漿細胞腫瘤培訓(xùn)課件

1、漿細胞腫瘤漿細胞腫瘤漿細胞腫瘤漿細胞腫瘤為起源于B細胞的免疫球蛋白產(chǎn)生細胞異常聚集和增生的一組疾病。漿細胞腫瘤的特征：產(chǎn)生單克隆的免疫球蛋白（IgG A D E M）或其多肽鏈的亞單位（輕鏈K 重鏈r ），而正常免疫球蛋白的下降。漿細胞腫瘤包括：多發(fā)性骨髓瘤、孤立性骨的漿細胞瘤、髓外漿細胞瘤、巨球蛋白血癥、重鏈病淀粉樣變、意義未明的單克隆球蛋白血癥。漿細胞腫瘤2漿細胞腫瘤漿細胞腫瘤為起源于B細胞的免疫球蛋白產(chǎn)生細胞異常 惡性漿細胞疾病臨床分類 惡性漿細胞病 限局性 彌漫性 孤立性骨髓瘤 *多發(fā)性骨髓瘤 髓外漿細胞瘤 漿細胞白血病 包括各種隱匿性骨髓瘤（Idolent myeloma） (Ale

2、xanian 1980)漿細胞腫瘤3 惡性漿細胞疾病臨床分類 產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的其他病變腫瘤：B細胞腫瘤淋巴瘤、慢淋，實體瘤乳癌、結(jié)腸癌、前列腺癌。其他：自家免疫性疾病冷凝素病、高球蛋白血 癥、混合性冷球蛋白血癥。慢性炎癥膠元病、病毒感染、藥物過敏等。漿細胞腫瘤4產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白的其他病變腫瘤：B細胞腫瘤淋巴瘤、慢淋骨髓瘤近十余年發(fā)展史（一）19841986 首次報告同基因骨髓移植治療MM。19861996 大量研究評價大劑量化療伴自體骨髓或外 周血移植治療MM的療效。1996 隨機研究指出大劑量化療加骨髓移植可能優(yōu)于標 準化療，但無Meta-analysis。1998 繼續(xù)大劑量化療

3、加骨髓移植但未得出肯定結(jié)論。 13號染色體缺失是骨髓移植及其他治療的一個 壞 的預(yù)后因素。新的研究發(fā)現(xiàn)強的松維持治療可能 延長緩解，同樣-IFN也顯示延長緩解期的效果。漿細胞腫瘤5骨髓瘤近十余年發(fā)展史（一）19841986 首次報告同基骨髓瘤近十余年發(fā)展史（二）1999 Thalidomide顯示對復(fù)發(fā)及難治病例的抗腫瘤效 果，小量異基因移植可產(chǎn)生毒性小的移植物對骨 髓瘤的效果，法國隨機研究說明二次自體骨髓移 植并不優(yōu)于一次，長期追蹤顯示Aredia治療二年 是有效的，骨放療可有助于自體移植后完全緩解 時間。2000 新的臨床試驗開始含Thalidomide長效阿霉素的 類似物，抗血管生成劑等

4、。漿細胞腫瘤6骨髓瘤近十余年發(fā)展史（二）1999 Thalidomide顯多發(fā)性骨髓瘤的特點含蓋了腫瘤治療的策略 抗腫瘤治療；延長生存期；提高生活質(zhì)量；多學(xué)科協(xié)作 內(nèi)科、放療科、中醫(yī)科、骨科協(xié)作的典范； 實體瘤與血液腫瘤的橋梁； 積極抗腫瘤治療與姑息治療的緊密結(jié)合；并發(fā)癥的處理是該病治療的核心 疼痛；骨損傷；免疫功能低下；多臟器損傷的處理；老年腫瘤的臨床。漿細胞腫瘤7多發(fā)性骨髓瘤的特點含蓋了腫瘤治療的策略漿細胞腫瘤7多發(fā)性骨髓瘤（MM）定義全身播散疾??；漿細胞呈惡性克隆性增生：破壞骨髓功能致貧血、出血；漿細胞腫瘤周圍微環(huán)境產(chǎn)生的細胞因子誘發(fā)骨破壞、高血鈣、軟組織腫瘤；漿細胞腫瘤8多發(fā)性骨髓瘤（

5、MM）定義漿細胞腫瘤8骨髓瘤細胞分泌單克隆免疫球蛋白： 免疫功能低下、感染； 高粘滯綜合征； 腎功能減退、淀粉樣變；晚期致骨髓衰竭，漿細胞白血病，臟器轉(zhuǎn)移；“M”蛋白的量決定了腫瘤的負荷。漿細胞腫瘤9骨髓瘤細胞分泌單克隆免疫球蛋白：漿細胞腫瘤9病因：不詳 遺傳、病毒、炎癥、慢性抗原刺激、Cmyc Hras 癌基因的激活有關(guān)。發(fā)病與流行病學(xué)：MM在全部腫瘤中占1%、占血液學(xué)腫瘤的10%。 中、日等國發(fā)病率低有報告為06/10萬，歐美為29/10萬老年及男性高發(fā)。漿細胞腫瘤10病因：不詳 遺傳、病毒、炎癥、慢性抗原刺激、Cmyc Hr發(fā)病機理細胞起源基因異常原發(fā)染色體異位：疾病早期B細胞特殊的 D

