糖尿病的藥物治療 20141014 (1)課件

1、1中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿糖尿病的藥物治療2型糖尿病的主要病理生理缺陷2肝臟葡萄糖輸出胰島素抵抗葡萄糖攝取胰高血糖素(細(xì)胞)胰島素(細(xì)胞)胰腺肝臟高血糖胰島細(xì)胞功能障礙肌肉脂肪組織中國2型糖尿病防治指南藥物治療路徑3一線藥物治療二甲雙胍胰島素促泌劑/-糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促泌劑/ -糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/DPP-4抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促泌劑/ -糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/ DPP-4抑制劑/GLP-1 受體激動劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1

2、-2次預(yù)混胰島素生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)主要治療路徑 備選治療路徑如血糖控制不達(dá)標(biāo)HbA1C7.0%，則進入下一步治療口服降糖藥物胰島素GLP-1受體激動劑藥物的聯(lián)合應(yīng)用目錄44口服降糖藥分類-15雙胍類藥物作用機制減少胰島素分泌負(fù)擔(dān)減少肝糖輸出控制血糖增加肌肉葡萄糖攝取肌 肉胰 腺肝臟7對臨床試驗的系統(tǒng)評價顯示：二甲雙胍可以使HbA1C下降1-1.5%（去除安慰劑效應(yīng)后），并可減輕體重二甲雙胍的療效與體重?zé)o關(guān)UKPDS研究結(jié)果證明二甲雙胍還可減少肥胖的2型糖尿病患者心血管事件和死亡單獨使用不導(dǎo)致低血糖，但二甲雙胍與胰島素或促胰島素分泌劑聯(lián)合使用時可增加低血糖發(fā)生風(fēng)險許多國家和國際組織制定的糖

3、尿病指南中推薦二甲雙胍作為2型糖尿病患者控制高血糖的一線用藥和藥物聯(lián)合中的基本用藥8二甲雙胍指南推薦的一線選擇之一中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿二甲雙胍的禁忌癥10腎功能不全（血肌酐水平男性 1.5mg/dl，女性 1.4mg/dl或腎小球濾過率45 mlmin-1 ）肝功能不全嚴(yán)重感染缺氧接受大手術(shù)的患者在造影劑檢查使用碘化造影劑時，應(yīng)暫時停用二甲雙胍1011磺脲類藥物指南推薦的一線選擇之一作用機理屬于促胰島素分泌劑，刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素降糖特點糖化血紅蛋白下降1-1.5%與糖尿病微血管病變和大血管病變發(fā)生的風(fēng)險下降相關(guān)常用藥物格列美脲格列本脲格列齊特格

4、列吡嗪格列喹酮磺脲類藥物如果使用不當(dāng)可以導(dǎo)致低血糖，特別是老年患者和肝腎功能不全者；還可以導(dǎo)致體重增加磺脲類藥物是目前許多國家和國際組織制定的糖尿病指南中推薦的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用藥磺脲類降糖藥長期治療仍非常有效12UKPDS 49研究：肥胖患者9年隨訪結(jié)果NSA1C 7.0%的患者比例 (%)11%24%13%P0.0010102030飲食磺脲雙胍12GREAT研究：格列美脲全面降低中國新診T2DM患者血糖水平14 Xiao-hui Guo , et al . Current Medical Research & Opinion Vol. 29, No. 3, 2013, 169

5、174.HbA1C下降2.5%2018161412108642006.06.57.07.58.08.59.09.510.0HbA1C(%)HbA1CFPG2hPG9.26.7*10.17.2*17.211.6*與基線值相比：P7mmol/L則劑量倍增，若3.9mmol/L 11.1mmol/L）則加入二甲雙胍500-2000mg/d直至第16周，隨后觀察2周14格列奈類非磺脲類胰島素促泌劑15作用機理刺激胰島素的早時相分泌而降低餐后血糖降糖特點糖化血紅蛋白下降0.5-1.5%作用快而短暫(2-4小時內(nèi))，需在餐前即刻服用常用藥物瑞格列奈那格列奈米格列奈中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治

6、指南.2013征求意見稿常見副作用是低血糖和體重增加；可以在腎功能不全的患者中使用；糖苷酶抑制劑的作用特點17適用于以碳水化合物為主要食物、餐后血糖升高的2型糖尿病患者能降低HbA1C 0.5-1.4%不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)：腹部不適、排氣等，服藥時應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量單獨使用不發(fā)生低血糖 若出現(xiàn)低血糖，治療時需使用葡萄糖或蜂蜜糾正，而食用蔗糖或淀粉類食物效果差肝 減少葡萄糖生成PPARg激活基因 表達(dá)細(xì)胞信號細(xì)胞核內(nèi)脂肪組織從內(nèi)臟移位到皮下脂肪 降低 FFA 水平 （減少胰島素抵抗）血管 降低血壓 減輕炎癥反應(yīng)TZD肌肉 增加葡萄糖攝取及處理胰腺 改善 細(xì)胞功能血脂吡格列酮：TG HDL羅格

