免疫學(xué)組織相容性復(fù)合體

1、關(guān)于免疫學(xué)組織相容性復(fù)合體第1頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四第六章 主要組織相容性復(fù)合體 Major Histocompatibility complex （MHC） 組織相容性的概念源于對組織、器官和細胞移植排斥現(xiàn)象的研究第2頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四第一節(jié) 概 述 組織相容性是指器官或組織移植時供者與受者相互接受的程度。 20世紀(jì)40年代已確定，小鼠近交系之間皮膚移植物的排斥由分布在不同染色體上的多個基因決定。代表個體特異性的同種異型抗原稱為移植抗原或組織相容性抗原。機體參與排斥反應(yīng)的抗原系統(tǒng)很多，其中能引起強烈而迅速排斥反應(yīng)的抗原稱

2、為主要組織相容性抗原。第3頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四（1）組織相容性抗原 (histocompatibility antigen) 存在于所有有核細胞表面 與移植物存活有關(guān)主要組織相容性抗原 (major histocompatibility antigen)次要組織相容性抗原(minor histocompatibility antigen)第4頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四（2）主要組織相容性復(fù)合體 (major histocompatibility complex, MHC) 是染色體上編碼主要組織相容性抗原的一組緊密連鎖的高度多態(tài)

3、性的基因群，其表達的產(chǎn)物分布在各種細胞表面。與排斥反應(yīng)有關(guān)的基因復(fù)合體其編碼的產(chǎn)物稱為MHC分子或MHC抗原，移植排斥反應(yīng)的主要決定簇，在組織相容性的決定中起著主要作用?？刂坪驼{(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、支配免疫細胞各亞群的協(xié)同作用。第5頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四第6頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四 人類的MHC通常稱為HLA復(fù)合體。 （human leucocyte antigen，HLA） 豬SLA 雞 B 小鼠的MHC稱為H-2復(fù)合體。第7頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四（3）MHC分子MHC編碼的蛋白質(zhì)通常被稱為“MHC分

4、子”或 “MHC抗原”。MHC II類分子 分布于B-C、吞噬細胞、 樹突狀細胞、內(nèi)皮細胞、 活化的T-C等表面。（4）MHC分子分類 MHC I類分子 位于所有有核細胞的表面。第8頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四I類分子由重鏈（鏈）和2m組成，分布于所有有核細胞表面II類分子由鏈和鏈組成，僅表達于淋巴樣組織中的各種細胞表面，如APC細胞、胸腺上皮細胞和活化T細胞MHC-III類分子主要是一些存在于血清及其其他體液中的可溶性分子（如補體成分C4、C2、B因子及TNF）。 第二節(jié) MHC的結(jié)構(gòu) 第9頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四 抗原肽結(jié)合區(qū)：負

5、責(zé)接納抗原肽，也是被TCR識別 的部位；Ig樣區(qū)：包括MHC-3和2m以及MHC-的 2和2，除了維持MHC分子的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定 之外，還分別與T細胞表面的CD4和CD8 分子結(jié)合；跨膜區(qū)：將MHC類分子錨定在細胞膜上，參與細胞 內(nèi)外跨膜信號的傳遞。 胞漿區(qū)：參與細胞內(nèi)外跨膜信號的傳遞。MHCI、II類分子包括三個功能單位：第10頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四第11頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四 鏈（又稱重鏈）抗原肽結(jié)合區(qū) 1、2功能區(qū)，結(jié)合抗原；Ig樣區(qū) 3功能區(qū)，結(jié)合CD8分子(T細胞)。跨膜區(qū)胞漿區(qū)2-微球蛋白（ 2M ） 維持MHC分子的結(jié)

6、構(gòu)穩(wěn)定 （一）MHC類分子的結(jié)構(gòu)第12頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四鏈：1和 2功能區(qū)鏈：1和 2功能區(qū) 1和1 -抗原肽結(jié)合部 決定類分子的多態(tài)性； 2 - 結(jié)合CD4分子。 （二）MHC II類分子的結(jié)構(gòu)第13頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四第三節(jié)MHC分子與抗原肽的相互作用第14頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四、MHCI類分子與肽的結(jié)合I類分子抗原結(jié)合槽的兩端是閉合的，其結(jié)合的肽的長度為8-11肽。 b2ma-chainPeptideMHCI類分子與肽的結(jié)合力。是肽與抗原結(jié)合槽兩端保守的酪氨酸殘基的結(jié)合，這一結(jié)合使

