免疫抑制治療的進展培訓課件

1、免疫抑制治療的進展免疫抑制治療的進展 免疫抑制是指采用物理、化學或生物的方法或手段來降低機體對抗原物質的反應性。臨床上用以治療某些自身免疫性疾病、器官移植中預防和治療術后移植物引起的排斥反應和移植物抗宿主病，免疫抑制劑治療是器官移植成功的基礎。 概況免疫抑制治療的進展2 免疫抑制是指采用物理、化學或生物的方法或手段來降低機免疫抑制治療發(fā)展的四個階段第一階段 采用放射線或化學物質不加選擇的破壞所有分 化的細胞第二階段 主要著重對T細胞的抑制研究:多克隆抗體（抗淋巴細胞球蛋白）和單克隆抗體 第三階段 研究用藥物抑制參與免疫反應的細胞，環(huán)孢素 的問世 第四階段 期待更理想的免疫抑制劑的，即只抑制特異

2、抗原引起的T淋巴細胞和B淋巴細胞的克隆 免疫抑制治療的進展3免疫抑制治療發(fā)展的四個階段第一階段 采用放射線或化學物質不加分類激素類藥物 腎上腺皮質激素（潑尼松或甲基強的松龍） 最早應用于器官移植 目前仍為抗排斥的一線藥物 免疫抑制治療的進展4分類激素類藥物 腎上腺皮質激素（潑尼松或甲基強的松龍）免疫抑 作用機制： 阻斷NF-AT的產(chǎn)生（活化T細胞核因子） 抑制IL-2與其受體的結合 抑制CD28共刺激通路 干擾補體參與免疫反應 副作用：柯興氏容貌、糖尿病、骨質疏松、感染、白內障、發(fā)育遲緩（兒童）等免疫抑制治療的進展5 作用機制：免疫抑制治療的進展5抗代謝類藥物 通過干擾DNA的合成抑制活化的T

3、（或B）淋巴細胞的增殖免疫抑制治療的進展6抗代謝類藥物 通過干擾DNA的合成抑制活化的T（或B）淋巴1、嘌呤拮抗劑 硫唑嘌呤（Aza）：通過在細胞分裂的s期阻斷次黃嘌呤核苷酸的合成，主要作用于T淋巴細胞或B淋巴細胞克隆的增殖期，曾作為與糖皮質激素合用的一線藥物上世紀60-80年代被稱為器官移植的Aza時代Aza抑制自身免疫：HVGR、GVHR、DTH反應,也能抑制自身抗體生成 免疫抑制治療的進展71、嘌呤拮抗劑 硫唑嘌呤（Aza）：通過在細胞分裂的s期阻斷 霉酚酸酯（驍悉、MMF）：非競爭性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶，阻斷鳥嘌呤核苷酸合成，對淋巴細胞增殖的抑制作用，免疫抑制作用較Aza強，肝毒性

4、小，幾乎取代Aza 免疫抑制治療的進展8 霉酚酸酯（驍悉、MMF）：非競爭性抑制單磷酸次黃嘌呤脫氫酶 咪唑立賓：抑制5-磷酸化次黃嘌呤脫氫酶(Lnsinemonophosphate dahydrgenase，IMPDH)，活性阻止鳥苷酸的合成，從而阻斷淋巴細胞增殖周期S期中的DNA合成。抑制機體的細胞免疫和體液免疫反應。同時能干擾細胞因子受體表達，拮抗細胞因子對淋巴細胞的激活作用。免疫抑制治療的進展9 咪唑立賓：抑制5-磷酸化次黃嘌呤脫氫酶(Lnsinemo2、嘧啶拮抗劑 來氟米特（Leflunomide）：抑制活化的T、B淋巴細胞的增生 布列奎鈉（Brequinar,BQR）：抑制線粒體內酶

5、系統(tǒng)，阻礙該體內嘧啶合成 毒副作用：肝毒性、骨髓抑制、胃腸反應、感染 免疫抑制治療的進展102、嘧啶拮抗劑 來氟米特（Leflunomide）：抑制活化神經(jīng)鈣調素抑制劑 通過抑制神經(jīng)鈣蛋白干預各種有關細胞因子基因轉錄核因子，主要抑制IL-2合成 免疫抑制治療的進展11神經(jīng)鈣調素抑制劑 通過抑制神經(jīng)鈣蛋白干預各種有關細胞因子環(huán)孢素A（CsA） CsA的問世開創(chuàng)了現(xiàn)代器官移植的新紀元 由真菌發(fā)酵產(chǎn)物中提取的化合物 分子結構為由11個氨基酸組成的環(huán)狀多肽 口服是靜脈給藥的1/3 ，2-4小時達峰 肝細胞內質網(wǎng)及細胞色素P450酶代謝 新劑型微乳化CsA、藥物動力學穩(wěn)定，至今仍在器官移植中起主導地位