6、NA修飾機制造成雙鏈DNA斷裂點錯誤致染色體異位 繼發(fā)性易位為疾病進展期出現(xiàn)復(fù)雜核型異常，異位,缺失,擴增,復(fù)制,MYC癌基因異常13號染色體可能存在抑癌基因RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受體）突變激活I(lǐng)L-6和IGF-1促腫瘤生長漿細胞腫瘤11發(fā)病機理細胞起源漿細胞腫瘤11骨髓的微環(huán)境 * 骨髓瘤細胞歸巢 * 旁分泌因子、刺激瘤細胞生長 * 血管生成與漿細胞標記指數(shù)呈正相關(guān)骨溶解機理漿細胞腫瘤12骨髓的微環(huán)境漿細胞腫瘤12臨床表現(xiàn)： 漿細胞倍增時間為2448小時，達109后減慢，可達26月，達31012進入晚期。漿細胞腫瘤13臨床表現(xiàn)：漿細胞腫瘤13骨髓瘤相對器官和組織損傷高血鈣血清鈣高于正

7、常0.25mmol/L或2.75mmol/L腎損傷Cr173mmol/L貧血Hb正常2g%，或Hb2個/12月）漿細胞腫瘤14骨髓瘤相對器官和組織損傷高血鈣血清鈣高于正常0.25mmol骨損傷并非瘤細胞直接侵潤破骨細胞激活因子有關(guān)（Osteoclast activating factor）包括IL-1、IL-6、TNF、LT * 陳?。河眯∈箢^頂骨體外培養(yǎng)建立了骨吸收（BRA） 活性的體外試驗，MM患者骨髓有核細胞培養(yǎng)上清 骨吸收活性，伴IL-1及IL-6 * 侯健：大鼠頂骨分離并純化成骨細胞，該細胞 上清可促IL-6依賴的雜交瘤細胞B6增殖，且被 IL-6單抗抑制漿細胞腫瘤15骨損傷并非瘤細

8、胞直接侵潤漿細胞腫瘤15骨損傷的嚴重性筆者隨訪77例期MM患者全組5年生存率為39.8%，無骨破壞者為80%、骨破壞嚴重者為20.6%。其中位生存期骨損傷輕者為69月，骨損傷嚴重者為29月。漿細胞腫瘤16骨損傷的嚴重性筆者隨訪77例期MM患者全組5年生存率為39骨痛骨疼：462例MM患者骨疼為首要癥狀占70%，國外高達90%。特點：開始一過性、輕微、短暫而局限。咳嗽，負重時加重，疼痛部位與病灶部位吻合，骨折時可呈放射性束帶感。骨折：可自發(fā)的發(fā)生也可活動后誘發(fā)。骨折壓迫神經(jīng)可能發(fā)生對稱性的神經(jīng)炎，截癱，脊髓神經(jīng)根病，肌萎縮，和感覺障礙。骨破壞好發(fā)部位：頭顱椎體肋骨骨盆肢體漿細胞腫瘤17骨痛骨疼：

9、462例MM患者骨疼為首要癥狀占70%，國外高達9高血鈣（一）臨床表現(xiàn)為惡心、納差、嘔吐、便秘、煩渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意識模糊或昏迷。漿細胞腫瘤18高血鈣（一）臨床表現(xiàn)為惡心、納差、嘔吐、便秘、煩渴、多尿、表糾正鈣（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+實測量糾正鈣（mg/dl）=血鈣實測值+4-白蛋白一旦看到患者出現(xiàn)與高血鈣相關(guān)癥狀，則無論血鈣水平均按嚴重病例處理.(輕度高鈣 2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;中度高鈣3.5mmol/L、14mg/dl;嚴重高鈣3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。 高血鈣（二）漿細胞腫瘤19糾正鈣（mmo

10、l/L）=0.02（40-白蛋白）+實測量高血高血鈣（三）高鈣腎濃縮尿40006000ml血容積下降腎小管及小球濾過率下降鈉利尿加重高血鈣。漿細胞腫瘤20高血鈣（三）高鈣腎濃縮尿40006000ml血容積下軟組織腫物15%患者產(chǎn)生漿細胞腫物多為骨破壞周圍形成的軟組織浸潤，常為MM之特征。部位：頭、胸骨、鎖骨多見、胸壁、錐體旁也可見。形態(tài)：單發(fā)或多發(fā)，1cm10cm直徑不等有壓痛。漿細胞腫瘤21軟組織腫物15%患者產(chǎn)生漿細胞腫物多為骨破壞周圍形成的軟組織感染287例MM患者院內(nèi)感染發(fā)生率為27.87%，粒細胞缺乏組感染率為非缺乏組的4倍。168例MM患者化療誘發(fā)感染率：MP、VAD及M2方案分別