7、列酮：LDL HDL 噻唑烷二酮類（TZDs 胰島素增敏劑）18噻唑烷二酮類（TZDs）主要通過增加靶細(xì)胞對胰島素作用的敏感性而降低血糖18不良反應(yīng)和安全性19體重增加和水腫是TZDs的常見副作用，這種副作用在與胰島素聯(lián)合使用時表現(xiàn)更加明顯TZDs的使用與骨折和心力衰竭風(fēng)險增加相關(guān)有心力衰竭紐約心臟學(xué)會（NYHA）心功能分級級以上、活動性肝病或轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限2.5倍以及嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者應(yīng)禁用本類藥物因羅格列酮的安全性問題尚存在爭議，其使用在我國受到嚴(yán)格的限制。對于未使用過羅格列酮及其復(fù)方制劑的糖尿病患者，只能在無法使用其他降糖藥物或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下

8、，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2010.DPP-4抑制劑的作用機制20腸道GLP-1釋放無活性GLP-1 (9-36)進餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4抑制劑二肽基肽酶-4（DPP-4） DPP-4抑制劑通過抑制DPP-4而減少GLP-1在體內(nèi)的失活，使內(nèi)源性GLP-1的水平升高。GLP-1以葡萄糖濃度依賴的方式增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌目前已經(jīng)上市的有西格列汀、維格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀單獨使用DPP-4抑制劑不增加低血糖發(fā)生的風(fēng)險，也不增加體重在

9、有腎功能不全的患者中使用時，應(yīng)注意按照藥物說明書來減少藥物劑量DPP-4抑制劑的使用21中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿通用名稱：苯甲酸阿格列汀片商品名稱：尼欣那/Nesina適應(yīng)癥：用于2型糖尿病單藥治療可作為單藥治療，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制聯(lián)合治療當(dāng)單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，可與鹽酸二甲雙胍聯(lián)合使用，在飲食和運動基礎(chǔ)上改善血糖控制規(guī)格：25mg X 10/盒用法用量：25mg Qd（中重度腎功能不全患者需要調(diào)整劑量）2013年中國最新上市的DPP-4抑制劑阿格列汀基本信息22口服降糖藥物胰島素GLP-1受體激動劑藥物的聯(lián)合應(yīng)用目錄24最后

10、一次隨訪的HbA1C （%）2.9年2.8年起始胰島素飲食運動SU單藥9.6%8.6%9.1%8.2年2.5年口服藥聯(lián)合常規(guī)糖尿病控制方法延誤起始胰島素治療的時間25常用胰島素及其作用特點2727各種胰島素的作用持續(xù)時間28長效 (地特胰島素)速效 (谷賴胰島素, 賴脯胰島素, 門冬胰島素)長效 (甘精胰島素)0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24短效 (常規(guī)胰島素)注射后時間（小時）胰島素水平中效 (NPH)胰島素起始的治療各學(xué)術(shù)組織胰島素起始的治療時機和方案推薦4. Canadian Journal of Diabetes 2008;32(Supple 1)5.

11、 Guidance on the management of Type 2 Diabetes 20116. 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿Diabetes Care. 2012 Jan;35 Suppl 1:S1-2.Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 Epub ahead of printIDF Clinical Guidelines Task Force. Diabet Med. 2006 Jun;23(6):579-93.291.初診2型糖尿病患者的高血糖2.圍手術(shù)期3.急性并發(fā)癥或應(yīng)激狀態(tài)，如酮癥酸中

12、毒、非酮癥性高滲性狀態(tài)、乳酸性酸中毒、嚴(yán)重感染等3.嚴(yán)重慢性并發(fā)癥，如重癥糖尿病腎病、糖尿病足等4.繼發(fā)性糖尿病和特異性糖尿病5.合并其他一些嚴(yán)重的疾病如冠心病、腦血管病、血液病、肝病等需要胰島素治療的特殊人群30胰島素強化治療方案：基礎(chǔ)-餐時胰島素在上述胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)過充分的劑量調(diào)整，如患者的血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)的低血糖，需進一步優(yōu)化治療方案?？梢圆捎貌蜁r+基礎(chǔ)胰島素進行胰島素強化治療31基礎(chǔ)-餐時強化胰島素治療 根據(jù)睡前和三餐前血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1-4U，直到血糖達(dá)標(biāo)開始使用基礎(chǔ)+餐時胰島素方案時，

