傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論課件2

1、 第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng) 藥理概論傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)1 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)1 傳出神經(jīng)包括植物神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。 植物神經(jīng)分交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)，主要支配心臟、平滑肌、腺體及眼等效應(yīng)器官。它們從中樞發(fā)出后，經(jīng)神經(jīng)節(jié)更換神經(jīng)元，然后才到達(dá)效應(yīng)器，因此有節(jié)前纖維和節(jié)后纖維之分。 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)從中樞發(fā)出后，不更換神經(jīng)元，直接到達(dá)效應(yīng)器。第一節(jié) 概述傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)2 傳出神經(jīng)包括植物神經(jīng)及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)。第一節(jié) 概述傳 一、按解學(xué)分類: 交感神經(jīng)副交感神經(jīng)2)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)植物神經(jīng) (自主神經(jīng))支配平滑肌心肌腺體瞳孔骨骼肌傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)3 交感神經(jīng)副交感神經(jīng)2)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)植物神經(jīng) 支

2、配平滑肌心1.膽堿能神經(jīng):釋放Ach（1）全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維（2）全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維（3）運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（4）少數(shù)交感神經(jīng)的節(jié)后纖維2.去甲腎上腺素能神經(jīng):釋放NA 二、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)分類絕大部分交感神經(jīng)節(jié)后纖維。傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)41.膽堿能神經(jīng):釋放Ach（1）全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)5傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)5第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì): （一）化學(xué)傳遞學(xué)說(shuō)的發(fā)展 :(電傳遞還是化學(xué)物質(zhì)傳遞?) 1921 德國(guó)科學(xué)家 Loewi 的離體雙蛙心灌流實(shí)驗(yàn) 1926 證明迷走神經(jīng)釋放的是Acetylcholine

3、(ACh) 1946 Von Euler證明擬交感胺物質(zhì)為Norepinephrine(NE) or Noradrenaline(NA) 神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞是突觸傳遞,依靠化學(xué)傳遞物,即遞質(zhì)(Transmitter,或 Mediator)傳遞.傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)6第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)和受體 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì):(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu) 1.突觸： 神經(jīng)元之間的銜接處即突觸(Sinapse) 神經(jīng)末梢與效應(yīng)器細(xì)胞之間的銜接處稱接點(diǎn)(Junction)，也可稱突觸(Sinapse); 運(yùn)動(dòng)神經(jīng)與骨骼肌的連接叫神經(jīng)肌肉接頭(neuromuscular Junction) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥

4、理概論(2)7(二)傳出神經(jīng)突觸的超微結(jié)構(gòu) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)72. 突觸包括三部分: 突觸前膜：是神經(jīng)末梢，釋放遞質(zhì)的細(xì)胞膜 突觸間隙 (synaptic cleft)（15- 1000nm） 突觸后膜：是次一級(jí)神經(jīng)元或效應(yīng)器細(xì)胞上的膜，骨骼肌細(xì)胞的突觸后膜也稱終板膜。（endplate membrane） 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)82. 突觸包括三部分: 突觸前膜：是神經(jīng)末梢，釋放遞質(zhì)的細(xì)3.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu): 囊泡：（30萬(wàn)個(gè)）ch：（千萬(wàn)）膽堿酯酶(chE)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)93.運(yùn)動(dòng)神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu): 囊泡：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)9交感神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu): 膨體與囊

5、泡:1個(gè)膨體中約1000個(gè)囊泡 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)10交感神經(jīng)的超微結(jié)構(gòu): 膨體與囊泡:1個(gè)膨體中約1000個(gè)囊三、遞質(zhì)的合成、貯存、釋放和消失+ChAc+囊泡神經(jīng)沖動(dòng)鈣離子內(nèi)流囊泡膜與突觸前膜融合裂孔突觸間隙效應(yīng)ACh 與突觸后膜受體結(jié)合1、AChAcCOAAchch胞裂外排膽堿酯酶膽堿乙酸膽堿傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)11三、遞質(zhì)的合成、貯存、釋放和消失+ChAc+囊泡神經(jīng)沖動(dòng)鈣離 由乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase, AchE)分解: 一分子的AchE水解6105 個(gè)ACh分子/min。 釋放： 胞裂外排和量子釋放每個(gè)囊泡釋放的ACh的量為一個(gè) 量子,一次神