11、為20.62%、69.23%和66.67%。部位：呼吸道、消化系、泌尿系。敗血癥少見。G-, G+菌，真菌多見。其他為陰溝桿菌、肺炎克雷白菌、大腸艾稀菌、銅綠假單胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌等。漿細胞腫瘤22感染287例MM患者院內(nèi)感染發(fā)生率為27.87%，粒細胞缺乏貧血貧血為骨髓瘤癥狀的第23位。蒼白、疲勞無力、心悸、氣短、水腫、生活質(zhì)量明顯下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情緒、社交、生活樂趣）貧血原因：腎功能下降，骨髓受侵，紅系受抑制，EPO水平，紅系祖細胞對EPO反應(yīng)遲鈍。漿細胞腫瘤23貧血貧血為骨髓瘤癥狀的第23位。漿細胞腫瘤23出血癥狀： 鼻衄 、皮膚瘀斑，終末期繼發(fā)漿白可

12、致大量出血。出血原因為血小板低，異?！癕”蛋白包裹血小板影響其功能。異常“M”蛋白聚集纖維蛋白元，凝血因子、以及凝血酶元造成凝血障礙；血粘度增加、血流不暢。漿細胞腫瘤24出血癥狀： 鼻衄 、皮膚瘀斑，終末期繼發(fā)漿白可致大量出血。漿腎損害含骨髓瘤腎、腎小管功能障礙，淀粉樣變、高鈣血癥、高尿酸、造影劑引起。骨髓瘤腎（管型腎病）：腎小管管型形成與梗阻，導(dǎo)致腎衰。急性腎衰：數(shù)日內(nèi)少尿（400ml/d）或無尿（50%, Cr1.5mg/dl(133ummol/L) 氮質(zhì)血癥期：Ccr在20%50%之間 尿毒癥早期：Ccr在10%20%之間，SCr2.5 5mg/dl 腎衰終末期：Ccr5mg/dl漿細胞

13、腫瘤26慢性腎衰：按腎功能損害程度分四期漿細胞腫瘤26淀粉樣變、輕鏈沉積病與重鏈沉積?。罕憩F(xiàn)為腎病綜合征、大量蛋白尿（3.5g/24h）、高度浮腫，低白蛋白血癥和高脂血癥。造影劑在脫水時與輕鏈結(jié)合引起腎小管梗阻致急性腎衰。漿細胞腫瘤27淀粉樣變、輕鏈沉積病與重鏈沉積?。罕憩F(xiàn)為腎病綜合征、大量蛋白其他：腎侵犯少見；高尿酸可引起或加重原有腎損害；少數(shù)為膜殖增值性腎炎、間質(zhì)性腎炎，需有賴于腎穿刺活檢診斷。漿細胞腫瘤28其他：腎侵犯少見；高尿酸可引起或加重原有腎損害；少數(shù)為膜殖增腎小管功能障礙： 范可尼綜合癥：低磷、骨質(zhì)疏松、氨基酸尿、蛋白尿及未經(jīng)別嘌呤醇治療的低尿酸血癥。漿細胞腫瘤29腎小管功能障礙

14、：漿細胞腫瘤29高粘滯綜合癥眼底可見視網(wǎng)膜靜脈呈袋狀，可滲血和出血。頭昏、眼花、視力障礙、手足麻木、腎功能不全、嚴重可影響大腦功能而昏迷。漿細胞腫瘤30高粘滯綜合癥眼底可見視網(wǎng)膜靜脈呈袋狀，可滲血和出血。漿細胞腫淀粉樣變 MM患者6%15%伴免疫球蛋白輕鏈來源的淀粉樣沉淀物AL(Amyloid deposits of immunoglobulin light chain originated proteins)它是一種非分枝纖維，直徑7090A,含折疊性層狀結(jié)構(gòu)的特殊蛋白質(zhì)。經(jīng)剛果紅染色和偏光顯微鏡檢查呈特征性的蘋果綠雙折光物質(zhì)。漿細胞腫瘤31淀粉樣變 MM患者6%15%伴免疫球蛋白輕鏈來源的

15、淀粉樣沉該物質(zhì)為存在巨噬細胞單核細胞內(nèi)的B-J蛋白經(jīng)溶酶體內(nèi)的蛋白裂解酶作用而形成。蛋白通過毛細血管壁時，部分沉淀于管壁部分，部分彌漫到組織間隙，造成組織局部增生、肥大、萎縮，引起組織損傷和功能障礙。漿細胞腫瘤32該物質(zhì)為存在巨噬細胞單核細胞內(nèi)的B-J蛋白經(jīng)溶酶體內(nèi)的蛋表現(xiàn)心臟：心大壁厚，功能障礙；腎臟：腎病綜合癥；呼吸系：單個結(jié)節(jié)，癥狀輕可手術(shù)，彌漫性 嚴重肺泡毛細血管阻塞，粘膜下淀粉樣物質(zhì)沉積致呼吸困難，氣喘，而X線無異常；消化系：巨舌、齒齦厚、食管腫脹、僵硬、出血、胃酸缺乏、VB12缺乏、腹瀉、便秘、肝腫大；神經(jīng)系：感覺障礙，肢體運動障礙，痛溫感障礙，神經(jīng)痛，肌萎縮，CSF可見蛋白、Ig

