臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)培訓(xùn)課件

1、臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn) 目的：確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用， 對(duì)該藥安全有效性作出初步評(píng)價(jià)。2臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn) 目的：確定藥物療效適應(yīng)癥和副作用，2臨床藥1.II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合四性原則： 代表性 試驗(yàn)抽樣應(yīng)符合總體規(guī)律。 重復(fù)性 研究結(jié)果經(jīng)得起重復(fù)檢查。 隨機(jī)性 分組應(yīng)符合隨機(jī)分配原則。 合理性 試驗(yàn)設(shè)計(jì)要合理。3臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)1.II期臨床試驗(yàn)應(yīng)符合四性原則：3臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與2. 藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)一般采用四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈、顯效、好轉(zhuǎn)。無(wú)效。以痊愈顯效好轉(zhuǎn)，合計(jì)計(jì)算有效率。4臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2. 藥效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)一般采

2、用四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：4臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與3. 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) A型： 由藥效引起，或與其它藥物相互 作用引起得。 B型： 特異性反應(yīng)。 5臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)3. 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) A型： 由藥效引起，或與其它藥物相互III期臨床試驗(yàn) II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，完成300病例臨床試驗(yàn)。目的：在較大范圍內(nèi)評(píng)價(jià)新藥的有效性和安全性。 6臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn) II期的延續(xù)，擴(kuò)大的臨床試驗(yàn)，完成300病IV期臨床試驗(yàn) 即上市后臨床試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)測(cè)。目的：進(jìn)一步考察新藥的安全有效性。包括一下內(nèi)容：1 擴(kuò)大臨床試驗(yàn)2 特殊對(duì)象臨床試驗(yàn)3 補(bǔ)充臨床試驗(yàn)7臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)IV期臨床

3、試驗(yàn) 即上市后臨床試驗(yàn)，又稱上市后監(jiān)測(cè)。7臨床藥物對(duì)新藥認(rèn)識(shí)的階段性 一般經(jīng)過(guò)4個(gè)階段：懷疑推崇低谷合理應(yīng)用。 8臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)對(duì)新藥認(rèn)識(shí)的階段性 一般經(jīng)過(guò)4個(gè)階段：懷疑推崇低谷合理血漿藥物濃度與藥效 第2章 血漿藥物濃度及監(jiān)測(cè)的臨床意義9臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)血漿藥物濃度與藥效 第2章 血漿藥物濃度及監(jiān)測(cè)的臨床意義一、血藥濃度與藥效相關(guān)性 藥物劑量與藥效之間的關(guān)系在個(gè)體之間差別較大。一些因素影響血藥濃度和藥效： 劑量-血藥濃度-藥效 個(gè)體差異 個(gè)體內(nèi)差異 劑型及給藥途徑 疾病狀況 疾病情況 藥物相互作用 藥物相互作用10臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)一、血藥濃度與藥效相關(guān)性 藥物劑量與

4、藥效之間的關(guān)系在個(gè)體之間1 地高辛 血藥濃度與藥效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治療作用與血藥濃度相關(guān)。地高辛血藥濃度與充血性心力衰竭地療效相關(guān)性較差；而與控制心房顫動(dòng)地相關(guān)性較好。地高辛血藥濃度與病人的心室率之間成明顯地依從性。 11臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)1 地高辛 血藥濃度與藥效、中毒及心室率 地高辛地中毒和治2 異煙肼 血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變 異煙肼治療結(jié)核時(shí)，血藥濃度與療效之間成相關(guān)性。外周神經(jīng)病變的發(fā)生率不取決于劑量， 而依賴于體內(nèi)血藥濃度的持續(xù)時(shí)間。 因此，慢乙?；甙l(fā)病率高。異煙肼肝炎在快乙?；甙l(fā)病率較高。 乙酰化狀態(tài)與有效血藥濃度持續(xù)時(shí)間，與肝毒性有相關(guān)性。12臨床藥

