先導(dǎo)化合物發(fā)掘

1、關(guān)于先導(dǎo)化合物的發(fā)掘第1頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四1先導(dǎo)化合物的定義:具有某一方面的生物活性與藥效的某類化合物,藥效幾何關(guān)系已經(jīng)確定,經(jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化可生成一系列藥物的最簡單化的代表性結(jié)構(gòu)被稱之為先導(dǎo)化合物.第2頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四2原型化合物先導(dǎo)化合物（1）先導(dǎo)化合物（2）先導(dǎo)化合物（n)先導(dǎo)化合物展開先導(dǎo)化合物展開優(yōu)化優(yōu)化優(yōu)化最佳化合物（1）最佳化合物（2）最佳化合物（3）臨床藥物臨床實(shí)驗(yàn)第3頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四3先導(dǎo)化合物的發(fā)掘途徑:1.隨機(jī)篩選或意外發(fā)現(xiàn)2.定向發(fā)掘與合理設(shè)計 （1）構(gòu)效類

2、同合成法 （2）天然活性物質(zhì)模擬 （3）根據(jù)受體病理設(shè)計第4頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四4第一節(jié) 先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)一、廣泛篩選四環(huán)素是放線菌產(chǎn)生的一類口服抗生素，對革蘭氏陽性菌、陰性菌都有效，是很多細(xì)菌感染的首選藥。目前臨床有10種。1天然四環(huán)素類抗生素第5頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四52. 人工合成磺胺第6頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四6主動尋找藥物的過程第7頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四7現(xiàn)代篩選技術(shù)及應(yīng)用(類別)1.定向篩選 (心血管抗、腫瘤藥物等)2.對待定樣品的篩選（細(xì)菌代謝物

3、-抗生素）3.比較篩選(me too,難以產(chǎn)生創(chuàng)新藥)4.隨機(jī)篩選（藥理活性的廣泛篩選，幾率低）5.計算機(jī)篩選（依據(jù)數(shù)據(jù)庫篩選）6.高通量篩選（隨機(jī)篩選基礎(chǔ)上篩選）第8頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四8現(xiàn)代篩選技術(shù)及應(yīng)用(方法)1.計算機(jī)虛擬篩選2.高通量篩選 篩選仍是尋找開發(fā)新藥的主要成功有效途徑第9頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四9二、意外發(fā)現(xiàn)第10頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四10第11頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四11 Viagra (西地那非）第12頁，共55頁，2022年，5月20日

4、，9點(diǎn)30分，星期四12第二節(jié) 定向發(fā)掘與合理設(shè)計一、動物、植物和微生物中天然活性成分的提取分離1動物體內(nèi)天然活性成分第13頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四13第14頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四14 第15頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四152。植物體內(nèi)天然活性成分第16頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四16第17頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四17第18頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四18第19頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期

5、四193微生物體內(nèi)天然活性成分第20頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四20第21頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四21近幾年來分離、提取、鑒定技術(shù)和生物測試方法的發(fā)展，使天然活性物質(zhì)發(fā)現(xiàn)更快捷，也為先導(dǎo)化合物發(fā)掘提供了條件：抗真菌活性脂肽Echiocantin抑制真菌胞壁多聚體丙氨酸外消旋酶抑制劑Pradimicin與真菌糖蛋白結(jié)合香豆素化合物CalanolideA-抑制HVI麥角堿類似物Cabergoline是高選擇D2激動劑石杉堿甲-膽堿酶抑制劑，安全性好番荔枝內(nèi)酯Uvarin-抗腫瘤芹菜素-降壓素對天然有效成分進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究，確定藥效團(tuán)，幾何

6、結(jié)構(gòu)就能開發(fā)先導(dǎo)化合物。第22頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四22問 題第23頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四23二、從生命基礎(chǔ)研究過程中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（一）質(zhì)子泵抑制劑的發(fā)現(xiàn)第24頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四24第25頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四25（二）沙坦類藥物的開發(fā)第26頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四26第27頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四27第28頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四28隨著生命科學(xué)的發(fā)展，越來

