ALK基因突變及對應的靶向藥物

1、.間變性淋巴瘤激酶ALK突變的形式有過量表達、與其他基因形成融合基因,發(fā)生點突變等等。ALK基因融合突變是非小細胞肺癌NSCLC常見的一種驅(qū)動基因,中國非小細胞肺腺癌中ALK融合突變陽性的比例為5.3%,在非小細胞肺腺癌、年輕患者小于60歲以及不吸煙的人群中發(fā)生率較高,ALK陽性的非小細胞肺癌被認為是一種分子亞型,相對應的靶向藥物與EGFR分子亞型完全不同。ALK融合基因突變主要在肺腺癌里常見,一般肺鱗癌患者ALK融合基因突變概率很低,有報道說1400個肺鱗癌患者里ALK融合基因的發(fā)生率為1.3%?？紤]到ALK總體突變頻率僅有5%,所以對于鱗癌患者也是可以做一下ALK檢測的。由于非小細胞肺癌里

2、的驅(qū)動基因突變一般是互相排斥的,或者說一山不容二虎,癌細胞也沒有必要搞兩個驅(qū)動突變。有研究說亞裔的EGFR、KRAS野生型的腺癌患者,ALK陽性比例高達30%-42%,因此如果發(fā)現(xiàn)EGFR和KRAS是野生型,是更有必要測下ALK基因的。一、ALK融合突變的檢測圖1：非小細胞肺癌中ALK的重排形式據(jù)報道,目前已發(fā)現(xiàn)21種EML4-ALK的融合形式,另外ALK還可能與TFG、KIF5B、KLC1、PTPN3、STRN等基因發(fā)生融合,因此ALK融合突變的診斷是存在一定難度的。下表是關(guān)于ALK融合突變的診斷方法,及其相應的特點。表1：ALK基因檢測的方法需要注意,臨床常用的三種方法是FISH、Vent

3、ana IHC及RT-PCR,三種方法FISH的靈敏度最低。因此,如果是胸腔積液、細針穿刺取到的細胞學樣本做成的蠟塊,不建議使用FISH,避免假陰性。另外通過抽血檢測循環(huán)腫瘤DNActDNA,循環(huán)腫瘤細胞CTC也正在發(fā)展起來。總之在面對ALK檢測結(jié)果模棱兩可的時候,一定要換一個檢測方法去驗證,也沒有哪一種方法靈敏度和特異性都是100%。二、ALK的靶向藥物ALK融合突變陽性的患者使用克唑替尼可以獲益,克唑替尼具有ALK、c-MET、ROS1三個靶點?？诉蛱婺嶂委烝LK陽性的非小細胞肺癌客觀緩解率達60%,無進展生存期為8-10個月,顯著改善并延長的總生存期。需要注意的是,克唑替尼的贈藥政策與其

4、他靶向藥物不同,第一年買四個月贈八個月,第二年仍需要買四個月,才能終身獲贈,合計下來得幾十萬,價格相對較高,所以使用之前一定明確是ALK突變才行。圖2：相比多西他賽、陪美曲塞,ALK陽性的肺癌患者使用克唑替尼獲益明顯。不管如何,靶向藥物都有一個短板就是耐藥,使用克唑替尼的患者往往在1-2年內(nèi)出現(xiàn)對克唑替尼的耐藥,以中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復發(fā)進展較為常見。表2：ALK耐藥的原因和應對策略克唑替尼耐藥后,后續(xù)還有二代,三代的ALK抑制劑,最近的發(fā)現(xiàn)三代ALK抑制劑勞拉替尼3922耐藥后,患者如果是存在L1198F導致的耐藥,可以可以重新用回克唑替尼。幾種二代、三代ALK靶向藥物的簡介如下;1、艾樂替尼Al

5、ectinib,代號CH5424802,效率比克唑替尼強10倍,可對抗大多數(shù)的ALK激酶區(qū)突變,且對腦病灶控制較好。日本的一項臨床研究使用的計量為每次300mg、每日兩次,46名患者的43名獲得客觀緩解客觀緩解率達93.5%,日本已經(jīng)批準了該藥使用,美國FDA也已經(jīng)批準該藥用于克唑替尼治療后耐藥的患者。2016年ASCO會議上報道了一項研究,艾樂替尼一線治療ALK陽性非小細胞肺癌中的無進展PFS顯著優(yōu)于克唑替尼。克唑替尼的中位PFS為10.2個月,而艾樂替尼的中位PFS要大于20.3個月。相比克唑替尼,艾樂替尼使得疾病惡化或死亡風險顯著降低66%。2、色瑞替尼Ceritinib,LDK378,

