兒童噬血細(xì)胞綜合征診治

1、關(guān)于兒童噬血細(xì)胞綜合征的診治第1頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四內(nèi) 容概述；HLH的發(fā)病機(jī)制；HLH的診斷與鑒別診斷；細(xì)胞因子測定在HLH早期診斷和治療監(jiān)測中的應(yīng)用；HLH的治療；第2頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四概念 噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一組由活化的淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞過度增生但免疫無效、引起多器官高炎癥反應(yīng)的臨床綜合征。 HLH以發(fā)熱、肝脾腫大、肝功能損害、血細(xì)胞減少和組織細(xì)胞噬

2、血現(xiàn)象(主要見于骨髓、肝脾和淋巴結(jié))為主要臨床特征，起病急、病情進(jìn)展迅速、病死率高。 起病急；進(jìn)展快；多系統(tǒng)受累；病情兇險(xiǎn)；死亡率高；早期表現(xiàn)不典型，常規(guī)方法早期診斷困難，需要“等待”更多臨床表現(xiàn)出現(xiàn)以滿足診斷條件。 第3頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四組織細(xì)胞又稱為抗原遞呈細(xì)胞 定義：能捕捉、加工、處理抗原，并將抗原呈遞給抗原特異性淋巴細(xì)胞的一類免疫輔佐細(xì)胞，分布于全身的組織、器官，故有人稱之為組織細(xì)胞。 一般認(rèn)為組織細(xì)胞由抗原處理細(xì)胞和抗原提呈細(xì)胞組成。1、 專職抗原提呈細(xì)胞：單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、樹突狀細(xì)胞。2 、非專職抗原提呈細(xì)胞：包括血管內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)

3、胞、皮膚成纖維細(xì)胞、活化的T細(xì)胞等，通常與炎癥反應(yīng)的發(fā)生和某些自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。3 、機(jī)體有核細(xì)胞： 能將內(nèi)源性蛋白抗原降解成多肽片段，多肽片段與MHC-1類分子結(jié)合為復(fù)合物表達(dá)在細(xì)胞表面，并遞呈給CD8+細(xì)胞。近年來才將此類細(xì)胞歸于APC中。第4頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四組織細(xì)胞的起源與分化 單核巨噬細(xì)胞細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞系統(tǒng)。 被認(rèn)為是來源于CD34+造血干細(xì)胞(多能造血干細(xì)胞）。 這些早些干細(xì)胞逐漸發(fā)育成粒細(xì)胞-紅細(xì)胞-單核巨噬細(xì)胞-血小板克隆形成單位(GEMM-CFU，髓樣干細(xì)胞)。 進(jìn)而發(fā)育為粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞克隆形成單位(CFU-GM)，后者可分

4、化為粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞， 或發(fā)育為樹突狀-朗格漢斯細(xì)胞克隆形成單位(CFU-DL)，再分化為樹突狀細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞(CD1a+)及單核/巨噬細(xì)胞(CD1a-) 。第5頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四組織細(xì)胞的生長發(fā)育第6頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四單核巨噬細(xì)胞組織結(jié)構(gòu)體積大，表面有較多的脊?fàn)钔黄?，并有多種受體。胞質(zhì)豐富，內(nèi)有較完善的細(xì)胞器，尤其是溶酶體與線粒體。功能吞噬功能。產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子，參與攝取、加工、處理及呈遞抗原，并激發(fā)免疫反應(yīng)和參與免疫調(diào)節(jié)。免疫組化顯示CD68(Kp-1）(+),Mac387（+）溶菌酶（+）、CD15(+)及

