紹興市科技計劃項目

1、紹興市科技計劃項目項目可行性研究報告二甲胺丁縮醛的綠色合成工藝一、立項的背景和意義二甲胺丁縮醛，化學名：4-N,N-二甲胺基丁醛縮二甲醇，CAS:19718-92-4,化學結構見下式：CH3、zOMeNCH2CH2CH2CH：CH/、OMe二甲胺丁縮醛是合成抗偏頭痛的曲坦類藥物的關鍵中間體， 二甲 胺丁縮醛不僅被成功用于合成舒馬曲坦(US4816470),還被用來作 為合成其他曲坦類藥物的關鍵中間體，如佐米曲坦( WO9118897)， 利扎曲坦(EP497512)。該分子中的縮醛結構起到保護醛基的作用，在合成舒馬曲坦的反應中，二甲胺丁縮醛在一定條件下能釋放出醛基活性官能團，它與一個取代的苯肼

2、經(jīng)過費舍爾重排得到舒馬曲坦的吲哚主環(huán)CH3ONig 八IIO CH3ONig 八IIO 丿CH3.、+ N CH3 nhnh2OCH3OCH3O/ /JNCH3S、10H曲坦類藥物能有效的緩解偏頭痛的癥狀， 隨著生活節(jié)奏的加快和 工作壓力的增大，偏頭痛已成為困擾現(xiàn)代人的常見病，據(jù)不完全統(tǒng)計, 全球每十人中就有一人患有不同程度的偏頭痛。舒馬曲坦是葛蘭素公司于 1992 年研制上市的第一個曲坦類新 藥，現(xiàn)已在 30 多個國家上市，近年來全球銷售額一直保持在每年 10 億美元以上。隨后，又陸續(xù)開發(fā)出第二代曲坦類藥物，如阿斯立康的 佐米曲坦、 默克公司的利扎曲坦等， 這些曲坦類藥物有比舒馬曲坦更 優(yōu)的

3、療效和更少的副反應，在偏頭痛藥物市場中占有越來越多的份 額。目前，三個曲坦類藥物的銷售已占了整個偏頭痛治療藥物市場 70%的份額。由于關鍵中間體二甲胺丁縮醛合成難度大， 價格較貴， 導致曲坦 類藥物的原料藥、 制劑非常昂貴。例如，最便宜的舒馬曲坦原料也在 1.5萬元/公斤以上，利扎曲坦更達到了 5 萬元/公斤的高價，普通患者 根本無法承受這樣的藥品價格， 在很大程度上影響了曲坦類藥物在我 國的廣泛應用。目前，二甲胺丁縮醛在國內(nèi)尚無穩(wěn)定的工業(yè)化生產(chǎn)商， 一些制劑 企業(yè)在開發(fā)曲坦類藥物時，只能在實驗室少量制備自用，質(zhì)量、收率 均不穩(wěn)定， 導致曲坦原料藥雜質(zhì)很容易超標。 制藥企業(yè)在研究曲坦類 藥物制

4、劑國產(chǎn)化的工作中，難以獲得供應穩(wěn)定、質(zhì)量上乘的原料藥， 只能從國外進口， 如果未來曲坦類藥物在國內(nèi)廣泛應用， 原料供應必 將成為發(fā)展的瓶頸。本項目的實施將填補這個藥物中間體市場的空白， 該項目的研制 成功，可加速推動這類藥物的國產(chǎn)化，為患者提供療效顯著、價格便 宜的藥品，解除患者的痛苦，為國家節(jié)省大量的外匯，同時為滿足國 際市場的需求，還可部分出口創(chuàng)匯。二、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢早在上世紀六十年代，就有二甲胺丁縮醛合成的報道。Keglevic在Croat. Chem.ACT,35,175,1963中有一篇報道，該文獻采用丙炔醛和 二甲胺、甲醛反應，這實際上是一個典型的曼尼希反應，得到炔中間

5、體，再用Pd/C在高壓下加氫還原，得到目標產(chǎn)物。CH3、HC 三CCH(OEt) 2 + HN(CH3)2 + HCHONCH2C=CCH (OEt) 2CH3/Pd/CCH3、zOEtNCH2CH2CH2CHH2CH/、OEt這種方法的起始原料丙炔醛沒有商業(yè)化的原料供應，就算合成這個原料，過程必須用到三氧化鉻，污染極大。制備過程也不是經(jīng)典工 藝，收率極低。另外，后一步加氫還原反應需要很高的壓力，具有一 定的工業(yè)危險性。因此這種合成方法只有理論上的意義，并沒有工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的可能性。隨后，JP6809529中報道，用丙烯醛與醇成縮醛的同時與HCI加成得到氯代丙縮醛，再用氰化鈉或氰化鉀氰代，經(jīng)過加