6、經(jīng)沖動(dòng)以胞裂外排的形式可引起200300個(gè)量子釋放; 靜息時(shí)有少量量子釋放,但不能引起動(dòng)作電流。 消除： 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)12 由乙酰膽堿酯酶(Acetylcholinesterase2、去甲腎上腺素NADH 酪氨酸 多巴多巴胺酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶囊泡合成NAGNA釋放到突觸間隙NA與突觸后膜受體結(jié)合效應(yīng)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)132、去甲腎上腺素NADH 酪氨酸 合成NE的限速酶： 酪氨酸羥化酶(Tyrosine hydroxylase ) NA與ATP和嗜鉻顆粒蛋白(PG)結(jié)合， 貯存于囊泡。 活性低，反應(yīng)速度慢 對(duì)底物要求專一 胞漿中的DA或NA可反饋抑制此酶去甲腎上腺素的

7、貯存： 特點(diǎn)傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)14合成NE的限速酶： 酪氨酸羥化酶(Tyrosine hy傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：1) 胞裂外排（exocytosis）；2) 量子化釋放；3) 某些藥物可促進(jìn)NA釋放： 麻黃堿,間羥胺傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)15傳出神經(jīng)遞質(zhì)的釋放：1) 胞裂外排（exocytosis）；3. 去甲腎上腺素作用的消失： NE通過(guò)再攝取1（uptake1)和再攝取2 (uptake 2) 再攝取1 為儲(chǔ)存型（75%95%） ； 再攝取2 為代謝型，由 COMT和MAO代謝。 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)163. 去甲腎上腺素作用的消失： NE通過(guò)再攝取1（uptak 二、傳出

8、神經(jīng)系統(tǒng)的受體及功能 M受體： 副交感神經(jīng)節(jié)后纖維支配的效應(yīng)器細(xì)膜上的受體，對(duì)以毒蕈堿（Muscarine）為代表的擬膽堿藥較為敏感，命名為毒蕈堿型受體（Muscarinic receptor），簡(jiǎn)稱M受體。 ()傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體的命名：膽堿受體： 能與ACh結(jié)合的受體，稱為ACh受體傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)17 二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的受體及功能 M受體： ()傳出神經(jīng)N受體（配體門控型陽(yáng)離子通道型受體 ）： 位于神經(jīng)節(jié)和神經(jīng)肌接頭及腎上腺 髓質(zhì)該類膽堿受體，對(duì)煙堿（Nicotine）敏感，命名為煙堿受體（Nicotinic receptor）。 除了突觸后膜有M、N受體外，突觸前膜也有M、N受

9、體， M受體興奮，抑制ACh釋放（負(fù)反饋） N受體興奮，促進(jìn)ACh釋放（正反饋）傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)18N受體（配體門控型陽(yáng)離子通道型受體 ）： 除了突觸后膜有M、 腎上腺素受體： 能與腎上腺素或去甲腎上腺素結(jié)合的受體稱為腎上腺素受體，分為,兩型。 受體又分為1 和2 在突觸前膜的2興奮時(shí)，抑制遞質(zhì)釋放(負(fù)反饋) 受體又分為 1和 2 在突觸前膜的2興奮時(shí)，促進(jìn)遞質(zhì)釋放(正反饋) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)19 腎上腺素受體： 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)1膽堿受體M受體:N受體:心臟胃腸平滑肌腺體 瞳孔括約肌 N1受體: 神經(jīng)節(jié)、腎上腺髓質(zhì)N2受體：神經(jīng)肌肉接頭(+)(+)(+)(+)(