5、LCA(+/-)第7頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四單核巨噬細(xì)胞在體內(nèi)的分布 結(jié)締組織：組織細(xì)胞肝臟：枯否氏細(xì)胞肺臟，胸腔及腹腔：巨噬細(xì)胞脾臟與淋巴結(jié)：游走及固定巨噬細(xì)胞。骨髓：固定巨噬細(xì)胞骨骼：破骨細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞第8頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四組織細(xì)胞病的分類1987年，組織細(xì)胞會(huì)議紀(jì)要組將組織細(xì)胞病分為三類 1、朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥（LCH）2、非朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥。包括反應(yīng)性噬血細(xì)胞綜合征和伴巨大淋巴結(jié)腫的竇性組織細(xì)胞增生癥3、惡性組織細(xì)胞病1997年1月，F(xiàn)avara BE發(fā)表了由WHO的組織細(xì)胞/網(wǎng)狀細(xì)胞委員會(huì)的病理及小

6、兒血液專家提出的組織細(xì)胞疾病分類方案。簡稱為Schmitz-Favara分類。第9頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四Schmitz-Favara分類。一、樹突狀細(xì)胞相關(guān)性疾病朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥繼發(fā)性樹突狀細(xì)胞病幼年性黃色瘤和相關(guān)病不同表型樹突細(xì)胞的孤立性組織細(xì)胞瘤。二、巨噬細(xì)胞相關(guān)性疾病 噬血細(xì)胞綜合征 家族性噬血細(xì)胞-淋巴組織細(xì)胞增生癥 感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征 其他原因所致的噬血細(xì)胞綜合征竇性組織細(xì)胞增生性巨大淋巴結(jié)?。≧ossi-Dorfman 病）巨噬細(xì)胞表型的孤立組織細(xì)胞瘤三、惡性病 單核細(xì)胞相關(guān)性惡性病，AML-M4/M5 CM

7、ML, 髓外單核細(xì)胞瘤，單核粒細(xì)胞肉瘤 樹突狀細(xì)胞相關(guān)性組織細(xì)胞肉瘤（局灶性或播散性，特異表型、濾泡型、并指狀樹突細(xì)胞）巨噬細(xì)胞相關(guān)性組織細(xì)胞肉瘤（局灶性或播散性）第10頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四噬血細(xì)胞綜合征 噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohisgocytosis，HLH)，又稱噬血細(xì)胞綜合(hemophagocytic syndrome，HPS) 是一組病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜的單核/巨噬細(xì)胞系統(tǒng)免疫缺陷導(dǎo)致的疾病。以CD8+T淋巴細(xì)胞和組織細(xì)胞的過度增生，無效免疫應(yīng)答失控引起多器官高炎癥反應(yīng)的臨床綜合征。 以高熱、肝脾和淋巴

8、結(jié)腫大，全血細(xì)胞減少，肝功損害、凝血功能異常、血清鐵蛋白升高及NK細(xì)胞活性下降等為主要臨床特征，起病急、病情進(jìn)展迅速、病死率高。第11頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四發(fā)病機(jī)制正常情況下，當(dāng)病毒等外來感染源進(jìn)入人體時(shí)，一方面NK細(xì)胞將感染的病毒殺滅清除，以減少病毒的復(fù)制，而抗原特異性CD8+T細(xì)胞清除病毒感染細(xì)胞，并分泌促炎性因子刺激巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞增殖，吞噬被病毒感染的細(xì)胞，在清除病毒后，穿孔素蛋白可以促使CD8+T細(xì)胞凋亡，限制了其過度增生和過度炎性反應(yīng)。穿孔素依賴的細(xì)胞毒作用是自然殺傷（NK）細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞（CTL）清除病毒、胞內(nèi)菌感染和突變細(xì)胞的重要武器。N