6、氫還原增加一 個碳形成胺基丁縮醛，最后再用碘甲烷甲基化得到產(chǎn)物。ETOH/HClNaCN or KCNCH2二CHCHOClCH2CH2CH(OEt) 2CNCH 2CH2CH(OEt) 2HMel CH3、zOEtH2NCH2CH2CH2CH(OEt) 2NCH2CH2CH2CHCH/OEt這種方法中，同樣的，丙烯醛是一個難以得到的原料，沒有商品 化的供應。在第二步的反應中還用到了劇毒的氰化物，在第三步的反應中需要高壓加氫，最后一步用到昂貴的碘甲烷，無論成本還是污染 治理都達不到工業(yè)化的要求，這些都阻礙了這條工藝的商品化生產(chǎn)。在 1994 年，Chen （J.Org.CHem.59,3738

7、,1994 發(fā)明了一種二甲胺丁縮醛的制備新工藝，他采用4-氯丁酰氯作為原料，用Rosenmund 還原法制得4-氯丁醛，然后用甲醇保護醛基得到4-氯丁縮醛，最后與二甲胺反應制得目標產(chǎn)物。Rose nmund ReductionMeOHCICH2CH2CH2COCIClCH 2CH2CH2CHOahn（ch3）2 CH3、zOMeCICH2CH2CH2CH（OMe） 2厶NCH2CH2CH2CH、CH/OMe這個方法在制備原料 4-氯丁酰氯的時候會用到強腐蝕性的氯化氫和二氧化硫，另外Rosenmund還原也需要高壓加氫，而且Rose nmund反應的收率不穩(wěn)定，最終也沒有實現(xiàn)工業(yè)化。最后一種方法

8、是近年來 WO2003101931中報道的一個合成法，并被現(xiàn)在的工業(yè)生產(chǎn)普遍采用。它以 3-（二甲胺基）氯丙烷為原料，和 鎂反應生成Grignard試劑，Grignard試劑與原甲酸三酯只需一步反應 即可得到產(chǎn)物。Me2NCH2CH2CH2Cl + Mg ” Me2NCH 2CH2CH2MgClOCH3HC；OCH3OCH3 CH3zOMeNCH2CH2CH2CH、CH/、OMe這個路線反應簡單，成本較低，因此被各生產(chǎn)廠家采用。唯一不足之處是采用了 Grignard試劑，Grignard試劑對反應條件的要求非常 苛刻，要求無水、無氧、無銹，空氣中微量的水、氧氣、二氧化碳都 可能使反應淬滅，因此

9、反應收率的波動很大。而且在工業(yè)生產(chǎn)中，不 乏Grignard試劑生成過程的爆炸事故。綜合以上文獻、專利，我們認為項目的關鍵就在于如何科學綠色 環(huán)保地得到4-氯丁醛。三、項目主要研究開發(fā)內(nèi)容和技術關鍵1、項目主要研究內(nèi)容：本項目制備二甲胺丁縮醛計劃擬采用以下合成工藝:四氫咲喃裂解開環(huán)得到 4-氯丁醇，經(jīng)過合適的氧化劑氧化制備4-氯丁醛，用甲醇與其反應形成氯丁縮醛保護醛基。最后，用二甲胺 取代氯得到最終產(chǎn)物二甲胺丁縮醛。HCI八”0H 0八 八CH3OH TOC o 1-5 h z 99%(GC)水分： 0.5%(KF)原料成本： 800 元/公斤2、經(jīng)濟指標從曲坦藥物的國內(nèi)外發(fā)展現(xiàn)狀來看， 僅舒

10、馬曲坦原料藥的年消耗 量就在 10噸左右。佐米曲坦和利扎曲坦原料藥的年消耗量大約 30 多 噸，協(xié)作單位目前已與國際上較有影響的制藥公司達成供貨協(xié)議， 正 在建設年產(chǎn) 5 噸舒馬曲坦的生產(chǎn)裝置，并于 2007 年申請了舒馬曲坦（申請?zhí)枺?200710069585.2）和利扎曲坦（申請?zhí)枺?200710069584.8） 的國家發(fā)明專利。 如本項目順利實施， 還可以供應國內(nèi)外曲坦原料藥 的生產(chǎn)商。預計本項目實施后，國際上二甲胺丁縮醛售價在2000 元/公斤，該項目成功一年后，可年產(chǎn)約 10 噸二甲胺丁縮醛，可年增銷 售收入 2000萬元，年增利潤 400萬元，年增稅金 200萬元，創(chuàng)匯 110

11、萬美元，節(jié)匯 170 萬美元。3、應用或產(chǎn)業(yè)化前景 據(jù)不完全統(tǒng)計，全球每十人中就有一人患有不同程度的偏頭痛，在美國每年因偏頭痛造成的生產(chǎn)力損失費用估計在140億170億美元，偏頭痛藥物市場潛力巨大。 2006年全球抗偏頭痛藥物的市場價 值為 34億美元，且每年以 4的速度穩(wěn)定增長，其中曲坦類藥物約 占 70。2008年，舒馬曲坦藥專利已經(jīng)到期，隨著仿制藥的入市， 會進一步促進原料藥市場的增長。到 2010年，本項目產(chǎn)品二甲胺丁 縮醛國內(nèi)市場的年需求量可達到 10 噸，而國際市場的需求量將在 40 噸以上。本項目的實施將提供曲坦類藥物的關鍵中間體， 實現(xiàn)該類原料藥 的國產(chǎn)化，解決市場對進口產(chǎn)品的