5、物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2 異煙肼 血藥濃度與藥效、外周神經(jīng)病變 異煙肼治療結(jié)核時(shí)3 苯妥英 有效血濃度與癲癇發(fā)作4 氯霉素 血藥濃度與毒性13臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)3 苯妥英 有效血濃度與癲癇發(fā)作4 氯霉素 血藥濃度與二、血藥濃度與藥效的無(wú)相關(guān)性 擊中就發(fā)動(dòng)藥物 有些藥物的藥效一旦產(chǎn)生后，藥效的持續(xù)與受體周圍的藥物濃度無(wú)關(guān)。甚至血漿和組織中藥物早已消除，而藥效仍持續(xù)一段時(shí)間。如：?jiǎn)伟费趸敢种苿?；利血平；抗腫瘤藥 等14臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)二、血藥濃度與藥效的無(wú)相關(guān)性 擊中就發(fā)動(dòng)藥物14臨床藥物動(dòng)力血藥濃度監(jiān)測(cè) 15臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)血藥濃度監(jiān)測(cè) 15臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)一、靶效應(yīng)

6、、靶濃度靶效應(yīng)臨床藥物治療的終點(diǎn)藥物作用與靶器官后產(chǎn)生的效應(yīng)。此效應(yīng)可為治療的目的或終點(diǎn)，也可以是一個(gè)代用的或中間的治療指標(biāo)。靶濃度藥物治療的中間性終點(diǎn)靶濃度：與用藥目的（治療終點(diǎn)）有規(guī)律性及半定量關(guān)系的血藥濃度，在無(wú)合適治療終點(diǎn)或靶效應(yīng)時(shí)可作為藥效指標(biāo)。16臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)一、靶效應(yīng)、靶濃度靶效應(yīng)臨床藥物治療的終點(diǎn)16臨床藥物二、靶濃度的測(cè)定 適用于下列情況：1. 找不到一個(gè)靶效應(yīng)作為治療指標(biāo)；2.個(gè)體之間藥動(dòng)學(xué)變異大，而個(gè)體內(nèi)變異?。?. 藥物的治療指數(shù)很??；4. 新藥的臨床試驗(yàn)17臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)二、靶濃度的測(cè)定 適用于下列情況：17臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試三、血藥濃度監(jiān)測(cè)

7、的局限性 1 血藥濃度監(jiān)測(cè)局限性的原因： 血藥濃度監(jiān)測(cè)的是原形物，未包括活性代謝產(chǎn)物； 血液中藥物數(shù)量的變化，與受體藥物復(fù)合物的 數(shù)量變化及藥物在受體附近和組織中濃度不一致； 所測(cè)血漿藥物是總濃度，而發(fā)揮藥效的是游離藥 物； 受體的密度，其周圍的 pH值及電解質(zhì)濃度，可 明顯影響藥效； 同一劑量服用后，藥效卻不同。 18臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)三、血藥濃度監(jiān)測(cè)的局限性 1 血藥濃度監(jiān)測(cè)局限性的原因：1 游離血藥濃度的測(cè)定測(cè)定血漿游離藥物，可用下列方法： 平衡滲透法 超離心法 超濾法 凝膠濾過(guò)法 19臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)1 游離血藥濃度的測(cè)定19臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)藥物與蛋白結(jié)合取決于：

8、 藥物與蛋白質(zhì)的親和力 藥物濃度 蛋白質(zhì)濃度 結(jié)合部位上是否有其它物質(zhì)存在。 20臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)藥物與蛋白結(jié)合取決于：20臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)1 唾液中藥物濃度的測(cè)定與血漿血藥濃度監(jiān)測(cè)相比，其特點(diǎn)： 取樣方便 血漿藥物濃度為總濃度，而唾液濃度為 游離藥物濃度 血漿蛋白結(jié)合高的藥物，唾液濃度較低。21臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)1 唾液中藥物濃度的測(cè)定21臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)四、血藥濃度測(cè)定的適應(yīng)范圍 1 為新藥建立合理的治療方案2 預(yù)防性治療藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)3 治療指數(shù)小的藥物的血藥濃度監(jiān)測(cè)4 治療藥物的中毒癥狀與疾病本身所引起 的癥狀極易混淆5 藥物口服吸收不規(guī)則6 疑有耐藥

