護(hù)理?？扑幚?抗動(dòng)脈粥樣硬化藥課件

1、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物多烯不飽和脂肪酸類：亞油酸等降低LP(a)的藥物 : 煙酸等抗氧化藥：普羅布考（probucol）保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮藥：硫酸軟骨素A抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物分類 降血脂藥（Lipid-lowering drugs ） 影響膽固醇合成: HMG-CoA還原酶抑制劑，如洛伐他?。╨ovastatin）、辛伐他汀(sinvatatin) 影響膽固醇吸收和轉(zhuǎn)化:膽汁酸結(jié)合樹脂，如考來烯胺(colestyramine)；抑制ACAT，如甲基油酰胺3 影響脂蛋白合成、轉(zhuǎn)運(yùn)及分解：苯氧酸類:氯貝特(clofibrate),吉非貝齊(gemfibrozil) 煙酸類：煙酸(nicotinic acid)

2、 3-羥-3-甲戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑亦稱他汀類（statins）藥物，1976年被Endo等從霉菌的培養(yǎng)液中獲得，是目前治療高膽固醇血癥的新型藥物。其中美伐他?。╩evastatin）和洛伐他?。╨ovastatin）是從真菌培養(yǎng)物中分離而來的。普伐他?。╬ravastatin）和辛伐他?。╯imvastatin）為人工半合成品。氟伐他?。╢luvastatin）和阿伐他?。╝torvastatin）是新近人工合成品。除美伐他汀外此類藥物均廣泛應(yīng)用于臨床。 HMG-CoA還原酶抑制劑（歷史） 口服后，30%被吸收并代謝為有活性的開環(huán)羥基酸，24 h作用達(dá)高峰。血漿蛋白

3、結(jié)合率為95%，主要分布于肝臟，其次為腎、脾、睪丸、腎上腺等。83%經(jīng)膽汁排泄。t 1/2約3 h?！倔w內(nèi)過程】乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMG-CoA甲羥戊酸鯊烯HMG-CoA還原酶膽固醇【他汀類主要作用機(jī)制】（他汀類，statin） 他汀類藥物對(duì)血脂水平的影響 藥物 劑量 血脂及脂蛋白變化（%） (mg/d) TC LDL-C HDL-C TG洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7.3普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3阿伐他汀 2

4、0 -34.5 -44.3 +12.1 -33.2【藥理作用和機(jī)制】1、抑制HMGCoA還原酶的活性 洛伐他汀（lovastatin） 2、非調(diào)血脂作用改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs ）的增殖和遷移，促進(jìn)VSMCs凋亡減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定和縮小降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過程的炎性反應(yīng)抑制單核細(xì)胞一巨噬細(xì)胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纖溶活性等 一般劑量無嚴(yán)重不良反應(yīng)。1）少數(shù)患者有胃腸道反應(yīng)、頭痛或皮疹。2）約2%的患者有血清轉(zhuǎn)氨酶升高，在治療后312個(gè)月增高顯著，停藥后可恢復(fù)正常，故應(yīng)長

5、期監(jiān)測(cè)肝功能，如轉(zhuǎn)氨酶值高于正常3倍應(yīng)停藥，即活動(dòng)性肝炎，肝功能不全者禁用。3）極少數(shù)患者可發(fā)生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暫時(shí)升高，多見于合用免疫抑制劑環(huán)孢素或降脂藥煙酸、吉非貝齊的患者，其中有些人可發(fā)生橫紋肌溶解并有腎衰竭，出現(xiàn)這種情況應(yīng)立即停藥。4）因使動(dòng)物致畸，孕婦和育齡婦女禁用?！静涣挤磻?yīng)】 拜斯亭事件： 2001年8月8日，德國拜爾公司宣布停止銷售拜斯亭（西立伐他汀鈉），原因是美國有31例，其他國家有21例因服用該藥導(dǎo)致橫紋肌溶解癥而死亡。 橫紋肌溶解癥是指肌細(xì)胞受損傷分解，將內(nèi)容物釋放入血漿，而導(dǎo)致腎臟損害（腎衰）的一種疾病，臨床表現(xiàn)為肌肉痙攣性疼痛、壓痛、關(guān)節(jié)疼痛和疲勞肌無力等。病人