16、G，神經(jīng)元損傷；皮膚：漿細胞腫瘤33表現(xiàn)心臟：心大壁厚，功能障礙；漿細胞腫瘤33多發(fā)性骨髓瘤的臟器侵潤已報告有甲狀腺、淋巴結(jié)、肺、胸膜、心包、肝、皮膚、睪丸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)。漿細胞腫瘤34多發(fā)性骨髓瘤的臟器侵潤已報告有甲狀腺、淋巴結(jié)、肺、胸膜、心包骨髓瘤終末期骨髓衰竭、白血病化、原因不明發(fā)燒、髓外漿細胞瘤。漿細胞腫瘤35骨髓瘤終末期骨髓衰竭、白血病化、原因不明發(fā)燒、髓外漿細胞瘤。實驗室檢查(一)1.免疫球蛋白測定的臨床意義：正常免疫球蛋白成份輕鏈過剩： 重鏈:輕鏈合成速度：分別為18分和10分，: ：2 :1，過剩輕鏈分泌到細胞外，10%腎小管分解，80%巨噬細胞吞噬降解，10%尿排出。（正常人

17、510g/ml）漿細胞腫瘤36實驗室檢查(一)1.免疫球蛋白測定的臨床意義：漿細胞腫瘤36骨髓瘤Ig特點： Ig均一，同型，同亞型，同基因組 快速合成Ig，重鏈，輕鏈分別需2.5分和1分 : 比值 或 25g/L、IgA10g/L、IgD2g/L、IgE2g/L、IgM10g/L或尿輕鏈0.2g/24h。 * 骨髓中漿細胞增多15%或組織活檢有漿細胞的證據(jù)。 * 無其他原因的溶骨損害或廣泛的骨質(zhì)疏松。 具有上述三條中任何二頂可診斷。只有2、3二項屬非分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可診斷。漿細胞腫瘤42診斷與鑒別診斷國內(nèi)診斷標準：漿細胞腫瘤42Durie和Salmon診斷標

18、準：主要指標：活檢證實漿細胞瘤 Bm中漿細胞30%IgG3.5g/dL,IgA2.0/dl 尿輕鏈1.0/24h次要指標：a Bm中漿細胞10-30%b M蛋白低于主要指標c 溶骨損害d 正常IgM50mg/dL IgA100mg/dIgG100g/L Hb12mg/dL X線：正?；蚬铝⒉p X線：進行性溶骨 IgG50g/L IgA70g/L IgA50g/L 輕鏈12g/24h 漿細胞腫瘤45多發(fā)性骨髓瘤分期(一) 期 多發(fā)性骨髓瘤分期(二)期：介于及期之間：亞期：A 正常腎功能 Cr2mg/dL(176.8mol/L) BUN2mg/dL(176.8mol/L) BUN10.71mmo

19、l.漿細胞腫瘤46多發(fā)性骨髓瘤分期(二)期：介于及期之間：漿細胞腫瘤46多發(fā)性骨髓瘤的分類分類特征處理意義未明的單克隆球蛋白病Monoclonal gamma-Pathy of undetermin-Ated significance(MGUS)M 蛋白 3g/dBm漿細胞10%無貧血、腎衰、高血鈣及溶骨l觀察 漿細胞腫瘤47多發(fā)性骨髓瘤的分類分類特征處理意義未明的單克隆M 蛋白 3g/dl和/或Bm漿細胞10%無貧血、腎衰、 高鈣、溶骨觀察惰性骨髓瘤(IMM)IgG7g/dl, IgA5g/dl, 3g/dl分型：分泌型骨髓瘤：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、輕鏈。非分泌型骨髓瘤：不

20、分泌型、不產(chǎn)生型、約占有1%。冒煙型骨髓瘤：（SmoderingMM）“M”蛋白30g/L.Bm中漿細胞10%，無貧血、腎功能正常、血鈣正常、骨病變無臨床表現(xiàn)。尿中可有少許“M”蛋白，Ig常減少，Bm可有成堆漿細胞，但漿細胞標記指數(shù)低，可發(fā)展成MM。漿細胞腫瘤49分型：分泌型骨髓瘤：IgG、IgA、IgD、IgE、IgM、漿細胞白血?。和庵苎獫{細胞20%。計數(shù)2109/L原發(fā)繼發(fā)=64。（原發(fā)者年輕、肝脾淋巴結(jié)腫大，血小板增多，骨病變少見?！癕”低，細胞遺傳學(xué)異常多見。繼發(fā)者占骨髓瘤經(jīng)末期的1-2%。漿細胞腫瘤50漿細胞白血?。和庵苎獫{細胞20%。計數(shù)2109/L原發(fā)骨硬化型骨髓瘤（Osteo

