治療藥物監(jiān)測(cè)和給藥方案

1、治療藥物監(jiān)測(cè)概述 是在藥代動(dòng)力學(xué)原理的指導(dǎo)下，應(yīng)用現(xiàn)代先進(jìn)的分析技術(shù)，測(cè)定血液中或其他體液中藥物濃度，用于藥物治療的指導(dǎo)（設(shè)計(jì)或調(diào)整給藥方案）與評(píng)價(jià)。Therapeutic Drug Mornitoring，TDM治療藥物監(jiān)測(cè)概述 是在藥代動(dòng)力學(xué)原理為什么要進(jìn)行TDM？個(gè)體差異為什么要進(jìn)行TDM？個(gè)體差異為什么要進(jìn)行TDM？藥物劑型給藥途徑及生物利用度。為什么要進(jìn)行TDM？藥物劑型給藥途徑及生物利用度。為什么要進(jìn)行TDM？疾病狀況為什么要進(jìn)行TDM？疾病狀況合并用藥引起的藥物相互作用為什么要進(jìn)行TDM？合并用藥引起的藥物相互作用為什么要進(jìn)行TDM？有準(zhǔn)確、精密的血藥濃度測(cè)定方法；相同的給藥劑量

2、在不同個(gè)體中的系統(tǒng)暴露量（systemic exposure，通常用血藥濃度-時(shí)間曲線下面積AUC或穩(wěn)態(tài)平均濃度Css表示；Css=AUC/，為給藥間隔時(shí)間）有顯著性差異；藥物治療指數(shù)窄，AUC或Css與臨床治療效果有顯著的相關(guān)性。 目前，需要進(jìn)行TDM的藥物主要包括抗癲癇藥物、心血管藥物、抗腫瘤藥物、治療精神病藥物、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒（HIV）藥物及用于器官移植的抗排斥藥物等有限的幾類，常規(guī)監(jiān)測(cè)藥物僅數(shù)十種。實(shí)施TDM必須具備三個(gè)條件有準(zhǔn)確、精密的血藥濃度測(cè)定方法；實(shí)施TDM必須具備三個(gè)條件傳統(tǒng)的給藥劑量是依據(jù)ED50傳統(tǒng)的給藥劑量是依據(jù)ED50 有研究報(bào)道，42例癲癇病人服用苯妥英鈉，每日劑量均

3、為300mg時(shí)測(cè)得血清苯妥英鈉濃度相差很大。在有效范圍內(nèi)(1020g/m1)的僅11例(26.2%)，低于10g/m1的23例(54.8%)，高于20g/ml的8 例(19%)，其中有三例超過(guò)30g/ml。 通過(guò)TDM和個(gè)體給藥方案，使癲癇發(fā)作的控制率從47：提高到74。TDM的作用 有研究報(bào)道，42例癲癇病人服用苯妥英 研究人員讓癲癇病患者聽10分鐘的莫扎特的奏鳴曲作品第448號(hào)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者聽完音樂(lè)后，其剪紙和折疊等涉及空間感的技能有所長(zhǎng)進(jìn)。對(duì)老鼠進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，聽了莫扎特奏鳴曲作品第448號(hào)的老鼠走迷宮的速度比沒(méi)有聽音樂(lè)的同伴要快。 研究人員讓癲癇病患者聽10分鐘的莫扎特的奏鳴曲作品第強(qiáng)

4、心苷類藥物 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，中毒率達(dá)44，經(jīng)TDM及給藥方案調(diào)整后；中毒率控制在5以下。 全世界有2200萬(wàn)人患有心臟衰竭 世界上最小的心臟起搏器 治療指數(shù)：2.55強(qiáng)心苷類藥物 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛?xí)r，強(qiáng)心苷類藥物洋地黃夾竹桃洋地黃、毛花洋地黃、毒毛旋花、羊角拗、黃花夾竹桃、夾竹桃、福壽草、側(cè)金盞花、北五加皮、鈴蘭、萬(wàn)年青等所含的強(qiáng)心苷。 非強(qiáng)心苷類：磷酸二酯酶抑制藥（氨立農(nóng)、米力農(nóng)）、利尿藥、擴(kuò)血管藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、受體阻滯劑、受體激動(dòng)藥、鈣通道阻滯藥、鈣增敏劑。強(qiáng)心苷類藥物洋地黃夾竹桃洋地黃、毛花洋地黃、毒毛旋花、羊角拗環(huán)孢素A 治療藥物