7、越多的生理活性物質(zhì)被發(fā)現(xiàn)：降鈣素，胃泌素，神經(jīng)降壓素，細(xì)胞因子，腫瘤壞死因子，細(xì)胞凋亡因子。以體內(nèi)活性物質(zhì)為先導(dǎo)化合物尋找新藥是當(dāng)前又一個新領(lǐng)域。例如：下丘腦分泌的調(diào)節(jié)激素中，促黃體激素釋放激素（LHRH）促進(jìn)黃體激素、卵激素釋放。對LHRH結(jié)構(gòu)改造得LHRH4活性極高，號稱超級激素。第29頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四29第30頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四30三、受體圖象合理設(shè)計先導(dǎo)化合物第31頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四31第32頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四32第三節(jié) 現(xiàn)有藥物總結(jié)

8、性研究中發(fā)現(xiàn)新藥結(jié)構(gòu)改造新先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1改進(jìn)藥效減少副作用第33頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四33芐苯哌嗪第34頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四342藥物毒副作用改進(jìn)與先導(dǎo)結(jié)構(gòu)開發(fā)磺胺-降糖藥，利尿藥（碳酸酶抑制劑）滅吐靈（D2-i）滅吐靈-甲氧普胺，D2受提拮抗劑， （先導(dǎo)化合物）第35頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四35第36頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四36恩坦西隆第37頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四37格雷西隆第38頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，

9、星期四383活性代謝物及新藥設(shè)計第39頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四39第四章 先導(dǎo)化合物的人工設(shè)計與篩選1計算機(jī)輔助藥物設(shè)計方法設(shè)計先導(dǎo)化合物受體三維結(jié)構(gòu)藥效幾何結(jié)構(gòu)設(shè)計先導(dǎo)化合物HIV蛋白酶抑制劑的設(shè)計第40頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四40（1）數(shù)據(jù)庫搜尋成功的實(shí)例第41頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四41計算機(jī)篩選（初級先導(dǎo)結(jié)構(gòu)1）重新設(shè)計（二級先導(dǎo)結(jié)構(gòu)3）優(yōu)化（三級先導(dǎo)結(jié)構(gòu)3）理想的藥物分子（或先導(dǎo)結(jié)構(gòu)4）第42頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四42（2）藥效基團(tuán)及構(gòu)象分析成功實(shí)例第43

10、頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四43第44頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四44（3）基于結(jié)構(gòu)的先導(dǎo)化合物設(shè)計HIV蛋白酶結(jié)構(gòu)在10年前就被鑒定，并作為藥物設(shè)計的靶標(biāo)。根據(jù)HIVPR復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，設(shè)計合成下列藥物。Inviraser,第一個HIV蛋白酶抑制劑，1995年，F(xiàn)DA第45頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四45Indinavier, HIV蛋白酶抑制劑，1998年，F(xiàn)DA第46頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四46抗凝藥Ki =1-2nmol/L,進(jìn)入臨床第47頁，共55頁，2022年，5月2

11、0日，9點(diǎn)30分，星期四472. QSAR方法9-丫啶，抗腫瘤藥，進(jìn)入3期臨床第48頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四481996年日本EISAI公司經(jīng)FDA上市，對ACHE有活性，治療老年癡呆。第49頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四49A88929，多巴受體激動劑第50頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四503組合化學(xué)方法發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物（1）內(nèi)皮縮血管肽受體拮抗劑第51頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四51（2）加壓素第52頁，共55頁，2022年，5月20日，9點(diǎn)30分，星期四52第五節(jié)先導(dǎo)化合物優(yōu)化方法（一）藥代動力學(xué)方面的優(yōu)化 (1)改變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)代謝 (2) 改變結(jié)構(gòu)調(diào)節(jié)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)（