6、對C1156Y具有良好的活性,該藥的最大耐受計量為每天750mg,亞裔人的耐受計量可能到不了那么高,又說600mg的。79例克唑替尼耐藥的ALK陽性非小細胞肺癌使用該藥后,ORR為57%。一項涵蓋114名患者的臨床表明色瑞替尼的中位PFS為8.6個月。最常見的副作用是惡心、腹瀉、嘔吐和乏力。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大,很少有人耐受,但是如果撐過去了則可能獲益期較長。3、BrigatinibAP26113,一種新型的ALK和EGFR雙重抑制劑,可強效抑制ALK的L1196M突變和EGFR的T790M突變。2016年ASCO會議上公布的一項研究結(jié)果,即將患者1:1隨機分為兩組,A組患者每天口

7、服Brigatinib藥物90mg,B組患者前7天每天口服Brigatinib藥物90mg,后面加量到180mg,兩組人群的ORR分別為46%/54%,A組有一例證實的完全緩解,B組有五例證實的完全緩解,中位PFS分別為8.8個月/11.1個月。證明了該藥良好獲益。4、勞拉替尼Lorlatinib,PF06463922,該藥應該算是第三代ALK抑制劑,可抑制克唑替尼耐藥的9種突變,具有較強的血腦屏障透過能力,入腦效果較強,特別適合對其他ALK耐藥的晚期NSCLC患者。2016年6月5日,輝瑞在ASCO會議上公布了該藥的I/II期臨床研究數(shù)據(jù),入組的54例患者有41例為ALK陽性,12例為ROS

8、陽性,其中39例有腦轉(zhuǎn)移。該臨床試驗最終確定的給藥方案為每日1次100mg,患者的總應答率為46%,3例實現(xiàn)完全應答,16例實現(xiàn)部分應答,中位PFS為11.4個月,另外還顯示出縮小轉(zhuǎn)移性的腦部腫瘤體積的效果。另外還有幾個藥物如X-396,ASP3026等,其相應的靶點和相關(guān)數(shù)據(jù)見下圖,如有興趣的可以追溯相關(guān)參考文獻進行延伸閱讀。圖3：ALK新一代抑制劑的特點,最后兩列為可以克服的克唑替尼耐藥位點,以及無能為力的位點。三、HSP90抑制劑與ALK耐藥聯(lián)合熱休克蛋白HSP90是一類稱為分子伴侶的蛋白質(zhì),可幫助新合成的蛋白質(zhì)形成發(fā)揮他們特定生物學功能的正確形狀。體外細胞系研究發(fā)現(xiàn)HSP90抑制劑Ga

9、netespib對ALK陽性的細胞系有活性,且不管是否經(jīng)過克唑替尼處理都是如此見下圖。我們可以看到突變的EML4-ALK和HSP90是需要相互結(jié)合的。目前有關(guān)HSP90抑制劑Ganetespib的臨床試驗正在進行中。另一種HSP90抑制劑是AUY922,目前正在進行ALK陽性的NSCLC的II期臨床試驗,每周計量70mg/平米。疾病控制率為59%未經(jīng)克唑替尼治療的控制率為100%,克唑替尼耐藥組的為36%。圖4：ALK陽性NSCLC的靶向治療機制四、EGFR和ALK雙突變患者普遍認為,ALK和EGFR基因是互斥的,因為腫瘤其實沒有必要制造兩個驅(qū)動基因。但是對于后期經(jīng)過多種治療后,反復耐藥的患者