12、依賴， 使國內(nèi)藥物制劑企業(yè)更快的 推出質(zhì)優(yōu)價廉的產(chǎn)品上市，解除患者的痛苦，減輕患者的經(jīng)濟壓力， 另外在供應國內(nèi)需要的同時，還可以供應國際市場，實現(xiàn)出口創(chuàng)匯。五、項目實施方案、技術路線、組織方式與課題分解 本項目的技術路線：四氫呋喃裂解開環(huán)得到4-氯丁醇，經(jīng)過合適的氧化劑氧化制備4-氯丁醛，用甲醇與其形成反應形成氯丁縮醛保護醛基。最后，用二 甲胺取代氯得到最終產(chǎn)物二甲胺丁縮醛。HCIClOH OHCIClOH OClCH3OHCHO 八 才、,CH3 HN(CH3)2 CH3、八”H3ClNOCH3CH/OCH3為實現(xiàn)項目的順利實施，小試的工作由申請人在高校內(nèi)的實驗室 完成，利用高校的有利資源進

13、行文獻查閱、 前期調(diào)研及合成路線的確 定等工作。之后在實驗室驗證工藝路線，得到符合質(zhì)量要求的合格樣 品，根據(jù)各步的反應機理，研究提高工藝的轉化率，對工藝的環(huán)保性、 成熟性、穩(wěn)定性、經(jīng)濟性進一步篩選。最后制訂工藝控制參數(shù)，成品 檢測方法，為中試放大做準備。第二步設計選擇中試工藝生產(chǎn)設備， 制定中試方案，在協(xié)作單位 與工程技術人員共同進行中試，完善工藝中的控制指標及工藝條件， 得到符合預期收率、質(zhì)量的公斤級樣品。同時整理數(shù)據(jù)，為項目產(chǎn)業(yè) 化生產(chǎn)提供參考依據(jù)，由協(xié)作單位設計工業(yè)化裝置，進入綠色合成產(chǎn) 業(yè)化生產(chǎn)。六、計劃進度安排本項目計劃預計一年內(nèi)完成，具體計劃進度如下:2009.1 2009.3工藝

14、資料收集，文獻查閱2009.4 2009.9實驗室小試工藝，得到符合質(zhì)量標準的樣品2009.10- 2010.3優(yōu)化工藝條件，建立中控指標，確定中試工藝流程2010.4 2010.10項目在協(xié)作企業(yè)單位合作中試，解決工業(yè)化生產(chǎn)的 問題，進一步修正反應的工藝條件，得到符合預期 收率、質(zhì)量的工業(yè)化產(chǎn)品2010.11 2010.12中試總結，項目研發(fā)資料的整理，總結驗收、評審七、現(xiàn)有工作基礎和條件項目負責人所在高校具備豐富的文獻數(shù)據(jù)庫，先進的實驗室設 施，學校分析測試中心有核磁、質(zhì)譜等檢測儀器，為項目的小試研究 提供了保障。本項目合成是曲坦類藥物的關鍵中間體， 經(jīng)過前期的調(diào) 研，合成線路的篩選，目前

15、已進入合作小試階段，針對項目的關鍵點， 已經(jīng)找到了醇的氧化試劑，正在進行氧化條件的優(yōu)化。另外對最終產(chǎn) 品的提純，做了精餾塔板數(shù)的研究，已經(jīng)試制出質(zhì)量合格的樣品。這 些前期工作大大降低了本項目的技術風險。本項目研發(fā)人員均具有藥物化學、 藥物分析等相關專業(yè)背景，從 事藥物方面工作多年，經(jīng)驗豐富。負責人具有藥物化學博士學位，在 具有影響力的國際刊物上發(fā)表藥物合成方面的論文 10篇,全部被SCI 收錄。協(xié)作單位是一家高科技的制藥企業(yè)，2008年被評為高新技術 企業(yè)、紹興市專利示范企業(yè)，有兩只省級高新技術產(chǎn)品。協(xié)作單位研 發(fā)中心被列為省級藥物研發(fā)中心，多次承擔省市級科研項目，并順利 結題。協(xié)作單位研發(fā)中心有氣、液相色譜，紅外等檢測儀器，能為項 目中試提供快捷的檢測服務，另有一個設施齊全的中試車間，具備50-500升的各式反應裝置，中試車間有一批生產(chǎn)、調(diào)試經(jīng)驗豐富，應 變能力強的中試操作和管理人員，為項目的中試順利開展進行提供了 條件。八、經(jīng)費預算1 、經(jīng)費預算科目預算金額（萬元）備注設備費300撥款、自籌能源材料費130撥款、自籌試驗外協(xié)費20撥款、自籌資料印刷費5撥款會議及調(diào)研費10撥款租賃費0鑒定驗收費3