化學合成抗菌藥一-課件

1、第35章 化學合成抗菌藥（一）第35章 化學合成抗菌藥（一）講解內容及學習目標抗菌藥的基本概念（重點、掌握）抗菌藥的作用機制（掌握）細菌的耐藥性（熟悉）抗菌藥物的應用原則（掌握）講解內容及學習目標抗菌藥的基本概念（重點、掌握）第1節(jié) 抗菌藥的基本概念 第1節(jié) 抗菌藥的基本概念 化學合成抗菌藥一-課件化學合成抗菌藥一-課件機體、抗菌藥物及病原體的相互作用關系機體病原體抗菌藥抗病能力體內過程致病作用防治作用與不良反應抗菌作用耐藥性機體、抗菌藥物及病原體的相互作用關系機體病原體抗菌藥抗病能力抗菌譜（antibacterial spectrum）定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。 臨床選用抗菌藥

2、的基礎窄譜抗菌藥：指僅對單一菌種或某一菌屬有 抗菌作用。 如：異煙肼廣譜抗菌藥：對多種致病菌有抗菌作用。 如：四環(huán)素抗菌譜（antibacterial spectrum）抗菌活性（antibacterial activity）： 是指抗菌藥抑制或殺滅細菌的能力。抑菌藥：僅能抑制細菌的生長繁殖而無殺滅作用 如：四環(huán)素殺菌藥：既能抑制細菌的生長繁殖,又能殺滅細菌 如：青霉素抗菌活性（antibacterial activity）：最低抑菌濃度（MIC）：抑制培養(yǎng)基內細菌 生長的最低藥物濃度。 最低殺菌濃度（MBC）：能殺滅培養(yǎng)基內細菌 （99.9）的最低藥物濃度。評價指標評價指標化療指數(shù)（ che

3、motherapeutic index，CI）：概念：動物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動物 的半數(shù)有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 /ED50 （或LD5/ED95）。意義：是評價化療藥物有效性與安全性的指標； 化療指數(shù)越大，表明該藥的毒性越小， 用藥越安全，臨床應用價值越高。 但也有例外：青霉素化療指數(shù)（ chemotherapeutic index，C抗菌后效應（postantibiotic effect，PAE）：當抗菌藥物濃度下降，低于最低抑菌濃度或 被消除后，細菌生長仍受到持續(xù)抑制的效應。PAE越長，抗菌活性越強?？咕笮╬ostantibiotic eff

4、ect，PA第2節(jié) 抗菌藥的作用機制 干擾病原體的生化代謝 影響其結構和功能 失去正常生長繁殖的能力 抑制或殺滅病原體第2節(jié) 抗菌藥的作用機制 干擾病原體的生化代謝 1.干擾細菌細胞壁的合成 2.改變胞漿膜的通透性 3.抑制蛋白質的合成 4.影響核酸代謝 5.影響葉酸代謝抗菌藥物作用機制 1.干擾細菌細胞壁的合成抗菌藥物作用機制一、干擾細菌細胞壁的合成青霉素類、頭孢菌素類。作用機制之一： 與青霉素結合蛋白（PBPS）結合，抑制 轉肽酶的作用，導致細菌細胞壁缺損，喪失 屏障作用，使細菌細胞腫脹、變形、破裂而 死亡。哺乳類動物、人類細胞無細胞壁。一、干擾細菌細胞壁的合成青霉素類、頭孢菌素類。 DN

5、AmRNA DNAmRNA化學合成抗菌藥一-課件二、改變胞漿膜的通透性多黏菌素E 、制霉菌素，兩性霉素B等。細胞膜：半透膜脂質雙分子層蛋白質作用機制：能使胞漿膜通透性改變，細菌內的 蛋白質、氨基酸、核苷酸等外漏， 造成細胞死亡。二、改變胞漿膜的通透性多黏菌素E 、制霉菌素，兩性霉素B等。 DNAmRNA DNAmRNA三、抑制蛋白質的合成氨基苷類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類等。核糖體： 細菌70S，50S和30S兩個亞基 人體80S，60S和40S兩個亞基作用機制： 與50S或30S亞基結合，抑制細菌 蛋白質的合成不影響人體細胞的功能人體細胞與細菌的核糖體的生理、生化 功能不同三、抑制蛋白質的合成氨