10、。EGFR和ALK共存的概率也不容忽視。對于這一部分患者,聯(lián)合使用EGFR和ALK的抑制劑較好,比單獨使用一種起到更好的控制作用,但是聯(lián)合治療副作用會較大,也需要看患者的耐受情況。目前關(guān)于兩類靶向藥物聯(lián)用效果、副作用等還缺乏數(shù)據(jù)。當然這部分患者可以考慮下BrigatinibAP26113,該藥是ALK和EGFR雙靶點的抑制劑,可以考慮參加入組試驗等。但問題是該藥可以抑制EGFR和ALK守門員突變T790M,L1196M,如最開始就使用Brigatinib,這可能是把最后一張牌給打了。筆者曾見過一個原發(fā)性雙突變的患者,同時具有EGFR和ALK陽性,該患者的治療情況也將及時追蹤,后續(xù)再和大家呈報。

11、五、什么時候停藥即便是出現(xiàn)局部進展,也不是立刻停止克唑替尼等靶向藥物的理由,因為可能還有很多癌細胞被藥物所抑制。立即停止靶向藥物,會導致腫瘤的爆發(fā)性進展。一項關(guān)于使用克唑替尼抑制ALK陽性非小細胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn),克唑替尼治療進展后,繼續(xù)使用克唑替尼相比停止克唑替尼的患者獲益更好。6個月總生存率為76.3% vs 31.2%,1年總生存率為64.7% vs 32.9%,OS為16.4個月vs 3.9個月。也有部分患者使用克唑替尼后,腫瘤病灶快速消失掉了,于是患者把藥給停止了,后來導致報復性的復發(fā),有些患者再用克唑替尼也控制不了,即是一種脫靶效應,雖然這其中的機理不知道,但是確實是存在的。這些現(xiàn)象

12、是某些患者的血淚教訓,雖然沒有臨床數(shù)據(jù),但值得警惕。因為CT看不到腫瘤了,不代表腫瘤細胞完全被殺滅干凈了。停藥是一個非常謹慎的事情,望廣大患者和家屬慎之再慎。六、完美的閉環(huán)？勞拉替尼Lorlatinib,PF06463922被作為ALK靶點的最后一張王牌,因為克唑替尼耐藥的所有位點該藥似乎都能克服。直到出現(xiàn)了L1198F。新英格蘭醫(yī)學雜志報道了一名患者治療經(jīng)過見下圖。該患者首先使用克唑替尼,耐藥后檢測發(fā)現(xiàn)了C1156Y,但是這個患者對二代ALK抑制劑沒有應答,不得已使用勞拉替尼,但是后面新出現(xiàn)的L1198F導致對勞拉替尼耐藥,看似山窮水盡,卻不曾想L1198F突變導致了與克唑替尼結(jié)合更好,逆轉(zhuǎn)

13、了C1156Y的作用,患者對克唑替尼重新復敏。圖5：L1198F導致的勞拉替尼耐藥對克唑替尼重新復敏這是一個非常有意思的發(fā)現(xiàn),即勞拉替尼這個藥物也不是最后的一張牌,這個藥物耐藥了,也許之前被放棄的藥物仍可以有效。所以也有說法ALK是一種鉆石突變。但需要謹慎的是不是每一個勞拉替尼耐藥的患者都這樣。我們從圖示看出患者同時存在C1156Y和L1198F突變,才造成了這種逆轉(zhuǎn)。也許其他的突變位點如L1196M等和L1198F就沒有這種協(xié)同效果?；蛘哌€有可能勞拉替尼耐藥的原因是其他的旁路激活,如KRAS或EGFR等,具體的還是可以根據(jù)基因檢測結(jié)果來謹慎分析和對待,不過現(xiàn)在的測序技術(shù)抽血測ctDNA檢測ALK的這些激酶突變總可能會有陰性,ArmsPCR等檢測方法也還沒有相應的產(chǎn)品,暫時只能盡量地取耐藥后的新發(fā)組織樣本,進行二代測序檢測。本文為癌度原創(chuàng)文章,轉(zhuǎn)載需授權(quán)并注明作者和來源。關(guān)注我們：搜索微信公眾號癌度,不但能給你最規(guī)范的信息,還能幫你尋找同疾病友,在這里,大家交流第一手的資料,互相鼓勵,與癌共舞！參考文獻：1、馮勤楊欣林冬梅,ALK陽性非小細胞肺癌的診斷,中國肺癌雜志2 0 1 5年2月第1 8卷第2期。2、蔣濤周彩存,中國肺癌雜志2015年2月第1 8卷第2期3、Alice T, J Clin Oncol. 2013 Mar 10; 31: 110511114、C