9、K細(xì)胞和CTL細(xì)胞與靶細(xì)胞接觸后，細(xì)胞內(nèi)便開始進(jìn)行一系列的細(xì)胞毒活動(dòng)。這一過程包括細(xì)胞毒顆粒的合成和成熟、極化到免疫突觸部位，?？考?xì)胞膜上，釋放前的編輯及與細(xì)胞膜的融合，最終導(dǎo)致穿孔素及顆粒酶等物質(zhì)釋放到靶細(xì)胞中，引起靶細(xì)胞凋亡。第12頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四穿孔素蛋白是淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及骨髓的前體細(xì)胞表達(dá)的一種蛋白質(zhì)，主要作用是在細(xì)胞溶解過程中在細(xì)胞膜形成小孔，導(dǎo)致靶細(xì)胞溶解，防御癌癥及細(xì)胞內(nèi)病原體功能，穿孔素還有控制淋巴細(xì)胞增值的作用，因此穿孔素缺乏可以造成抗病毒感染能力降低及持續(xù)性淋巴細(xì)胞活化，產(chǎn)生大量的巨噬細(xì)胞活化因子IFN-R和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落因子

10、，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞活化和增生。其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)的異常均可導(dǎo)致殺傷作用的失敗，目前一經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種基因位點(diǎn)突變后引起上述環(huán)節(jié)的異常導(dǎo)致HLH自1999年發(fā)現(xiàn)第一個(gè)家族性HLH(FHL)亞型至今，已相繼證實(shí)5種FHL相關(guān)的突變基因，提示HLH是一種異質(zhì)性疾病。包括（FHL1-FHL5）第13頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四免疫病理生理改變選擇性的細(xì)胞殺傷功能減退或者消失（NK細(xì)胞和CTL細(xì)胞）FHL患者穿孔素表達(dá)的降低，NK細(xì)胞數(shù)目正常。感染相關(guān)HLH或病毒相關(guān)NK細(xì)胞殺傷功能低下，NK細(xì)胞數(shù)目降低，穿孔素表達(dá)正常。MAS患者可見穿孔素水平重度或極低表達(dá)及不同程度NK細(xì)胞數(shù)目或功能低

11、下，呈現(xiàn)多樣性免疫紊亂。T細(xì)胞及單核/巨噬細(xì)胞過度增殖與活化表現(xiàn)為大量的活化T細(xì)胞（即CD25+HLADR+T）增生，并釋放大量的INF- ，而單核/巨噬細(xì)胞的活化表現(xiàn)為吞噬功能增強(qiáng)，并產(chǎn)生大量的促炎因子如IL-6, IL-1, TNF-a等。細(xì)胞因子風(fēng)暴形成CTL過度增殖/活化同時(shí)產(chǎn)生大量INF-, 高水平的INF-持續(xù)激活巨噬細(xì)胞，分泌IL-1,6,10,12,18等因子，繼而發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴。IL-第14頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四因子風(fēng)暴與臨床表現(xiàn)關(guān)系IFN-,TNF-,IL-1和FAsL可導(dǎo)致正常細(xì)胞凋亡，使器官組織損傷，造成發(fā)熱和肝功能異常。炎癥反應(yīng)中異常

12、擴(kuò)增的淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤肝脾淋巴結(jié)，骨髓及中樞神經(jīng)系統(tǒng)等，造成肝脾和淋巴結(jié)腫大。高水平的TNF-,IL-1,IL-6等可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞活化，造成脂蛋白酯酶活性抑制，導(dǎo)致高甘油三脂血癥及持續(xù)高熱。 第15頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四因子風(fēng)暴與臨床表現(xiàn)關(guān)系高濃度的IFN-,TNF-及血清中造血祖細(xì)胞增殖的抑制性物質(zhì)，導(dǎo)致骨髓內(nèi)粒系和紅系前體細(xì)胞及巨核細(xì)胞進(jìn)行性減少，同時(shí)噬血現(xiàn)象也可造成血細(xì)胞減少。巨噬細(xì)胞可分泌高水平的纖維蛋白溶酶原活化因子造成纖維蛋白溶酶增加，裂解纖維蛋白致低纖維蛋白原血癥。sCD25和微球蛋白則由活化淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，sCD25升高，預(yù)示預(yù)后不佳。SCD