5、監(jiān)測(cè) 環(huán)孢素A （CsA）是1971年瑞士Sandoz公司從真菌分離提取出來(lái)的一種由11個(gè)氨基酸組成的親脂性環(huán)形多肽。1976年Borel 首先報(bào)道了CsA具有強(qiáng)大的免疫抑制作用，其后Galne將CsA應(yīng)用于臨床移植患者，取得了顯著療效。1983年FDA批準(zhǔn)CsA 正式上市，作為器官移植的免疫抑制劑使用，自此器官移植進(jìn)入了嶄新的“環(huán)孢素時(shí)代”。CsA 主要通過(guò)抑制T 輔助細(xì)胞的功能表達(dá)、T 毒性細(xì)胞的活化等途徑產(chǎn)生強(qiáng)大的特異性免疫抑制作用，廣泛應(yīng)用于心、肝、腎等器官移植術(shù)后的抗排異治療和預(yù)防。由于CsA 自身的一些藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)缺陷，如藥動(dòng)學(xué)個(gè)體差異、治療窗狹窄，長(zhǎng)期使用易引起肝腎毒性、高血壓

6、、高脂血癥等 ，臨床應(yīng)用受到一定的限制。環(huán)孢素A 治療藥物監(jiān)測(cè) 環(huán)孢素A （CsA）是1971年瑞士環(huán)孢素A 治療藥物監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)谷濃度（C0 ）監(jiān)測(cè)方案穩(wěn)態(tài)峰濃度（C2）監(jiān)測(cè)方案AUC監(jiān)測(cè)方案C0+C2及C2/C0監(jiān)測(cè)方案基因?qū)虻膫€(gè)體化監(jiān)測(cè)方案 臨床實(shí)踐中基因?qū)虻膫€(gè)體化治療藥物監(jiān)測(cè)方案是目前和未來(lái)器官移植臨床發(fā)展的趨勢(shì)。環(huán)孢素A 治療藥物監(jiān)測(cè)穩(wěn)態(tài)谷濃度（C0 ）監(jiān)測(cè)方案臨床實(shí)踐中 西羅莫司（又名雷帕霉素）是阿耶斯特實(shí)驗(yàn)室于1975年從太平洋Ester島土壤樣品中分離的吸水鏈霉菌。1984年，hino從日本北部土壤中分離出的鏈霉菌新種橄攬灰鏈霉菌中獲得了代謝產(chǎn)物他克莫司，其體內(nèi)外的免疫抑制活性

7、為環(huán)孢素A的10100倍，且無(wú)明顯的細(xì)胞毒性，臨床用于肝、腎移植患者，特別是對(duì)應(yīng)用環(huán)孢素?zé)o效的患者，取得了良好效果。 西羅莫司是一種極強(qiáng)的小鼠胸細(xì)胞增殖抑制劑，至少比環(huán)孢素強(qiáng)10倍，對(duì)外周血單核細(xì)胞的有效抗增殖作用比環(huán)孢素強(qiáng)50500倍。 在體外明顯抑制各種被激活的淋巴細(xì)胞的增殖，作用比環(huán)孢素強(qiáng)1001000倍。他克莫司的抑制作用受ca+ 的影響，西羅莫司則不然；他克莫司不能增強(qiáng)環(huán)孢素的活性，西羅莫司卻與環(huán)孢素有協(xié)同作用。 西羅莫司（又名雷帕霉素）是阿耶斯特實(shí)驗(yàn)室于免疫抑制藥物的研究進(jìn)展器官移植已經(jīng)拯救了30 多萬(wàn)人的生命，并使2000多萬(wàn)盲人半數(shù)以上重見(jiàn)光明。這樣令人矚目的成就，很大程度上取

8、決于免疫抑制藥物。免疫抑制劑似可劃分為4代： 第1代：以皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（ALG）為代表，主要作用為溶解免疫活性細(xì)胞，阻斷細(xì)胞的分化，其特點(diǎn)為非特異性、廣泛的免疫抑制；第2代：以環(huán)孢素A和他克莫司為代表，主要阻斷免疫活性細(xì)胞的白細(xì)胞介素2（IL2）的效應(yīng)環(huán)節(jié)，因其以淋巴細(xì)胞為主而具有相對(duì)特異性；第3代：以單克隆抗體、西羅莫司、霉酚酸脹為代表，其作用于抗原呈遞和分子間的相互作用，與第2代制劑有協(xié)同作用。第4代：以抗IL-2受體單克隆抗體、FTY20 等為代表，主要針對(duì)改變 cytokine環(huán)境，如抑制TH1，增強(qiáng) TH2。 免疫抑制藥物的研究進(jìn)展器官移植已經(jīng)拯救了30 多萬(wàn)人