6、尿色異常（黑色、紅色），全身不適、發(fā)熱、惡心、嘔吐等 。 普伐他?。╬ravastatin）本身具有開環(huán)結(jié)構(gòu)，因此，起效快，長期治療藥效穩(wěn)定。樹脂類藥物的吸附反應(yīng)可降低本藥的生物利用度，故聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)間隔一定時(shí)間。 辛伐他汀（simvastatin）為lovastatin的衍生物，本身無活性，口服吸收后轉(zhuǎn)化為-羥基酸才具活性。其降低TC和LDL-C 的作用比lovastatin強(qiáng)。 其他同類藥 Gemfibrozil口服后能明顯降低血漿VLDL和TG濃度；中等強(qiáng)度降低血漿TC和LDL-膽固醇濃度；升高HDL水平。 作用機(jī)制尚未完全闡明。目前認(rèn)為：抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰輔酶A羧化酶，減

7、少脂肪組織釋放脂肪酸，使肝臟合成三酰甘油的原料缺乏，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟合成VLDL減少；增加脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）活性，加速CM粒和VLDL的分解代謝，使TG 水平降低；減弱由膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白介導(dǎo)的脂質(zhì)交換，產(chǎn)生顆粒大小正常的VLDL和LDL，并使HDL增高；促進(jìn)腸道膽固醇的排泄。吉 非 貝 齊（gemfibrozil）【藥理作用與機(jī)制】 【臨床應(yīng)用】主要用于IIa、IIb和IV型高脂血癥患者。吉非貝齊及新一代貝特類:對(duì)高VLDL、高IDL及高TG效佳。 【不良反應(yīng)】 氯貝特:皮疹、脫發(fā)、性功能減退，可致肝臟腫瘤等。 新一代苯氧酸類：不良反應(yīng)較氯貝特輕，偶見胃

8、腸道反應(yīng)。 Benzafibrate是治療型和以TG升高為主的高脂血癥的首選藥，也可用于糖尿病伴有血脂增高者。 Ciprofibrate特別適應(yīng)于有三酰甘油升高和HDL-膽固醇低下的患者。 Clofibrate用于型高脂血癥有特效。 Fenofibrate治療型的效果比型好。 新一代的貝特類不良反應(yīng)輕微。最常見的為短暫的胃腸道反應(yīng)，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高。Fenofibrate和benzafibrate還可使少數(shù)病人尿素氮略有增高，因此長期用藥應(yīng)定期檢查肝、腎功能。本類藥物可使部分患者出現(xiàn)肌肉型肌酸激酶升高，多不伴有肌痛、肌無力的癥狀。而clofibrate還可致皮疹、脫發(fā)、無力、乳房觸痛、陽萎和

9、性欲降低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，大劑量時(shí)可引起良性和惡性肝臟腫瘤。其他同類藥普羅布考(probucol, 丙丁酚) 【藥理作用】 1抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修飾，阻止OX-LDL形成。 2調(diào)血脂：TC10%20%, LDL-C5%15%, HDL-C及apoAI同時(shí)明顯升高。不影響TG、VLDL。 3.抗AS病變: 阻止AS發(fā)展,?！緳C(jī)制】 （1）自身被氧化為丙丁酚自由基,LP(a)生成。（2）改善HDL的特性和功能，HDL的逆轉(zhuǎn)運(yùn)效率?！九R床應(yīng)用】 用于各型高 Ch血癥對(duì)繼發(fā)于腎病綜合征或糖尿病的型脂蛋白血癥也有效。有報(bào)道普羅布考可預(yù)防PTCA后的再狹窄。【不良反應(yīng)】 1、胃腸道刺激癥狀， 2、偶見嗜酸性粒細(xì)胞增多，血管神經(jīng)性水腫 3、可發(fā)生心電圖異常，故心律失常病人不用。治療原則飲食控制：限制熱量攝取低膽固醇、低動(dòng)物脂肪，相對(duì)高的植物油抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 Vitamine E具有多方面的生理和藥理作用，是典型的生物抗氧化劑?！舅幚碜饔门c機(jī)制】 1、抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性，減少氧自由基的生成，進(jìn)而清除自由基。2、還能防止脂質(zhì)過氧化，減少其產(chǎn)物丙二醛（MDA）及MDA-LDL的生成。通過其抗氧化作用，阻止Ox-LDL的形成，減少由Ox-LDL引起的AS的發(fā)生，保護(hù)了膜結(jié)構(gòu)，從而減輕了對(duì)動(dòng)脈內(nèi)皮的損傷。3、還有抗血小板聚集的作用