6、免疫抑制治療的進展12環(huán)孢素A（CsA） CsA的問世開創(chuàng)了現(xiàn)代器官移植的新紀元 作用機理 對T淋巴細胞有高度特異性抑制作用 抑制T淋巴細胞合成和釋放IL-2 對B淋巴細胞有一定影響 副反應 肝、腎毒性，高血壓、高血脂、高血糖、神經(jīng)毒、容貌損害等 可能導致慢性移植物失功：TGF- 表達增加免疫抑制治療的進展13 作用機理免疫抑制治療的進展13他克莫司（普樂可復、FK506） 放線菌酵解產(chǎn)物中提取 與FK506結合蛋白（FKBP）結合而起作用，較CsA活性強10100倍 抑制T淋巴細胞受抗原刺激后釋放多種細胞因子 口服達峰時間1.5-3小時 由P450酶代謝 使急排發(fā)生率及嚴重性下降，可逆轉急性

7、排斥反應 副反應：高血糖（29-47%）免疫抑制治療的進展14他克莫司（普樂可復、FK506） 放線菌酵解產(chǎn)物中提取免疫抑mTOR抑制劑 mTOR（mammalian target of rapamycin） 雷帕霉素（西羅莫司 ）免疫抑制治療的進展15mTOR抑制劑 mTOR（mammalian target 抑制T細胞對IL-2及其他細胞因子的反應 與FK506結構相似，作用不同 與FK506聯(lián)合應用對IL-2分泌及T細胞增殖反應呈拮抗作用 與CsA合用有協(xié)同作用 無腎毒性 副反應：高血壓（一過性）、高血脂、高血糖 免疫抑制治療的進展16 抑制T細胞對IL-2及其他細胞因子的反應免疫抑制治

8、療的進展生物制劑 多克隆抗體：抗淋巴細胞球蛋白，免疫抑制作用可能與消除淋巴細胞有關，由人淋巴細胞（胸腺細胞）免疫馬、羊、兔等動物后制取 單克隆抗體：OKT3，雜交瘤技術（鼠抗），免疫抑制特異性增強，主要針對T淋巴細胞 免疫抑制治療的進展17生物制劑 多克隆抗體：抗淋巴細胞球蛋白，免疫抑制作用可能與 生物制劑為強有力的免疫抑制劑，應用于耐激素的難治性急排，也可應用于免疫誘導 副反應：發(fā)熱、骨髓抑制、感染、血清病 免疫抑制治療的進展18 生物制劑為強有力的免疫抑制劑，應用于耐激素的難治性急排，也抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌Zenapax） 特異性強 安全、無腎毒性 不增加感染

9、的發(fā)生率和感染種類 不增加淋巴瘤細胞增生性疾病的發(fā)生率免疫抑制治療的進展19抗CD25單抗（舒萊Basiliximab、賽尼哌Zenap FTY720：冬蟲夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-1進行結構改造而成 作用機理： 減少外周血淋巴細胞，誘導淋巴細胞凋亡，影響淋巴細胞的遷移 抑制T細胞早期活化反應：顯著抑制T細胞、CD69和CD25的表達 術前應用FTY720可誘導產(chǎn)生同種異體移植物的免疫耐受 迄今為止唯一具有“免疫調控功能”的抑制劑 新型免疫抑制劑免疫抑制治療的進展20 FTY720：冬蟲夏草抽取物中具免疫抑制作用的成分ISP-免疫抑制治療的進展培訓課件免疫抑制劑的合理應用 如何合