13、25過度增高結(jié)合IL-2可成為抑制正常免疫反應(yīng)的“阻斷因子”可導(dǎo)致繼發(fā)性免疫缺陷狀態(tài)。第16頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四HLH誘發(fā)因素HLH的誘因或基礎(chǔ)病包括外源性因素如病原體、毒素（感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征），內(nèi)源性產(chǎn)物（如組織損傷、代謝產(chǎn)物及風(fēng)濕性疾病）及惡性疾?。ㄈ鐞盒粤馨土觯毙园籽。┩庠葱圆≡胁《?，細(xì)菌、支原體、結(jié)核分枝桿菌、寄生蟲及真菌等，約半數(shù)以上與EB病毒有關(guān)，其次是腸道病毒，單純胞疹病毒，CMV, HIV、H5N1及SARS病毒等。病原體感染不僅是觸發(fā)扳機(jī)，還可能參與靶細(xì)胞免疫逃逸，誘發(fā)免疫細(xì)胞凋亡異常等復(fù)雜的病理過程。感染可能導(dǎo)致機(jī)體免疫調(diào)節(jié)系

14、統(tǒng)失衡，Th1與Th2細(xì)胞比例失衡，Th1細(xì)胞過度分化，并分泌大量IFN-, GM-CSF及IL-6等細(xì)胞因子，活化CTL細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。第17頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四臨床表現(xiàn)發(fā)熱：起病急，幾乎全部病例出現(xiàn)抗生素治療無效的發(fā)熱，熱型可為稽留熱、馳張熱或不規(guī)則熱，熱程甚至可長達(dá)數(shù)月。貧血肝、脾、淋巴結(jié)明顯腫大，且進(jìn)行性加重，近90%的患兒肝臟腫大，脾大約80%。1/3患兒有淋巴結(jié)腫大。第18頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四臨床表現(xiàn)皮疹：可有一過性皮疹，無特征性，。出血：因血小板減少，纖維蛋白原降低及肝功能損害。本病常有出血，可表現(xiàn)為皮膚出血、紫

15、癜、淤斑、鼻衄及其他出血。呼吸道癥狀:咳嗽，喘息與氣促，肺部可聞及哮鳴音及濕羅音，嚴(yán)重者可出現(xiàn)胸腔積液。與肺部淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤有關(guān)，很難與肺部感染相鑒別。第19頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：多見于FHL，病重病例和晚期，表現(xiàn)為興奮、抽搐、小兒前囟隆起，頸強(qiáng)直、肌張力增高或降低，共濟(jì)失調(diào)，偏癱或全癱，失明和意識障礙，顱內(nèi)壓增高。病情進(jìn)展快，死亡率高。其它：可有乏力、厭食、體重增加、關(guān)節(jié)痛、胃腸道癥狀。第20頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)：多為全血減少，以血小板和紅細(xì)胞減少為著，白細(xì)胞輕度減少，血小板計(jì)

16、數(shù)的變化可作為觀察HLH活動(dòng)性的一個(gè)指標(biāo)。血液生化：早期可出現(xiàn)甘油三脂升高，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低，肝功能異常：ALT和膽紅素升高，血清鐵蛋白升高，低蛋白血癥。凝血檢查；纖維蛋白原降低、部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長，肝功能損害者，凝血酶原時(shí)間(PT)延長。第21頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四實(shí)驗(yàn)室檢查免疫學(xué)檢查：NK細(xì)胞活性降低或消失，F(xiàn)HL患者NK細(xì)胞活性明顯降低，且持續(xù)終身，而sHLH患兒僅在起病時(shí)降低，緩解后則恢復(fù)正常。CD107a分子表達(dá)高低可反應(yīng)NK細(xì)胞活性水平。T細(xì)胞功能缺陷，Th1/CTL比例失衡，Th1細(xì)胞活性增加，CD8+T細(xì)胞活化。高