6、基苷類、大環(huán)內酯類、四環(huán)素類等。人體細 DNAmRNA DNAmRNA四、影響核酸代謝利福平：特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA 多聚酶，阻礙mRNA的合成。喹諾酮類：抑制DNA回旋酶，抑制細菌的DNA 復制和mRNA的轉錄。四、影響核酸代謝利福平：特異性地抑制細菌DNA依賴的RNA五、影響葉酸代謝磺胺類和甲氧芐啶：可分別抑制葉酸合成過程 中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶， 影響細菌體內的葉酸代謝，導致細菌生長 繁殖不能進行。對氨基水楊酸：競爭二氫葉酸合成酶，抑制結核 桿菌的生長繁殖。葉酸是合成核酸的前體物質。五、影響葉酸代謝磺胺類和甲氧芐啶：可分別抑制葉酸合成過程每一種新的抗菌藥研發(fā)需要1

7、0年左右.而細菌獲得該藥的耐藥性平均只需2年！第3節(jié) 細菌的耐藥性每一種新的抗菌藥研發(fā)需要10年左右.第3節(jié) 細菌的耐藥性1.細菌耐藥性:病原體對藥物敏感度降低或消失，導致該藥的 療效減弱或消失。又稱抗藥性，是細菌對抗菌藥不敏感的現(xiàn)象分為天然耐藥性、獲得性耐藥性少數(shù)、由細菌染色體基因決定而代代相傳抗菌藥與細菌多次反復接觸后出現(xiàn)1.細菌耐藥性:少數(shù)、由細菌抗菌藥與細病原體對某種藥物耐藥后，對于結構近似或作用性質相同的藥物也可顯示耐藥性，稱之為交叉耐藥性。包括：完全交叉耐藥、部分交叉耐藥病原體對某種藥物耐藥后，對于結構近似或作用性質相同的藥物也可2. 耐藥性產生機制（1）產生滅活酶水解酶：如 -內

8、酰胺酶 青霉素型：水解青霉素類 頭孢菌素型：水解頭孢菌素類合成酶（鈍化酶）：催化某些化學基團結合到藥物分子上使藥物失活。如乙?；?、磷酸化酶、核苷化酶等質的改變，導致無效量的改變，作用減弱2. 耐藥性產生機制質的改變，導致無效量的改變，作用減弱（2）菌體內靶位結構的改變 改變靶蛋白結構生成耐藥靶蛋白增加靶蛋白數(shù)量（3）降低細菌胞漿膜的通透性（4）加強主動流出系統(tǒng)（5）增加代謝拮抗物（2）菌體內靶位結構的改變 改變靶蛋白結構（3）降低細菌胞漿3. 耐藥性產生的原因 濫用 局部用 劑量不足 長期用 結果： “壽命” 越來越短20世紀60年代上市：十幾年90年代后上市：用不了12年萬古霉素： “對付

9、耐藥菌株的最后一道防線” 也早已有了耐藥菌株3. 耐藥性產生的原因 濫用 結果 世界衛(wèi)生組織發(fā)出警告：超級細菌濫用抗菌藥將使人類回到 無抗菌藥的時代！ 世界衛(wèi)生組織發(fā)出警告：超級細菌濫用抗菌藥將使人類回4. 避免細菌耐藥性的措施合理應用努力開發(fā)新藥4. 避免細菌耐藥性的措施合理應用第4節(jié) 抗菌藥物的應用原則 第4節(jié) 抗菌藥物的應用原則 一、抗菌藥物的應用原則抗菌藥物治療性應用的基本原則抗菌藥物預防性應用的基本原則抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中 應用的基本原則 一、抗菌藥物的應用原則抗菌藥物治療性應用的基本原則（一）抗菌藥物治療性應用的基本原則1.診斷為細菌性感染者，方有指征應用抗菌藥2.盡

10、早查明感染病原，根據病原種類及細菌藥物 敏感試驗結果選用抗菌藥物3.按照藥物的抗菌作用特點及其體內過程特點選 擇用藥 4.抗菌藥物治療方案應綜合患者病情、病原菌種 類及抗菌藥物特點制訂 （一）抗菌藥物治療性應用的基本原則1.診斷為細菌性感染者，方在制訂治療方案時應遵循下列原則品種選擇：根據病原菌種類及藥敏結果選用抗菌藥物。給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。給藥途徑： 1.輕癥感染可接受口服給藥者，應選用口服吸收完全 的抗菌藥物，不必采用靜脈或肌內注射給藥。重癥 感染、全身性感染患者初始治療應予靜脈給藥，以 確保藥效；病情好轉能口服時應及早轉為口服給藥。 2. 抗菌藥物的局部應用宜盡量