10、理組合應用免疫抑制劑是關聯(lián)移植器官存活的關鍵問題全世界多中心80年的臨床經(jīng)驗累積，大致分為：1、誘導免疫治療2、抗排斥治療3、維持治療 免疫抑制治療的進展22免疫抑制劑的合理應用 如何合理組合應用免疫抑制劑是關聯(lián)移植器（一）誘導免疫治療 術后1月內是移植術后最關鍵最危險的階段要求有足夠劑量的藥物達到適當?shù)拿庖咭种菩Ч椒ǎ?術前應用CsA或Aza 術中及術后3天用甲強龍沖擊治療 術中或術后應用ATG或OKT3 術前應用舒萊或賽尼哌免疫抑制治療的進展23（一）誘導免疫治療 術后1月內是移植術后最關鍵最危險的階段免（二）抗排斥治療一旦發(fā)生急性排斥，應即予積極抗排斥治療免疫抑制治療的進展24（二）抗

11、排斥治療一旦發(fā)生急性排斥，應即予積極抗排斥治療免疫抑1、大劑量甲強龍沖擊：目前最廣泛采用的治療，一般劑量為2501000mg3天2、生物制劑：ATG：1015ug/Kgd（714）天 靜滴OKT3：510ug/d（714）天 靜滴FK506也可逆轉已發(fā)生的急性排斥 免疫抑制治療的進展251、大劑量甲強龍沖擊：目前最廣泛采用的治療，一般劑量為250免疫抑制治療方案(腎移植)CsA（FK506）+MMF+MP（P）為目前最常用的三聯(lián)療法劑量：CsA 6mg/Kgd、MMF 1.0 Bid、MP 1216mg/d、FK506 0.10.15mg/KgdCsA+西羅莫司+MP（P） 西羅莫司 2mg/

12、dCsA（FK506）+Aza+MP（P） Aza 12mg/Kgd （三）維持治療 免疫抑制治療的進展26免疫抑制治療方案(腎移植)CsA（FK506）+MMF+MP1、了解免疫抑制劑的毒副反應，合理搭配，使副反應減至最小，而排斥反應發(fā)生率也為最??；注意事項：2、有高危因素存在（高PRA、多次妊娠、再次移植等），應選用四聯(lián)療法； 3、糖尿病腎病患者或移植術后的糖尿病患者尿量減少，維持用量以選用CsA為宜； 免疫抑制治療的進展271、了解免疫抑制劑的毒副反應，合理搭配，使副反應減至最小，而4、有肝炎病史或術后藥物性肝損害應減少CsA或FK506用量，避免應用Aza而改用MMF； 5、注意監(jiān)測C

13、sA、FK506血濃度，防止急排發(fā)生或藥物中毒（必要時須活檢明確診斷）。 免疫抑制治療的進展284、有肝炎病史或術后藥物性肝損害應減少CsA或FK506用量能否撤除激素？免疫抑制爭議的熱點 由于激素的副反應骨質疏松、兒童發(fā)育遲緩、心血管疾病、糖尿病、感染、白內障等危險性增加，新的免疫抑制劑已使急排發(fā)生率顯著降低，因此，撤除激素或避免應用激素是移植臨床研究的熱點，至今存在不少爭議。 免疫抑制治療的進展29能否撤除激素？免疫抑制爭議的熱點 由于激素的副反應骨質疏松1、皮質激素的免疫抑制作用能被其它免疫抑制劑替代嗎？焦點： 皮質激素的作用是多環(huán)節(jié)的，而抑制NF-kB的作用可能是獨特作用，這些獨特作用

14、對某些病人的預防排斥反應可能是必須的,在這些病人中,撤除皮質激素有增加排斥的危險性。 免疫抑制治療的進展301、皮質激素的免疫抑制作用能被其它免疫抑制劑替代嗎？焦點： 2、撤除皮質激素更安全嗎？美國一項多中心隨機對照試驗顯示：腎移植第1年內，撤除激素使急排高達30，對照組僅為9.8歐洲多中心研究：腎移植12月，撤除激素急排發(fā)生達25，對照組為15免疫抑制治療的進展312、撤除皮質激素更安全嗎？美國一項多中心隨機對照試驗顯示：免3、不同的移植器官予組織對撤除激素的反應不一 肝臟作為“特殊的免疫器官”對撤除激素有較好的 耐受4、撤除激素的適宜時間早期：低排斥反應危險人群、親屬供腎、首次移植、 糖尿病、老年患者（尤其女性）、骨質疏松晚期：普通移植人群（除外高危因素者）免疫抑制治療的進展323、不同的移植器官予組織對撤除激素的反應不一4、撤除激素的適撤除激素可避免或減