17、細(xì)胞因子血癥: 血漿 IL-1, IL-5, sCD25, IFN- TNF 等水平提高。腦脊液：壓力升高，細(xì)胞數(shù)增多，5-20106/L，但以淋巴細(xì)胞為主，可有單核樣細(xì)胞，蛋白升高。第22頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四實(shí)驗(yàn)室檢查骨髓檢查：在早期骨髓多數(shù)增生活躍，常表現(xiàn)為反應(yīng)性組織細(xì)胞增生，噬血現(xiàn)象不明顯，無惡性細(xì)胞浸潤。極期可見吞噬性組織細(xì)胞，主要吞噬紅細(xì)胞，也可吞噬血小板及有核細(xì)胞。病程晚期出現(xiàn)增生低下，患兒出現(xiàn)預(yù)后不佳。第23頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四影像學(xué)檢查影像學(xué)檢查：胸部X線及CT檢查可見間質(zhì)性浸潤。頭顱CT或MRI可發(fā)現(xiàn)陳舊、活

18、動(dòng)的感染，脫髓鞘，出血，萎縮，腦水腫，腦鈣化等表現(xiàn)。B超可見肝、脾、腹腔淋巴結(jié)腫大。第24頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四病理檢查單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)良性淋巴組織細(xì)胞浸潤，可見組織細(xì)胞吞噬現(xiàn)象。以吞噬紅細(xì)胞為主。受累器官主要有肝、脾、淋巴結(jié)、骨髓、腦，此外可見甲狀腺、肺、心、腸、腎和胰腺均可受累。第25頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前采用的是臨床表現(xiàn)，結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查及組織發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞為主診斷HLH, 采用的是2005年修訂的HLH診斷標(biāo)準(zhǔn)符合以下標(biāo)準(zhǔn)的中的一項(xiàng)可做出HLH的診斷家族性疾病/已知基因缺陷。臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查（符合以下8條中的5條

19、）：1）發(fā)熱7天，體溫38.5；2）脾腫大（肋下3cm）；3）全血細(xì)胞減少（非骨髓增生減低引起的外周血2或3系細(xì)胞減少）；血紅蛋白降低（90g/L）；4周內(nèi)的嬰兒 HB1000U/L。第27頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四診斷標(biāo)準(zhǔn)：特征性的實(shí)驗(yàn)室檢查包括甘油三酯，血清鐵蛋白，轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平升高和纖維蛋白水平下降。疾病的早期很少見到噬血現(xiàn)象，常見于疾病進(jìn)展期。最具診斷意義的是血清可溶性IL-2受體（sCD25）水平的升高（提示T細(xì)胞活化）和NK細(xì)胞活性下降（與IL-10抑制骨髓有關(guān)），疾病緩解后可恢復(fù)正常。第28頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四分類

20、原發(fā)性噬血細(xì)胞綜合癥，或稱家族性噬血細(xì)胞綜合癥。為常染色體隱性遺傳病。易發(fā)于新生兒。繼發(fā)性噬血細(xì)胞綜合癥，可由感染或腫瘤等因素所致。根據(jù)與之相關(guān)的誘因可分為感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥（IAHS）；腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合癥（MAHS）；結(jié)締組織性疾病巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）。第29頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四HLH的分類（原發(fā)性和繼發(fā)性）疾病位點(diǎn)基因蛋白基因功能家族性HLHFHL-19q21.3-22HPLH1未知未知FHL-210q21-22PRF1Perforin形成跨膜孔道FHL-317q25UNC13DMunc13-4囊泡的成熟，編輯囊泡與細(xì)胞膜的融合FHL-