11、避免：抗菌藥物的局部應用只限于少數(shù)情況：宜采用刺激性小、不易吸收、不易導致耐藥性和不易致過敏反應的殺菌劑。在制訂治療方案時應遵循下列原則品種選擇：根據病原菌種類及藥敏給藥次數(shù)： 根據藥代動力學和藥效學相結合的原則給藥。療程：抗菌藥物療程因感染不同而異 一般宜用至體溫正常、癥狀消退后7296小 時，特殊情況，妥善處理?？咕幬锏穆?lián)合應用要有明確指征： 單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥。給藥次數(shù)：抗菌藥的聯(lián)合應用要有嚴格指征1. 聯(lián)合用藥的目的增強療效 減少不良反應 延緩或減少耐藥性產生 擴大抗菌譜抗菌藥的聯(lián)合應用要有嚴格指征1. 聯(lián)合用藥的目的2. 聯(lián)合用藥的適應證： 病原體未明的嚴重細菌

12、性感染 單一抗菌藥不能有效控制的感染需長期用藥治療的傳染性疾病聯(lián)合用藥可減少某些毒性較大的抗菌藥劑量感染部位血供少，需合并使用易滲入改組織的抗菌藥物2. 聯(lián)合用藥的適應證：3. 聯(lián)合用藥的結果（療效、毒性）無關作用相加作用協(xié)同作用拮抗作用3. 聯(lián)合用藥的結果（療效、毒性）（二）抗菌藥物預防性應用的基本原則應嚴格掌握適應證 。（二）抗菌藥物預防性應用的基本原則應嚴格掌握適應證 。內科及兒科領域抗菌藥的預防應用 1.用于預防一種或兩種特定病原菌入侵體內引起的感染， 可能有效；如目的在于防止任何細菌入侵，往往無效。 2.預防在一段時間內發(fā)生的感染可能有效；長期預防用 藥，常不能達到目的。 3.患者原

13、發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預防用藥可能有效。 原發(fā)疾病不能治愈或緩解者，預防用藥應盡量不用或 少用。 4.對普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒 性疾病有發(fā)熱的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑 制劑應用者等，預防用藥既缺乏指征，也無效果，并易 導致耐藥菌感染，不宜常規(guī)預防用抗菌藥。 內科及兒科領域抗菌藥的預防應用 1.用于預防一種或兩種特定病外科手術時抗菌藥的預防應用 1.外科手術預防用藥目的： 預防手術部位感染，包括切口感染和手術所涉及的器官和腔隙感染，但不包括與手術無直接關系、術后可能發(fā)生的全身性感染。 2.外科手術預防用藥基本原則： 根據手術野有否污染或污染可能，決定是否預防

14、性應用抗菌藥。 外科手術時抗菌藥的預防應用 1.外科手術預防用藥目的：(1)清潔手術：手術野無污染，通常不需預防用抗菌藥， 僅在下列情況時可考慮預防用藥 手術范圍大、時間長、污染機會增加； 手術涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴重后果者； 異物植入手術；高齡、或免疫缺陷者等高危人群。 (2)清潔-污染手術：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手術，或經以上器官的手術，由于手術部位存在大量人體寄生菌群，手術時可能污染手術野引致感染，故此類手術需預防用抗菌藥。 (3)污染手術：由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經擴創(chuàng)等已造成手術野嚴重污染的手術。此類手術需預防用抗菌藥。 (1)清潔

15、手術：手術野無污染，通常不需預防用抗菌藥，（三）抗菌藥物在特殊病理、生理狀況 患者中應用的基本原則 腎功能減退患者抗菌藥物的應用 肝功能減退患者抗菌藥物的應用 老年患者抗菌藥物的應用 新生兒患者抗菌藥物的應用 小兒患者抗菌藥物的應用 妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應用 （三）抗菌藥物在特殊病理、生理狀況 患者二、抗菌藥物臨床應用的管理非限制使用限制使用特殊使用 緊急情況下臨床醫(yī)師可以越級使用高于權限的抗菌藥物，但僅限于1天用量。 二、抗菌藥物臨床應用的管理非限制使用 緊急情況下臨床醫(yī)師可以非限制使用經臨床長期應用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較小，價格相對較低的抗菌藥物。對輕度與局部感染患者應首先選用非限制使用 抗菌藥物進行治療。非限制使用經臨床長期應用證明安全、有效，對細菌耐藥性影響較小限制使用與非限制使用抗菌藥物相比較，這類藥物在療效、安全 性、對細菌耐藥性影響、藥品價格等某方面存在局限性， 作為非限制藥物使用。嚴重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只對限制 使用抗菌藥物敏感時，可選用限制使用抗菌藥物治療。患者需要應用限制使用抗菌藥物治療時，應經具有主治 醫(yī)師以上專業(yè)技