9、的生命，世界器官移植現(xiàn)狀（ 1998年） 同種腎移植447182例次；215個(gè)肝移植中心開展了62502例肝移植，在大器官移植中僅次于腎移植，且術(shù)后一年存活率達(dá)90，五年存活率70，最長(zhǎng)存活者已達(dá)28年。胰腎聯(lián)合移植已近萬(wàn)例，美國(guó)每年實(shí)施胰腎聯(lián)合移植千例以上，一年存活率80。全球心臟移植已達(dá)48511例，單肺移植5347例，雙肺移植3571例，心肺移植2510例。 展望21世紀(jì)，器官移植將作為外科領(lǐng)域的發(fā)展重點(diǎn)，得到進(jìn)一步提高，成為獨(dú)立的學(xué)科，并將為人類的健康做出巨大的貢獻(xiàn)。世界器官移植現(xiàn)狀（ 1998年） 同種腎移植447182例次亞洲器官移植現(xiàn)狀（ 1998年）在腎移植方面，自1960年吳

10、階平教授開展首例腎移植以來(lái)，已有28個(gè)省市、自治區(qū)開展了腎移植，數(shù)量已達(dá)25386次，一年存活率已90，三年存活率70左右。肝移植到1999年7月止已實(shí)施194例次，其中以武漢同濟(jì)醫(yī)大同濟(jì)醫(yī)院、中山醫(yī)大附一院、天津市第一中心醫(yī)院發(fā)展較快，到目前為止均已超過(guò)40例次。胰腎聯(lián)合移植開展較慢，總數(shù)不足30例。心臟移植全國(guó)已有14個(gè)單位，共施行45例。肺移植11例。脾移植10例。小腸移植6例。 總體可見(jiàn)，我國(guó)的臟器移植除腎移植發(fā)展較快，數(shù)量和存活率均已達(dá)到國(guó)際水平外，其余器官移植與發(fā)達(dá)國(guó)家相比仍有很大差距，是我國(guó)器官移植領(lǐng)域尚需加快發(fā)展、提高的項(xiàng)目和研究課題。亞洲器官移植現(xiàn)狀（ 1998年）在腎移植方

11、面，自1960年吳影響腎移植成活率的因素美國(guó)器官分享網(wǎng)（UNOS）統(tǒng)計(jì)世界57303例腎移植結(jié)果，影響腎移植成活率的因素：1. 移植中心(組織機(jī)構(gòu)) 2. 供者死亡原因 3. HLA配型 4. 群體反應(yīng)抗體（PRA）的百分率 5. 供著的年齡 影響腎移植成活率的因素美國(guó)器官分享網(wǎng)（UNOS）統(tǒng)計(jì)世界57萬(wàn)古霉素鏈霉菌產(chǎn)生的糖肽類抗生素，抑制肽聚糖的生物合成。用途：首先用于耐藥菌的治療；也用在難辨梭菌釀成的抗生素耐藥性的偽膜性腸炎的治療；治療結(jié)腸炎和腸道炎癥；還經(jīng)常用于安裝心臟導(dǎo)管、靜脈導(dǎo)管等裝置時(shí)的預(yù)防感染。 有腎毒性，在其他抗生素對(duì)病菌無(wú)效時(shí)才會(huì)被使用，是三線藥物。由于濫用，已出現(xiàn)耐萬(wàn)古霉素

12、的細(xì)菌，如萬(wàn)古霉素抗藥性腸球菌（VRE）。 萬(wàn)古霉素鏈霉菌產(chǎn)生的糖肽類抗生素，抑制肽聚糖的生物合成。萬(wàn)古霉素不良反應(yīng) ：耳毒性、腎損害嚴(yán)重，與劑量大小有關(guān)。大劑量應(yīng)用、腎功能不全和老年人易發(fā)生。應(yīng)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。偶見(jiàn)過(guò)敏反應(yīng)。對(duì)血管有刺激性，靜脈滴注時(shí)可發(fā)生惡心、寒戰(zhàn)、藥熱，所以藥物濃度不宜過(guò)高、速度不易過(guò)快，另外聽力減退、耳聾、腎功能不全者禁用。 萬(wàn)古霉素不良反應(yīng) ：耳毒性、腎損害嚴(yán)重，與劑量大小有關(guān)。大劑 同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如三環(huán)類抗抑郁藥抗抑郁藥為類：?jiǎn)伟费趸敢种苿⑷h(huán)類抗抑郁劑、雜環(huán)類抗抑郁劑 常用的三環(huán)類抗抑郁藥：丙咪嗪、氯丙咪嗪、阿米替林、多慮平等