21、rclerotic mgeloma）(Poems綜合征)： 多發(fā)性神經(jīng)病變、器官腫大、肝多腫大、運動障礙的慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)病變、視神經(jīng)乳頭水腫多、顱神經(jīng)一般正常。植物神經(jīng)正常、皮膚色素沉著、男性乳房腫大、睪丸萎縮、杵狀指趾、足水腫。偶見胸腹水、骨髓中漿細胞5%，少見高血鈣及腎功能不全、IgA及入鏈多見，多由于病變骨的病理而診斷。漿細胞腫瘤51骨硬化型骨髓瘤（Osteorclerotic mgeloma鑒別診斷： 轉(zhuǎn)移癌 甲亢 原發(fā)性巨球蛋白血癥 反應(yīng)性漿細胞增多癥 髓外漿細胞瘤 孤立性骨的漿細胞瘤漿細胞腫瘤52鑒別診斷：漿細胞腫瘤52治療(一)治療原則： 對進展期疾病進行治療 綜合治療

22、：強調(diào)并發(fā)癥的處理 病期晚 姑息治療 維持治療的態(tài)度：因人而異漿細胞腫瘤53治療(一)漿細胞腫瘤53治療(二)并發(fā)癥狀的治療： 骨疼：化療；雙磷酸鹽類藥物骨膦、博寧、 阿克達； 三階梯止痛；局部放療；骨科處理； 貧血及出血：EPO；雄激素；新鮮血。 感染：早期發(fā)現(xiàn)感染源、抗菌素足量、靜脈、廣譜漿細胞腫瘤54治療(二)并發(fā)癥狀的治療：漿細胞腫瘤54帕米磷酸二鈉治療進展骨髓瘤骨破壞觀察88個中心，377例期多發(fā)性骨髓瘤隨機對照研究觀察帕米磷酸二鈉治療骨髓瘤患者骨破壞的療效二組化療方案相同，研究組用Aredia 90mg靜點，四周重復(fù)，共21周期。觀察指標：病理骨折，骨的手術(shù)或放療，脊髓壓迫伴脊柱壓

23、縮骨折，高血鈣。漿細胞腫瘤55帕米磷酸二鈉治療進展骨髓瘤骨破壞觀察88個中心，377例期帕米磷酸二鈉治療進展骨髓瘤骨破壞觀察結(jié)果： 骨事件發(fā)生率 病理骨折 骨照射 12周 28% 11% 16% 21周 38% 16% 19% 12周 44% 22% 29% 21周 51% 27% 32%治療組對照組P=0.01P=0.015P=0.002P=0.005P=0.004P=0.003漿細胞腫瘤56帕米磷酸二鈉治療進展骨髓瘤骨破壞觀察結(jié)果：治療組對照組P=0治療(三)并發(fā)癥狀的治療： 高鈣血癥：高鈣血癥診斷時注意癥狀比絕對鈣水平重要; 測糾正鈣;注意容量狀態(tài)及腎功能；除外其他 因素;糾正脫水、鹽水

24、為主、抗腫瘤治療。 藥物治療利尿、皮質(zhì)激素、降鈣素、雙磷酸鹽 腎功能不全：去誘因 化療 糾腎衰 高尿酸血癥：補液、堿化尿液、別嘌呤醇 高粘滯血癥：化療、血漿置換800-1200ml/1-2日漿細胞腫瘤57治療(三)并發(fā)癥狀的治療：漿細胞腫瘤57化療（一）單藥： CTX 400mg IV d1-d450-100mg P.O CTX 1.2-1.6g IV 1/3W Melphalan 8-10mg/天 5-7天 2mg/天 8-12mg/d d1-d41/4W漿細胞腫瘤58化療（一）單藥：漿細胞腫瘤58化療（二）聯(lián)合化療 M2.melphalan 6-12mg/d.口服4-7天（最高50mg）

25、BUNU 62.5mg IV by d-p d1 CTX 600-800mg IV沖 d1 Prednisone 60-100mg P.O d1-d21每周遞減 VCR 1-2mg IV d21 35天一療程。 MP：M：6mg/m2 d1-d4 P：60mg/m2 d1-d4漿細胞腫瘤59化療（二）聯(lián)合化療漿細胞腫瘤59化療（三）聯(lián)合化療 Vmcp-VBAP. 二方案交替使用。每方案用三周期。 VCR 1mg IV d1 VCR 1mg IV d1 Melphoalen 5.5mg/m2 po d1-d4 ADM 30mg/m2 IV d1 CTX 11Omg/m2 po d1-d4 BCU