13、可在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上采用僅在一餐前（如主餐）加用餐時胰島素方案。之后根據(jù)血糖的控制情況決定是否再其他餐前加用餐時胰島素32中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南.2013征求意見稿預(yù)混胰島素的起始和強化治療預(yù)混胰島素包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混人胰島素類似物起始治療：根據(jù)血糖水平可選擇每日1-2次注射方案（每日兩次方案應(yīng)停用胰島素促泌劑），起始劑量0.2U/(kg.d)，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4U強化治療：每日3次預(yù)混胰島素類似物可用于胰島素強化治療方案，根據(jù)睡前和三餐前血糖水平進行胰島素劑量調(diào)整，每3-5天調(diào)整1次33口服降糖藥物胰島素GLP-1受體激動劑藥物的聯(lián)合應(yīng)用目錄34

14、GLP-1受體激動劑作用機制35腸道GLP-1釋放無活性GLP-1 (9-36)進餐活性GLP-1 (7-36) GLP-1受體激動劑 二肽基肽酶-4（DPP-4） GLP-1受體激動劑通過激動GLP-1受體而發(fā)揮降低血糖的作用GLP-1受體激動劑的作用36GLP-1受體激動劑有效降低血糖：包括空腹和餐后血糖減輕體重低血糖發(fā)生率低胃腸道副作用（主要見于初始治療時）長期預(yù)后尚不清楚有胰腺炎病史的患者禁用此類藥物36口服降糖藥物胰島素GLP-1受體激動劑藥物的聯(lián)合應(yīng)用目錄3737指南推薦的藥物治療路徑及聯(lián)合治療38一線藥物治療二甲雙胍胰島素促泌劑/-糖苷酶抑制劑二線藥物治療胰島素促泌劑/ -糖苷酶

15、抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/DPP-4抑制劑三線藥物治療基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素胰島素促泌劑/ -糖苷酶抑制劑/噻唑烷二酮類藥物/ DPP-4抑制劑/GLP-1 受體激動劑四線藥物治療基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素或每日3次預(yù)混胰島素類似物基礎(chǔ)胰島素/每日1-2次預(yù)混胰島素生活方式干預(yù)生活方式干預(yù)主要治療路徑 備選治療路徑如血糖控制不達(dá)標(biāo)HbA1C7.0%，則進入下一步治療確診時：生活方式干預(yù)+二甲雙胍磺脲類噻唑烷二酮DPP-4抑制劑GLP-1受體激動劑基礎(chǔ)胰島素二甲雙胍+磺脲類+噻唑烷二酮或DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑或胰島素*二甲雙胍+噻唑烷二酮+磺脲類或DPP-4抑制劑或GLP

16、-1受體激動劑或胰島素*二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+二甲雙胍+DPP-4抑制劑+磺脲類或噻唑烷二酮或胰島素*GLP-1受體激動劑+磺脲類或噻唑烷二酮或胰島素*基礎(chǔ)胰島素+噻唑烷二酮或DPP-4抑制劑或GLP-1受體激動劑胰島素初始單藥治療兩藥聯(lián)合三藥聯(lián)合更復(fù)雜的胰島素治療策略3個月后不能達(dá)到目標(biāo)HbA1C值，更改方案ADA/EASD立場聲明-強調(diào)聯(lián)合治療39* 胰島素：通常是指基礎(chǔ)胰島素39UKPDS研究顯示聯(lián)合用藥的必要性40已控制的血糖在口服抗糖尿病藥單藥治療幾年后會逐漸惡化結(jié)論：單一藥物治療效差，逐年減退早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功

17、能衰竭至關(guān)重要當(dāng)一種口服藥物不能很好控制血糖時應(yīng)及時采用口服藥物的聯(lián)合治療首選二甲雙胍+胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑 備選其他口服藥間聯(lián)合治療同類藥物不能聯(lián)合磺脲類與格列奈類不能聯(lián)合胰島素可以和各類藥物聯(lián)合但當(dāng)采用預(yù)混胰島素治療和多次 胰島素治療時應(yīng)停用胰島素促泌劑藥物聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)和目的41雙胍類糖苷酶抑制劑噻唑烷二酮類DPP-4抑制劑磺脲類/格列奈類41格列美脲聯(lián)合二甲雙胍 全面降糖效果更顯著42一項多中心、隨機、雙盲的研究 納入372例二甲雙胍單藥治療控制血糖不佳(FPG:7.8-13.9mmol/L)的T2DM患者隨機接受二甲雙胍安慰劑(75例)、格列美脲安慰劑(150例)或格列美脲二甲雙胍（147例)治療，共20周血糖自基線的變化(mmol/L)格列美脲 1-6mg Qd + 二甲雙胍850mg Tid(n=147)3.02.01.00-1.0-2.0-3.0 二甲雙胍850mg Tid +安慰劑(n=75) HbA1C自基線的變化(%)