9、性發(fā)生22臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)四、血藥濃度測(cè)定的適應(yīng)范圍 1 為新藥建立合理的治療方治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）一、TDM的目的和意義 給藥方案?jìng)€(gè)體化二、在什么情況下，那些藥物需要TDM1. 寫(xiě)血藥濃度與藥效或毒性反應(yīng)關(guān)系密切的藥物2. 藥物代謝的個(gè)體差異大，或程非線性清除的藥物3. 在某些病理狀態(tài)下4. 合并用藥時(shí)，藥物之間的相互作用5. 需要長(zhǎng)期服用的藥物6. 中毒癥狀與疾病本身癥狀不易區(qū)別的藥物23臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)治療藥物監(jiān)測(cè)（TDM）一、TDM的目的和意義23臨床藥物動(dòng)三、TDM的方法HPLC熒光法放射免疫法熒光偏振免疫法24臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)三、TDM的方法24臨床藥物動(dòng)

10、力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)四、TDM的注意事項(xiàng)1 測(cè)試技術(shù)和方法必須具有高靈敏性2 血藥濃度測(cè)定，必須正確認(rèn)識(shí)其臨床意義和價(jià)值3 必須掌握好采藥時(shí)間4 目前測(cè)定的多是藥物總濃度，測(cè)定游離藥物濃度意 義更大5 有些藥物的代謝產(chǎn)物具有活性6 藥物的旋光性7 樣本必須及時(shí)測(cè)定。25臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)四、TDM的注意事項(xiàng)25臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)第3章 臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)藥物動(dòng)力學(xué)（又稱藥物代謝動(dòng)力學(xué)，pharmacokinetics, PK）是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)的原理研究藥物及其代謝產(chǎn)物的體內(nèi)過(guò)程，即機(jī)體對(duì)藥物的吸收、分布、代謝和排泄的過(guò)程與時(shí)間之間的關(guān)系。臨床藥物動(dòng)力學(xué)（clinical pharmacoki

11、netics,）將藥物代謝動(dòng)力學(xué)基本原理和方法應(yīng)用于人體對(duì)藥物的吸收和處置的動(dòng)力學(xué)過(guò)程。 26臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)第3章 臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)藥物動(dòng)力學(xué)（又稱藥物代謝動(dòng)力一、藥物的體內(nèi)過(guò)程 1. 藥物的吸收(absorption of drug )藥物吸收方式：簡(jiǎn)單被動(dòng)擴(kuò)散易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)胞飲 等 影響藥物吸收的因素： 藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)方式 藥物的理化性質(zhì) 給藥途徑 劑型 吸收部位的血流狀況 藥物濃度27臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)一、藥物的體內(nèi)過(guò)程 1. 藥物的吸收(absorptio 1.1 消化道吸收(gastrointestinal absorption) 口腔吸收 胃腸道吸收 從胃吸收 從小

12、腸吸收 從直腸吸收 影響消化道吸收的主要因素： 藥物的理化性質(zhì) 劑型 食物 胃腸道的功能狀態(tài) 首過(guò)效應(yīng) 藥物的相互作用 28臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn) 1.1 消化道吸收(gastrointestinal a1.2 非消化道吸收 (Non-GI absorption)靜脈給藥肌肉注射皮下給藥肺吸入皮膚給藥29臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)1.2 非消化道吸收 (Non-GI absorptio2. 藥物的分布 (distribution)a 組織血流量 b 蛋白結(jié)合率： c 體內(nèi)特殊屏障: 血腦屏障 胎盤(pán)屏障30臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2. 藥物的分布 (distribution)a 組織血流3. 藥

13、物的生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation)主要在肝臟，藥物通過(guò)生物轉(zhuǎn)化可產(chǎn)生一下結(jié)果： 轉(zhuǎn)化成無(wú)活性代謝物 無(wú)活性藥物轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘拇x物 將活性藥物轉(zhuǎn)化為其它活性物 產(chǎn)生有毒物質(zhì)31臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)3. 藥物的生物轉(zhuǎn)化 (biotransformation4. 藥物的排泄 (excretion)腎排泄：藥物的腎排泄率濾過(guò)率分泌率重吸收率膽汁排泄 32臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)4. 藥物的排泄 (excretion)腎排泄：藥物的腎排二、藥物動(dòng)力學(xué)基本概念 1. 房室模型 (compartment model)1.1 一室模型 (one-compartment model)X0