10、+)(+)(-)(+)(+)(+)支氣管平滑肌傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)20膽堿受體M受體:N受體:心臟胃腸平滑肌腺體 瞳孔括約肌 腎上腺素受體受體受體：皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管瞳孔輻射肌1受體：2 受體:3受體：冠狀動(dòng)脈支氣管平滑肌骨骼肌血管脂肪細(xì)胞心臟傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)21腎上腺素受體受體受體：皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管1受體：2三 傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及其分子機(jī)制 鳥核苷酸（Guanylylic acid ）調(diào)節(jié)蛋白聯(lián)結(jié)受體( 簡(jiǎn)稱G蛋白偶聯(lián)受體) 根據(jù)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制,傳出神經(jīng)的受體分為兩類即:G蛋白偶聯(lián)受體和離子通道型受體。 G蛋白偶聯(lián)受體M-Ra-R-R離子通道型受體N-R傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥

11、理概論(2)22三 傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及其分子機(jī)制 鳥核苷酸（Gu傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)23傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)23受體激動(dòng)藥與1，2 或3受體結(jié)合激動(dòng)興奮性G蛋白(Gs)激活L-型鈣通道腺苷酸環(huán)化酶(AC)激活肌肉收縮增強(qiáng)cAMP水平升高底物蛋白磷酸化，產(chǎn)生各種效應(yīng)cAMP依賴的蛋白激酶激活受體激動(dòng)效應(yīng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)24受體激動(dòng)藥與1，2 或3受體結(jié)合激動(dòng)興奮性G蛋白(傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)25傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)25ACh與M1或M3受體結(jié)合G蛋白(Gq/11) 激活磷脂酶C(PLC)激活磷脂酰肌 醇酯分解三磷酸肌醇(IP3)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的Ca

12、2+釋放胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高平滑肌收縮、腺體分泌增加M1，M3膽堿受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)26ACh與M1或M3受體結(jié)合G蛋白(Gq/11) 激活磷脂酶C作用方式及分類 第四節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)27作用方式及分類 第四節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論 1、激動(dòng)藥( agonist) 直接與受體結(jié)合,所產(chǎn)生效應(yīng)與神經(jīng)末梢遞質(zhì)釋放的效應(yīng)相似.2、阻斷藥(blocker) 結(jié)合后不產(chǎn)生或較少產(chǎn)生擬似遞質(zhì)的作用,并可妨礙遞質(zhì)與受體結(jié)合, 產(chǎn)生與遞質(zhì)相反的作用. 拮抗藥（antagonist）（一）直接作用于受體：傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)28 (

13、二) 影響遞質(zhì)： 釋放：麻黃堿、間羥胺NE釋放、 氨甲酰膽堿ACh釋放 1.影響遞質(zhì)釋放： 釋放:可樂定、碳酸鋰NE釋放 +-2. 影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)、貯存：利血平3.影響遞質(zhì)轉(zhuǎn)化：膽堿酯酶抑制劑 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)29(二) 影響遞質(zhì)： 二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類 激動(dòng)膽堿受體藥 完全擬膽堿藥：卡巴膽堿 擬似藥 M型擬膽堿藥：毛果蕓香堿 N型擬膽堿藥：煙堿 抗膽堿酯酶藥：新斯的明、有機(jī)磷酸酯類 擬膽堿藥 擬 腎 上 腺 素 藥激動(dòng)腎上腺素受體藥受體激動(dòng)藥：NA、Adr1受體激動(dòng)藥：去氧腎上腺素2受體激動(dòng)藥：可樂定 受體激動(dòng)藥：異丙腎上腺素、 Adr1受體激動(dòng)藥：多巴酚丁胺、NA 2受體激動(dòng)藥：沙丁胺醇促NA釋放藥 麻黃堿、間羥胺傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論(2)30二、傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物分類 激動(dòng)膽堿受體藥 拮抗藥抗