13、。此類藥物不僅可以使心情振奮，還有鎮(zhèn)靜作用，所以，對(duì)失眠癥狀有治療作用。 有效率為 6080；奏效較慢，一般在2周左右起效，療效尚未出現(xiàn)時(shí)，不良反應(yīng)卻先出現(xiàn)，不肯堅(jiān)持服藥，甚至發(fā)生自殺行為，副作用明顯。鑒于以上的缺點(diǎn)。 同一劑量可能出現(xiàn)較大的血藥濃度范圍差異的藥物，如20世紀(jì)60年代就開始研制新一代抗抑郁藥四環(huán)類抗抑郁藥：以麥普替林（馬普替林、路滴美）為代表，不僅有抗抑郁作用，鎮(zhèn)靜作用也較強(qiáng)，療效與三環(huán)類抗抑郁藥相似，副作用輕，適用老年人及體弱者應(yīng)用。不抑制胺攝取藥：以米安舍林（米塞林脫爾煩）為代表。此藥有鎮(zhèn)靜、抗焦慮及抗抑郁作用，對(duì)抑郁情緒、焦慮不安、自殺觀念、軀體化癥狀及失眠有效。此藥的優(yōu)

14、點(diǎn)是副作用輕、安全性大，適用于老人及軀體病人。血清素?cái)z取抑制劑：屬5HT能藥物，近年來(lái)這類藥物發(fā)展迅速，目前已達(dá)30多種，主要應(yīng)用的有氟西汀（氟苯氧丙胺、憂克、百憂解）、帕羅西汀、氟優(yōu)草胺、舍曲林及氨肽氟苯胺五種。 20世紀(jì)60年代就開始研制新一代抗抑郁藥四環(huán)類抗抑郁藥：以例: 抗心律失常藥普魯卡因胺，其治療濃度范圍較窄，當(dāng)過(guò)量時(shí)亦會(huì)引發(fā)心律失常，僅靠臨床觀察，有時(shí)無(wú)法區(qū)別是劑量不足未達(dá)到療效還是過(guò)量引起的毒性反應(yīng)，難以確定安全有效的劑量。 按常規(guī)劑量給藥時(shí)，對(duì)有些人而言可能過(guò)低，導(dǎo)致治療失?。欢鴮?duì)另一些人而言，則可能引起毒性反應(yīng)。例: 抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg/kg及10mg/k

15、g，相差達(dá)幾十倍，但有效血濃度都在10 20g/ml之間。而劑量與血藥濃度之間的相關(guān)較差。保泰松 服藥期間應(yīng)檢查血象，監(jiān)測(cè)腎功能；本品不宜長(zhǎng)期服用，超過(guò)一周應(yīng)檢查血象；孕婦禁用。兒童對(duì)本品敏感，故忌用。老年患者慎用。 抗炎有效劑量在兔與人分別為300mg/kg及10mg/kg， 對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物的受體部位的濃度呈正比。 然而，直接測(cè)定受體部位的濃度是一件很困難的事，目前尚無(wú)法做到。通常我們只能測(cè)定血液中的藥物濃度。血液中的藥物濃度與細(xì)胞外液及細(xì)胞內(nèi)液的藥物濃度形成一個(gè)可逆的平衡。此平衡遵守質(zhì)量作用定律。因此，血液中的藥物濃度間接反映了藥物在受體部位的濃度。治療藥