14、 給藥量K 消除速率常數(shù)機(jī)體33臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)二、藥物動(dòng)力學(xué)基本概念 1. 房室模型 (compartme1.2 二室模型 (two-compartment model)X0K10K12K21V1V234臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)1.2 二室模型 (two-compartment mode2. 動(dòng)力學(xué)過(guò)程（速率過(guò)程, rate process)2.1 一級(jí)速率 (first-order rate)藥物在單位時(shí)間內(nèi)以恒定的百分率轉(zhuǎn)運(yùn)或轉(zhuǎn)化。dc/dt=-Kc積分后得： c=c0e-Ktc0為初始血漿藥物濃度，K為一級(jí)消除速率常數(shù) 35臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2. 動(dòng)力學(xué)過(guò)程（速率過(guò)程,

15、rate process)352.2 零級(jí)速率（zero-order rate)藥物得消除速率在任何時(shí)間都是恒定的，二與體內(nèi)藥物濃度無(wú)關(guān)。公式： dc/dt=-K0積分后得：c=c0-K0tK0為零級(jí)消除速率常數(shù) 36臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2.2 零級(jí)速率（zero-order rate)36臨床藥2.3 飽和動(dòng)力學(xué)過(guò)程 ( Michaelis-Menten kinetics ： dc/dt=-Vmc/(Km+c) Km為米氏常數(shù)，Vm為最大速率當(dāng)Kmc時(shí)，即在低濃度時(shí)，M-M式可簡(jiǎn)化為： dc/dt=-Vmc/Km這時(shí)的藥物濃度下降速率與藥物濃度呈正比，相近于一級(jí)動(dòng)力學(xué)。當(dāng)當(dāng)cKm時(shí)，即在

16、高濃度時(shí)，M-M式可簡(jiǎn)化為： dc/dt=-Vm表示藥物濃度下降速率已處于最大速率，為零級(jí)過(guò)程。 )37臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2.3 飽和動(dòng)力學(xué)過(guò)程 ( Michaelis-Menten一房室模型1. 單次靜脈注射 c=c0e-kt lgc=lgc0 t1/2=0.693/k V=X0/C0 CL=KVKt2.30338臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)一房室模型1. 單次靜脈注射Kt2.30338臨床藥物動(dòng)力學(xué)二房室模型單次靜脈給藥c=Ae-t + Be-tlgc=lgBt/2.303Lgcr=lgAt/2.303t 1/20.693/t 1/20.693/39臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)二房室模型單次

17、靜脈給藥39臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)三、藥物動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù)及意義 1. 表觀分布容積（Apparent volume of distribution, Vd ) Vd=X/C0 Vd的計(jì)算： VdX0/c0 (V外推) VFX0/.AUC (V面積) Vss=V1+V2+ (V穩(wěn)態(tài))在一室模型中，V外推V面積V穩(wěn)態(tài)在二室模型中，V外推V面積V穩(wěn)態(tài)40臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)三、藥物動(dòng)力學(xué)的基本參數(shù)及意義 1. 表觀分布容積（Appa意義：在于利用Vd可對(duì)藥物在體內(nèi)的分布情況作出推斷，反映藥物分布的廣泛程度或藥物與組織成分的結(jié)合程度。41臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)意義：41臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試

18、驗(yàn)體重70kg的人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約28L，血液以外的水分達(dá)37L。 Vd 分布情況35L 藥物主要分布在循環(huán)系統(tǒng)中肝素 0.06 (0.05-0.07L/kg) 1020L 分布在細(xì)胞外卡那霉素 0.2 (0.14-0.3L/kg) 40L 分布細(xì)胞外液異煙肼 0.6 (0.4-0.7L/kg) 100200L 分布深部組織氯丙嗪 20 (2-20L/kg)42臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)體重70kg的人，血漿容積約3L，細(xì)胞間液約9L，細(xì)胞內(nèi)液約2.清除率（ Clearance,CL）指單位時(shí)間內(nèi)有多少體液或血漿中地藥物被完全清除。表達(dá)式： CL=(dx/dt)/c=