26、N 30mg/m2 IV點 d1 Prednisone 60mg/m2po d1-d4 Prednisone 60mg/m2 po d1-d4漿細胞腫瘤60化療（三）聯(lián)合化療漿細胞腫瘤60DVd方案(脂質(zhì)體阿霉素 Pegylated liposoma doxorubicin.Doxil/caelye) Doxil 40 mg I.V d1VCR 1.4 mg/m2(不超過2mg) I.V d1Dexamethasone 40 mg p.o d1-d4漿細胞腫瘤61DVd方案(脂質(zhì)體阿霉素 Pegylated liposoDVd與VAd治療初治MM患者多中心隨機研究 DVd VAd例數(shù) 175

27、198OR 44% 39%療后移植 36% 34%成功移植 93% 93%30/40粒缺 8% 23%手足綜合征 25% 1%脫發(fā) 20% 44% ASCO 2004漿細胞腫瘤62DVd與VAd治療初治MM患者多中心隨機研究 化療（四）難治性骨髓瘤： * VAD VCR 0.4mg/d IV點 d1-d4 ADM 9mg/M2 IV點 d1-d4 DF 40mg/m2 P.O. d1-d4. D9-d11. D17-d20 * VAD+Verapamil. Verapanil 5mg先沖，后每點滴中加15mg。 * CTX 6O0mg/m2 IV d1-d4. 1/4W * Toniposid

28、e.DF.CTX VM26 30mg/m2 IV點 d1-d2或 d1-d3 CTX 2Oomg/m2 IV d1-d7或d1.3.5.7 DF 40mg IV d1-d7 * 甲基強地松龍 2.0/次 3次/周 4-6周漿細胞腫瘤63化療（四）難治性骨髓瘤：漿細胞腫瘤63附1 難治性骨髓瘤原發(fā)耐藥：1.盡管治療仍進展。 2.開始穩(wěn)定但總不能達到客觀反應(yīng)，最后進展。繼發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)：開始有反應(yīng)，繼之復(fù)發(fā)或停藥復(fù)發(fā)。難治性骨髓瘤治療方案： VAD方案: VCR 0.4mg/d 靜點 d1-d4 (Barlogie 1984) ADM 9mg/m2.d. 靜點 d1-d4 DXM 40mg p.o.

29、 d1-d4 1/28-35d d 9-12, d 17-20, 初治有效率82%，難治性為53%，復(fù)發(fā)者43%。漿細胞腫瘤64附1 難治性骨髓瘤原發(fā)耐藥：1.盡管治療仍進展。漿細胞DVd+Thalidomide治療MMRosponses%初診者（45例）%復(fù)發(fā)（45人）CR+NCR4647SD或mR8489漿細胞腫瘤65DVd+Thalidomide治療MMRosponses%初DVd+Thalidomide治療MM加上Thalidomide后Rajkumar報告深靜脈血栓發(fā)生率為12%（6/50）Weber則報告為25%（6/24）含一例肺栓塞致死（盡管已用小劑量的Wafarin。 以后有

30、人報告16例用小劑量華法林未發(fā)生血栓缺乏循證資料漿細胞腫瘤66DVd+Thalidomide治療MM加上Thalidomi附2 NCI發(fā)展了VAD為CEVAD CTX 1000mg/m2 I.V. d6 Etoposide 50mg/m2.d1 CI.V. d1-d4 VCR 0.4mg/d CI.V. d1-d4 ADM 9mg/m2/d. d1-d4 DXM 40mg p.o. d1-d4 其他：大劑量 DXM. Methyprednosolone. CTX 200mg 隔日等。 漿細胞腫瘤67附2漿細胞腫瘤67附3 VCD方案: Vm26 30mg/m2 d1-d3 本組 1997 CT

31、X 200mg/m2 d1, d3, d5, DXM 10-20mg/d d1-d7 1/28 25例：RR 76% （難治與復(fù)發(fā)性）M2變異 (Finnish Laukemia Group) VCR 0.03mg/kg I.V. d1 CTX 10mg/kg I.V. d1 Lomustine 40mg p.o. d1 1/35 Melphalan 0.25mg/kg p.o. d1-d4 Methglprednisolone 0.8mg/kg p.o. d1-d7 80例難治性MM，停藥復(fù)發(fā)者反應(yīng)率為92%，維持治療中復(fù)發(fā)者為34%。 漿細胞腫瘤68附3 漿細胞腫瘤68附4 烷化劑治療MM

32、的中數(shù)生存期時間 作者方案例數(shù)自診斷起中數(shù)生存（月）194352Feinleib2383.51960Osgood6007.11964KorstCTX 2mg/kg/day165321968Alexanianmelphalan 1mg/kg 4 1/6w82341980MRCmelphalan1mg/kg/g7 1/3w + predCTX 600mg/mgI.V. 1/3w174261977CaseM248481979BergsageLMCBP83311981SalmonVmcp-VBAP(VCAP) d5235-38漿細胞腫瘤69附4 烷化劑治療MM的中數(shù)生存期時間 聯(lián)合化療與MP方案比較優(yōu)