16、物監(jiān)測(cè)，測(cè)什么？組織間液 血液 尿液 唾液 汗液 呼出氣體 頭發(fā)等 對(duì)大多藥物而言，藥理作用的強(qiáng)弱和持續(xù)時(shí)間，與藥物 有效血藥濃度范圍通常是指最低有效濃度與最低中毒濃度之間的血藥濃度范圍。臨床上常將此范圍作為個(gè)體化給藥的目標(biāo)值，以期達(dá)到最佳療效和避免毒副反應(yīng)。有效血藥濃度范圍 有效血藥濃度范圍通常是指最低有效濃度與最低中毒 必須指出，有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，建立在大量臨床觀察的基礎(chǔ)之上，是對(duì)大部分人而言的有效且能很好耐受的范圍，并不適用于每個(gè)人和每一個(gè)具體情況。 比如，一般人的茶堿有效濃度范圍是10 20g/ml，而有的老年患者的有效濃度僅為4g/ml，當(dāng)其血濃度達(dá)到10.7g/ml

17、（一般人的MEC)時(shí)，卻出現(xiàn)了茶堿中毒反應(yīng)。 必須指出，有效血藥濃度范圍是一個(gè)統(tǒng)計(jì)臨床需要進(jìn)行TDM藥物的種類和藥物名稱 藥物類別藥物名稱強(qiáng)心苷類抗心律失常藥抗癲癇藥三環(huán)類抗抑郁癥藥抗躁狂藥抗哮喘藥氨基糖苷類抗生素其他抗生素抗腫瘤藥免疫抑制劑抗風(fēng)濕藥洋地黃毒苷，地高辛普魯卡因胺，丙吡胺，利多卡因，奎尼丁，胺碘酮苯妥英鈉，苯巴比妥，丙戊酸鈉，酰胺咪阿米替林，去甲阿米替林，丙咪嗪鋰鹽茶堿慶大霉素，妥布霉素，卡那霉素，丁胺卡那霉素，鏈霉素氯霉素，萬(wàn)古霉素甲氨蝶呤環(huán)孢素水楊酸臨床需要進(jìn)行TDM藥物的種類和藥物名稱 藥物類別藥物名稱強(qiáng)心 如上所說(shuō)，并不是所有的情況下都要進(jìn)行TDM的。即使那些需要TDM的

18、藥物也沒(méi)有必要進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。因此，TDM有其臨床指征的，具體的指征因藥而異。下列問(wèn)題是進(jìn)年來(lái)有關(guān)TDM臨床指征的一般性原則，在決定TDM前應(yīng)當(dāng)明確。 TDM的臨床指征 如上所說(shuō)，并不是所有的情況下都要進(jìn)a. 病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？b. 藥效是否不易判斷？c. 血藥濃度與藥效間的關(guān)系是否適用于病情？d. 藥物對(duì)于此類病癥的有效范圍是否很窄？e. 藥動(dòng)學(xué)參數(shù)是否因病人內(nèi)在的變異或其它干擾因素而不可預(yù)測(cè)？f. 療程長(zhǎng)短是否能使病人在治療期間受益于TDM？g. 血藥濃度測(cè)定的結(jié)果是否會(huì)顯著改變臨床決策并提供更多的信息？ 如果上述問(wèn)題都得到了肯定的回答，則TDM將是合理和有意義的。 TDM

19、的臨床指征a. 病人是否使用了適用其病癥的最佳藥物？TDM的臨床指征TDM的實(shí)施方法（一）TDM流程申請(qǐng)取樣數(shù)據(jù)處理測(cè)定結(jié)果的解釋TDM的實(shí)施方法（一）TDM流程申請(qǐng)取樣數(shù)據(jù)測(cè)定結(jié)果的（二）取樣時(shí)間單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在平穩(wěn)狀態(tài)時(shí)取血。多劑量給藥時(shí)，在血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后采血，以考察與目標(biāo)濃度(安全有效范圍)的符合程度。多在下一次給藥前采取血樣，所測(cè)濃度接近谷濃度，稱偏谷濃度。懷疑中毒或急救時(shí)，隨時(shí)采血。（二）取樣時(shí)間單劑量給藥時(shí)，根據(jù)藥物的動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，選擇藥物在（三）測(cè)定什么1.原形藥物濃度2.游離藥物濃度3.活性代謝物4.對(duì)映體的監(jiān)測(cè)（三）測(cè)定什么1.原形藥物濃度（四）血藥濃度的測(cè)定方法光譜法色譜法免疫法（四）血藥濃度的測(cè)定方法光譜法1.光譜法紫外分光光度法熒光分光光度法優(yōu)點(diǎn)：a：設(shè)備簡(jiǎn)單 b：費(fèi)用低廉缺點(diǎn)：a：操作繁瑣b：靈敏度低c：專一性差