21、46q24STX11Syntaxin11介導(dǎo)囊泡與細(xì)胞膜的融合FHL-519p13STXBP2Munc18-2調(diào)控SNARE復(fù)合體的聚合與解離，與膜融合有關(guān)原發(fā)性免疫缺陷病GS 215q15-21.1RAB27ARab27a連接囊泡與細(xì)胞膜 CHS1q42.1-42.2LYSTLyst介導(dǎo)內(nèi)體的聚合與解離HPS 5q14.1AP3B1Ap31內(nèi)體蛋白的整理、轉(zhuǎn)運(yùn)XLP 1Xq25 SH2D1ASAP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，啟動(dòng)毒性顆粒釋放XLP 2Xq25BIRC4XIAP抗凋亡徐曉軍，湯永民. 中華兒科雜志，2011，49（9）: 685-689 表1. 原發(fā)性HLH第30頁，共58頁，2022年，5月2

22、0日，9點(diǎn)7分，星期四繼發(fā)性或獲得性噬血細(xì)胞綜合征（sHLH or aHLH）（1）外源性因素（病原體、毒素）所致感染相關(guān)性HLH。 （2）內(nèi)源性因素： 組織損傷、代謝產(chǎn)物等； 結(jié)締組織性疾病如RA、SLE、皮肌炎等； 惡性腫瘤如惡性淋巴瘤、急性白血病等； 造血干細(xì)胞移植后。表2. 繼發(fā)性HLHHLH的分類（原發(fā)性和繼發(fā)性）中華醫(yī)學(xué)會(huì)小兒血液學(xué)組. 中華兒科雜志，2012，50（11）: 821-825第31頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四原發(fā)性HLH可分為家族性噬血細(xì)胞綜合征和免疫缺陷疾病，均與NK細(xì)胞功能缺陷有關(guān)。家族性噬血細(xì)胞綜合征（FHL） 為常染色體隱性遺傳，起

23、病和病情加劇常與感染有關(guān)，多發(fā)生1歲以內(nèi)，甚至生前就發(fā)病，出生時(shí)即有臨床表現(xiàn)，但也有遲至8歲發(fā)病者，主要是NK細(xì)胞殺傷毒性缺陷。 FHL2 占全部FHL的20-40%，發(fā)病為PRF1基因突變所致，造成穿孔素的合成障礙或不穩(wěn)定，導(dǎo)致患兒NK和CD8+T淋巴細(xì)胞殺傷功能低下或完全缺乏。FHL2并非由穿孔素缺陷細(xì)胞表達(dá)而是有穿孔素活性細(xì)胞缺乏造成。 FHL3 20-25% 有hMunc基因突變所致，造成患兒NK和CD8+T淋巴細(xì)胞殺傷功能部分低下或缺乏，故發(fā)病年齡較晚。 FHL4 由STX11基因突變所致，病情較輕，易發(fā)生MDS和白血病。第32頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四原

24、發(fā)性HLH免疫缺陷病1）X連鎖淋巴增殖性疾?。╔-Linked Lymphoproliferative Disease XLP）罕見的X連鎖隱形遺傳、致死性的原發(fā)性免疫缺陷病，該缺陷對EBV極易感染，未感染EBV正常。初次感染EBV后導(dǎo)致致死性IM,于數(shù)周內(nèi)死亡，少數(shù)幸存者可發(fā)生獲得性低丙種球蛋白血癥和惡性淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)極高，目前已經(jīng)確定3個(gè)致病基因。2）格里賽利綜合癥2 (Griscelli syndrome type 2 GS2)常染色體隱性遺傳，由于免疫缺陷導(dǎo)致反復(fù)感染，遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)缺如，低丙種球蛋白血癥，皮膚毛發(fā)白化病。3）契東綜合征（Chediak-Higashi syndrom