33、劣多發(fā)性骨髓瘤患者6633例，來自27個隨機試驗比較CCT與MP之優(yōu)劣：結(jié)論 * 反應(yīng)率 CCT 60.0% Mp53.2% (p0.0001) * 死亡率 CCT 組降低1.5%的死亡率（p=0.6） * 二組方案不同但從劑量強度比較未顯示優(yōu)劣 * 未能證實高危病人能從CCT中受益 漿細胞腫瘤70聯(lián)合化療與MP方案比較優(yōu)劣多發(fā)性骨髓瘤患者6633例，來自最初MM的誘導(dǎo)方案大劑量Dex 優(yōu)點：門診使用簡單，有效 缺點：皮質(zhì)素的作用Thalidomide-Dex 優(yōu)點：門診用藥，Dex可減量 可能比Dex反應(yīng)率高 做為移植前誘導(dǎo)安全（早期報告） 缺點：抗凝問題 其他相關(guān)并發(fā)癥、便秘、嗜睡、末梢神

34、經(jīng)病變 腎靜脈血栓漿細胞腫瘤71最初MM的誘導(dǎo)方案大劑量Dex漿細胞腫瘤71VAD or DVd優(yōu)點：1.可門診使用尤其DVd 2.比MP作用快，尤其需要快速減少負荷時 3.移植前誘導(dǎo)方法安全缺陷：1.脂質(zhì)體Adm誘導(dǎo)心毒性低，但心功差者 仍需避免 2.生存期不優(yōu)于MP漿細胞腫瘤72VAD or DVd優(yōu)點：1.可門診使用尤其DVd漿細胞腫瘤Mp優(yōu)點：門診方便使用缺陷：1.損傷干細胞，有自體移植者不用 2.干細胞損傷，增加了骨髓抑制和續(xù)發(fā) 白血病之可能 3.比VAD作用慢漿細胞腫瘤73Mp優(yōu)點：門診方便使用漿細胞腫瘤73干擾素治療多發(fā)性骨髓瘤療效IFN-2b:單藥 2mu/d ORR 14-3

35、6%IFN-2b誘導(dǎo)治療 1400例隨機分二組：IFN2b+化療組比單一化療組無病存 活延長4.5月，總生存期延長5.8月 1518例隨機分二組：A:IFN+化療組 B：化療組 反應(yīng)率A：58.8% B：49.3% 無病進展 A22月.B18月. 總生存：A37月.B31月.IFN-2b 維持治療 923例隨機分二組：A：IFN2b. B ：對照. 無病進展期：A：19月. B：12月. 整體生存期：A：40月. B：34月.漿細胞腫瘤74干擾素治療多發(fā)性骨髓瘤療效IFN-2b:單藥 2mu/d 干擾素治療：療程36月 高危、耐藥者合并使用， 有條件可常規(guī)合 并化療用。 有復(fù)發(fā)傾向者化療間歇期

36、使用，適長平臺 期（Plateau Phase）。漿細胞腫瘤75干擾素治療：療程36月 漿細胞腫瘤75大劑量化療與自體造血干細胞移植法國200例初治骨髓瘤患者，年齡46歲Allo-BMT：不存在腫瘤細胞污染；有移植物抗骨髓瘤效應(yīng)。但MM患者年齡大，供者10%；治療相關(guān)死亡率達2050%漿細胞腫瘤77異基因BMT與自體造血干細胞之比較歐洲血及骨髓移植組：多中心目前動態(tài)不清除骨髓移植（non-myeloablative trasplant）：足夠的免疫抑制保證供體植入，繼之是移植物抗腫瘤效應(yīng)。單次或二次移植之比較：意、德、法、芬蘭。漿細胞腫瘤78目前動態(tài)不清除骨髓移植（non-myeloablat

37、ive Thalidomide（酞胺哌啶酮，反應(yīng)仃）治療多發(fā)性骨髓瘤藥物開發(fā)： 20世紀50年代上市的鎮(zhèn)靜藥，因致畸毒性停用。 1994年發(fā)現(xiàn)致畸原因：抑制胎兒發(fā)育過程肢芽的血管生成。 期臨床12例激素耐藥的前列腺癌PSA下降，1例Kaposi肉瘤用藥后明顯消退，外周血病毒DNA消失，11例結(jié)直腸癌CPT11 300-350mg/m2+反應(yīng)仃400mg/d3程 10例有效 CR 2 PR 2。漿細胞腫瘤79Thalidomide（酞胺哌啶酮，反應(yīng)仃）治療多發(fā)性骨髓瘤 機理： 通過自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直接抑制MM細胞。調(diào)節(jié)細胞粘附分子（纖維連接素、血管粘附分子）等抑制腫瘤細胞生長。下調(diào)IL