19、KX/c=KV 總清除率CLs=CLr+CLh+CLother CLr 腎清除率；CLh 肝清除率。 43臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2.清除率（ Clearance,CL）43臨床藥物動(dòng)力學(xué)基3. 消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2） K表示單位時(shí)間內(nèi)體內(nèi)藥物消除的速率。 K值具有可加性。 Ks=Kr+Kh+Kother t1/2表示體內(nèi)血藥濃度下降一半所需的時(shí)間。 二室模型中，t1/2分為分布相t1/2（t1/2）和消除相t1/2(t1/2) 一級(jí)消除：t1/2=0.693/K 零級(jí)消除：t1/2=c0/2K0 K,V和CL的關(guān)系：Cl=KV,將K換成t1/2,則：t1/2=0.693V/CL

20、.44臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)3. 消除速率常數(shù)（K）半衰期（t1/2）44臨床藥物動(dòng)力學(xué)4. 吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分?jǐn)?shù)(F) Ka 是反映藥物吸收快慢地一個(gè)指標(biāo)。 F反應(yīng)藥物吸收的程度，即吸收入體 藥物占所給藥物的百分比。45臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)4. 吸收速率常數(shù)（Ka）和吸收分?jǐn)?shù)(F)45臨床藥物動(dòng)力學(xué)四、生物利用度與生物等效性 (Bioavaliability and bioeqivalence)1 生物利用度：指藥物被機(jī)體吸收的程度和速度。 絕對(duì)生物利用度 以iv給藥作對(duì)照 相對(duì)生物利用度 以標(biāo)準(zhǔn)制劑作對(duì)照2 生物等效性評(píng)價(jià)不同廠家，或同一廠家的不同批次的同一藥品能否產(chǎn)生相同

21、的生物效應(yīng)的指標(biāo)?？赏ㄟ^(guò)生物利用來(lái)評(píng)價(jià)生物等效性。46臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)四、生物利用度與生物等效性 (Bioavaliabilit其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算一房室模型1. iv 持續(xù)給藥c= (1e-kt)css= K0=cssKV=cssCL負(fù)荷劑量： L=cssV= K0KVK0KK0KV47臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算一房室模型1. iv 持續(xù)給藥K02.口服給藥c= (e-Kte-Kat)tmax= lgCmax= e-KtmaxFX0KaV(KaK)2.303KaKKaKFK0V48臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2.口服給藥FX0KaV(KaK)2.303KaKKaK多

22、劑量給藥1. iv多劑量給藥cn=X0Ve-K（1e-nK1e-K)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)css=X0e-KtV(1e-K）css(max)=X0V(1e-K）css(min)=X0e-KV(1e-K）0t49臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)多劑量給藥1. iv多劑量給藥cn=X0Ve-K（1e-平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VK負(fù)荷劑量L=X01e-K累積因子R=cssc1=11e-K50臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=X0VK負(fù)荷劑量L=X01e-K2. 口服多次給藥cn=FKaX0V(KaK)(1enK1e-K)e-Kt1enK1e-K)e-Kt(穩(wěn)態(tài)時(shí)css=FKaX0V(KaK)(e-Kt1

23、e-Ke-Kt1e-K)平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度css=FX0VK51臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2. 口服多次給藥cn=FKaX0V(KaK)(1en第4章 藥物處置及轉(zhuǎn)化 (Disposition and biotransforation of drugs )一、體內(nèi)藥物二相代謝 (two phases metabolism ) 藥物的生物轉(zhuǎn)化分兩個(gè)時(shí)期： 第一相 第二相藥物 氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、水解 結(jié)合的代謝產(chǎn)物 酶 酶（脂溶性） （水溶性） 52臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)第4章 藥物處置及轉(zhuǎn)化 (Disposition and b一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性有些生物轉(zhuǎn)化的產(chǎn)物仍具有活性，或

24、增加：如去氧苯比妥苯巴比妥可待因 嗎啡心得安 4羥心得安無(wú)活性藥物，生物轉(zhuǎn)化后，生成有活性的產(chǎn)物 CTX 醛磷酰胺53臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)一般情況下生物轉(zhuǎn)化使藥物降低生物活性53臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與1.藥物代謝第一相（氧化反應(yīng)）phase I metabolism 1.1 微粒體中的藥物代謝(CYP mediated biotransformation )氧化反應(yīng)：細(xì)胞色素p-450的氧化作用。在肝細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，是一組混合功能氧化酶。包括p-44854臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)1.藥物代謝第一相（氧化反應(yīng)）phase I metabol芳香族的羥化通過(guò)形成12環(huán)氧化合物的中間體，它與組織