25、e CHS）常染色隱形遺傳性免疫缺陷病，反復(fù)發(fā)生感染，進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)病變。第33頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四繼發(fā)性HLH（sHLH）前三位的是EBV-HLH, 其他感染相關(guān)，及淋巴瘤相關(guān)1）EBV感染相關(guān)HLH一般見于IM過程中發(fā)生的爆發(fā)性HLH, 在CAEBV過程中反復(fù)發(fā)作和（或）最終導(dǎo)致患兒死亡。2）腫瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征（MAHS）一般分為兩大類：急性淋巴細(xì)胞白血病相關(guān)的HLH,在急淋的治療前或治療中可能合并有感染或者非感染伴發(fā)的HLH淋巴瘤相關(guān)的HLH, 有時(shí)淋巴瘤的表現(xiàn)隱匿，常為亞臨床型，故往往誤診為感染相關(guān)性特別是EBV相關(guān)性HLH。3）巨噬細(xì)胞活化綜合

26、征（MAS）常見于兒童自身免疫性疾病。一般在病程早期和活動(dòng)期發(fā)生。常見于幼年性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和成人Still病，也可見于SLE。病毒感染可為觸發(fā)因子，包括非類固醇類藥物，MTX可誘發(fā)。第34頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四MAS對于自身免疫性疾病合并HLH的病例，（通常指的是噬細(xì)胞活化綜合征MAS)。通過全面的相關(guān)檢查(如抗核抗體、類風(fēng)濕因子、紅細(xì)胞沉降率、心臟彩超檢查等)不難診斷。對于MAS是否屬于繼發(fā)性HLH的問題也存在一定的爭論。風(fēng)濕免疫科作者認(rèn)為MAS是一種獨(dú)立的疾病，但大多數(shù)專家認(rèn)為其應(yīng)該屬于sHLH的范疇，只不過其臨床表現(xiàn)與普通HLH病例有所區(qū)別。MAS病例的

27、外周血象如白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)等通常是正?；蛏叩?，而經(jīng)典的HLH血象通常是明顯降低或進(jìn)行性降低的.在“建議”中將其歸類于繼發(fā)性HLH，因其基本病理生理過程和治療力法與普通HLH類似第35頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四鑒別診斷HLH2004的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要是基于各種非特異性臨床表現(xiàn)。而許多重癥敗血癥，SIRS,MODS的患者也可能符合診斷條件。有人對比發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱，兩系減少，高甘油三酯，低纖維蛋白原血癥，SF升高及噬血現(xiàn)象，甚至sCD25的升高均見于上述疾病。根據(jù)這一診斷，許多重癥感染的患兒可能接受面臨化療的風(fēng)險(xiǎn)，無疑會(huì)造成免疫系統(tǒng)進(jìn)一步抑制，加重感染。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SF升

28、高10000ug/L對于HLH的診斷的敏感性90%，特異度是96%。而在SF5000)4.6 (1.951.2)*5000) * 879.0 (26.55000)9.8 (1.8184.2)*5000)* 63.8 (9.4698.8)5.6 (1.794.5)*0.0001IL-42.7 (1.14.0)* 4.1 ( 020.3) 4.1 ( 0103.8)2.6 ( 04.7)*5000) * 2.3 ( 024.2)1.7 ( 032.9)0.0001*, compared with HPS acute phase, P0.01; *:compared with HPS acute p

29、hase, P0.0001; : compared with HPS remission, P25。 2)疾病緩解： 需達(dá)到以下標(biāo)準(zhǔn)：體溫正常；脾臟大小恢復(fù)(少數(shù)患者可持續(xù)存在單純性脾臟輕度腫大)；外周血象恢復(fù)(Hb90 gL，PLT100X109/L，ANC0.5x109/L)；甘油三酯水平恢復(fù)(3mmol/L)：SF500mg/L；腦脊液正常(針對初診時(shí)腦脊液陽性的病例)；對于有檢測條件者：sCD25水平下降。 3)未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)者為疾病活動(dòng)。第53頁，共58頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)7分，星期四(4)疾病復(fù)發(fā)(reactivation of disease)： 處于緩解狀態(tài)的患兒再次出現(xiàn)以下8條中的3條及以上