38、-6、IL-1、TNF、IL-10、Gm-CSF等抑制血管內(nèi)皮生長因子，堿性成纖維細胞生長因子的活性，抑制新生血管生成。調(diào)節(jié)免疫促進IL-2、TNFr分泌，增強CD8+T細胞，NK細胞活性。漿細胞腫瘤80 機理： 通過自由基介導(dǎo)的DNA氧化損傷直接抑制MM細胞。漿 用法Thalidomide 200mg qN 4W評價，有效、穩(wěn)定、繼服，進展加量200mg/周，第8周再評價，有效繼服或減到最小副作用的量觀察，穩(wěn)定繼服，進展加服地塞米松或停藥。漿細胞腫瘤81 用法Thalidomide 200mg qN 4W 療效 作者 病期 劑量 例數(shù) 反應(yīng)率Weber 惰性MM 200-600mg/d 26

39、例 35%Rajkumar 惰性MM 200-800mg/d 16例 38%Barlogie 進展期 200-800mg/d 169例 14%（CR+PR） 36%M蛋白 25%以上Rajkumar 干細胞移植 200-800mg/d 84例 32% 失敗者漿細胞腫瘤82 療效 作者 病期 不良反應(yīng)： 鎮(zhèn)靜、嗜睡、皮疹、脫屑、皮膚干燥、瘙癢、末梢神經(jīng)炎、便秘、乏力、口干、頭痛、頭昏、直立性低血壓、震顫、心率緩慢、甲低、深靜脈血栓、皮膚壞死溶解、高血糖、低血糖、肝酶高、月經(jīng)不規(guī)律等。漿細胞腫瘤83 不良反應(yīng)： 鎮(zhèn)靜、嗜睡、皮疹、脫屑、皮膚干燥、瘙癢、蛋白酶體抑制物（Velcode ,ps-341

40、,Bortezomib)作用：直接抑制MM細胞誘發(fā)耐藥的MM細胞凋亡克服IL-6對MM細胞的保護減少MM細胞和骨髓基質(zhì)細胞的粘附加強地塞米松的抗腫瘤作用提高抗腫瘤藥物（5Fu Taxol, Dop, ADM, CPT-11)的效果漿細胞腫瘤84蛋白酶體抑制物（Velcode ,ps-341,Borte蛋白酶體抑制物（Proteosome inhibitor,ps-341,Bortezomib)用法 PS-34 1.3mg/m2 靜脈d1, d4, d8, d11每3周重復(fù)不良反應(yīng)：惡心、疲勞、腹瀉、周圍神經(jīng)病變，血小板減少漿細胞腫瘤85蛋白酶體抑制物（Proteosome inhibitor,

41、pPS-341與DEX治療復(fù)發(fā)性骨髓瘤期隨機研究 ASCO.2004A. Bortezomib（327例）1.3mg/m2 I .V d1, 4, 8, 11 1/3w8Cyc1.3mg/m2 I .V d1, 8, 15, 22， 1/5w 3CycB. Dxm（330例）40mg po d1-4, 9-12, 17-20 1/5w 4Cyc 40mg po ,d1-4/28天 3Cyc漿細胞腫瘤86PS-341與DEX治療復(fù)發(fā)性骨髓瘤期隨機研究 PS-341與DEX治療復(fù)發(fā)性骨髓瘤期隨機研究 ASCO.2004A組B組TTP5.7月3.6月死亡13例24例感染發(fā)病率6.7%10.6%漿細胞

42、腫瘤87PS-341與DEX治療復(fù)發(fā)性骨髓瘤期隨機研究 砷劑：As2O3美國FDA已批準As2O3治療APL同時對MM、淋巴瘤、肝癌等實體瘤做期臨床作用： * As2O3誘導(dǎo)骨髓瘤細胞凋亡 * 作用于骨髓瘤微環(huán)境，抑制由MM細胞黏附 所誘導(dǎo)的IL-6和VEGF分泌，阻斷MM細胞黏 附于BMSLs后的增值作用漿細胞腫瘤88砷劑：As2O3美國FDA已批準As2O3治療APL同時對M砷劑：As2O3用法： As2O3 0.15mg/kg.d. 靜脈輸注 持續(xù)2小時 治療3060天 觀察療效 現(xiàn)于臨床觀察中 不良反應(yīng)：白細胞下降、高白細胞血癥、胃腸不適、疲勞、高血糖、神經(jīng)病變、QT延長、肝損傷漿細胞腫瘤89砷劑：As2O3用法：漿細胞腫瘤89多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后不良因素 2m 高令 原漿細胞形態(tài) 漿細胞標記指數(shù) 漿細胞內(nèi)RNA 臨床并貧血 血小板下降血鈣高 白蛋白低 LDH IL-6 胸苷激酶 亞二倍體細胞多 對治療反應(yīng)快 原發(fā)耐藥漿細胞腫瘤90多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后不良因素 2m 高令 原漿細漿細胞腫瘤培訓(xùn)課件多發(fā)性骨髓瘤療效評定指標及標準（國內(nèi)）多發(fā)性骨髓瘤療效判定