25、蛋白形成共價(jià)鍵化合物，此共價(jià)鍵化合物具有下列作用： 起到抗原作用，使機(jī)體產(chǎn)生對(duì)抗藥物的抗體，這使得機(jī)體對(duì)藥物產(chǎn)生高度敏感反應(yīng)。 與肝細(xì)胞的組分相結(jié)合，導(dǎo)致干細(xì)胞損害，甚至死亡。 與核酸發(fā)生反應(yīng)，改變DNA的核苷酸，形成之突變性。 55臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)芳香族的羥化通過(guò)形成12環(huán)氧化合物的中間體，它與組織蛋白形還原反應(yīng)： 氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。水解反應(yīng)：哌替啶被酯酶所酯解。 56臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)還原反應(yīng)： 氯霉素在肝內(nèi)由硝基還原酶還原。56臨床藥物動(dòng)力學(xué)1.2 非微粒體藥物代謝 (Non- CYP biotransformation ) 在胞漿或線粒體中 氧化反應(yīng)：乙醇脫氫

26、酶單胺氧化酶還原反應(yīng)和酯解作用 57臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)1.2 非微粒體藥物代謝 (Non- CYP biotran2. 藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(Phase II metabolism: conjugation) 2.1葡萄糖醛酸化反應(yīng)2.2 甘氨酸、谷氨酸與藥物結(jié)合反應(yīng) 甘氨酸與煙酸、水楊酸、苯甲酸 谷氨酸與對(duì)氨基水楊酸2.3 乙?；磻?yīng) 2.4 甲基化反應(yīng) 去甲腎上腺素在兒茶酚胺甲基轉(zhuǎn)移酶作用 下，甲基化為甲腎上腺素。2.5 硫酸鹽形成反應(yīng) 雙氫雌酮、雌酮 58臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2. 藥物代謝第二相（結(jié)合反應(yīng)）(Phase II meta臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)培訓(xùn)課件1.高

27、萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物） (a high-extraction-ratio drug) 這類藥物的萃取率E0.7。 CLintQL上面公式可簡(jiǎn)化為： CLH=QL60臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)1.高萃取率的藥物（肝血流量限制性的藥物） (a high萃取的藥物主要是： 非結(jié)合型 紅細(xì)胞中的藥物 結(jié)合型的藥物此類藥物，肝清除藥物的能力取決于經(jīng)如肝臟的藥物總量。 藥物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 61臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)萃取的藥物主要是：61臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)對(duì)高萃取率藥物的影響： 血漿蛋白結(jié)合率增加，t1/2縮短； 血漿蛋白結(jié)合率減少，t1/2延長(zhǎng)。 當(dāng)血漿蛋白結(jié)合

28、率 非結(jié)合型藥物 Vd 由于 t1/2=0.7Vd/CLVd 上升使t1/2延長(zhǎng)。62臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)對(duì)高萃取率藥物的影響：62臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）(a poor-extraction-ratio drug) 肝臟對(duì)藥物萃取率相當(dāng)?shù)?，ECLint上面公式簡(jiǎn)化為： CLH=fu.CLint血漿中被萃取的藥物僅限于非結(jié)合型。華法領(lǐng)、保泰松、苯妥英等藥物的代謝取決于肝酶附近的藥物濃度，即游離藥物的濃度。 63臨床藥物動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與試驗(yàn)2.低萃取率的藥物（肝酶限制性藥物）(a poor-ext根據(jù)血漿蛋白結(jié)合率對(duì)藥物的影響，低萃取率藥物可分為兩類：1. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合敏感的藥物 此類藥物血漿蛋白結(jié)合率高，改變血漿蛋白結(jié) 合率后，可明顯影響藥物的消除。CLH=fu.CLint 適合此類藥物。苯妥英、甲磺丁尿2. 肝酶限制性，血漿蛋白結(jié)合不敏感的藥物 藥物與血漿蛋白結(jié)合率