7、肽的兩端埋人槽內(nèi)。是肽的氨基酸側(cè)鏈與袋之間的結(jié)合。 MHCI類分子要求一種肽必須與其袋在結(jié)構(gòu)、帶電性、親水性上互補，才能與其結(jié)合。MHCI類分子抗原結(jié)合槽底部存在大小、深淺不一的凹陷，稱為“袋（pockets）”，這些袋是由槽底的多態(tài)性氨基酸殘基的側(cè)鏈圍成的。第15頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四、MHC類分子與肽的結(jié)合與類分子結(jié)合肽的兩端沒有保守的錨定基，肽中間的7l0個氨基酸殘基與抗原結(jié)合槽結(jié)合，稱為核心序列（core sequence）。核心序列中包含45個錨定基。與MHC類分子結(jié)合的肽的兩端不是深埋在抗原結(jié)合槽內(nèi)的。類分子與肽的結(jié)合方式和I類分子不同。與MHC類

8、分子結(jié)合肽的錨定基位于中央的核心序列內(nèi)。a-chainb-chainPeptide第16頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四四、I類和II類分子的生物學(xué)功能（1）誘導(dǎo)同種移植排斥反應(yīng)；（2）參與抗原的遞呈:MHCI 內(nèi)源性 MHCII 外源性（3）參與胸腺Tcell的發(fā)育及自身耐受的建立；（4）參與免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)。MHC IMHC II第17頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四參與加工提呈抗原抗原提呈細胞T淋巴細胞MHC抗原肽T細胞受體抗原第18頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四參與T細胞限制性識別抗原肽MHCT細胞受體CD4/CD8

9、(MHC-II/I類抗原識別受體)抗原提呈細胞T細胞MHC限制性（MHC restriction）：TCR對抗原肽和與其形成復(fù)合物的MHC分子進行雙重識別。即在識別APC或靶細胞表面抗原肽的同時，還需識別與抗原肽結(jié)合成復(fù)合物的自身MHC分子。第19頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四第20頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四BACK第21頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四T細胞發(fā)育的陽性選擇早期胸腺細胞為CD2+CD5+CD4-CD8-，TCR基因重排和表達，繼而發(fā)育成雙陽性CD4+CD8+（DP）機制：如DP細胞的TCR能與胸腺基

10、質(zhì)細胞表面的MHC-I和MHC-II類分子高親和力結(jié)合，被選擇繼續(xù)發(fā)育，否則凋亡參與胸腺Tcell的發(fā)育及自身耐受的建立第22頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四T細胞在胸腺內(nèi)的發(fā)育過程早期階段 早期T細胞的主要表型為CD4-和CD8-（DN）第二階段 前T細胞由雙陰性分化為雙陽性CD4+CD8+（DP）第三階段 DP細胞經(jīng)歷陽性和陰性選擇，發(fā)育為CD4+或CD8+的單陽性細胞參與胸腺Tcell的發(fā)育及自身耐受的建立第23頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四MHC-I DP細胞表面CD8分子結(jié)合導(dǎo)致CD4分子表達關(guān)閉CD4-CD8+細胞MHC-II DP細胞表面CD4分子結(jié)合導(dǎo)致CD8分子表達關(guān)閉CD4+CD8-細胞第24頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四T細胞發(fā)育的陰性選擇樹突狀細胞和巨噬細胞表達高水平的MHC-I和MHC-II類抗原，并與自身抗原形成復(fù)合物，SP細胞如能識別自身抗原肽-MHC復(fù)合物，即發(fā)生凋亡，否則繼續(xù)發(fā)育成熟通過陰性選擇獲得自身耐受性參與胸腺Tcell的發(fā)育及自身耐受的建立第25頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四BACK第26頁，共29頁，2022年，5月20日，9點47分，星期四1、HLA與器官移植 進行組織器官移植時，往往因供受者之間的HLA型別不同而