治療充血性心力衰竭的藥物課件

1、 第二十一章 治療充血性心力衰竭的藥物 醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教究室 劉玉娥治療充血性心力衰竭的藥物1 第二十一章治療充血性充血性心力衰竭（congestive heart failure, CHF）: 在適當(dāng)?shù)撵o脈回流下，心排出量減少，不能滿足機(jī)體需要的一種病理狀態(tài)。實(shí)質(zhì)：超負(fù)荷心肌病治療充血性心力衰竭的藥物2充血性心力衰竭（congestive heart fail一、影響心動(dòng)功能的因素 （一）心肌功能和結(jié)構(gòu)變化 1、心臟功能變化 收縮功能障礙 心收縮性， 收縮成分CHF 舒張功能障礙 心室舒張受限和不協(xié)調(diào)，心室順應(yīng)性治療充血性心力衰竭的藥物3一、影響心動(dòng)功能的因素 （一）心肌功能和結(jié)構(gòu)變化治療充血

2、性2、心肌結(jié)構(gòu)變化（1）心肌細(xì)胞調(diào)亡（2）心肌細(xì)胞外基質(zhì)變化， 致心肌組織纖維化（3）心肌肥厚與重構(gòu)治療充血性心力衰竭的藥物42、心肌結(jié)構(gòu)變化（1）心肌細(xì)胞調(diào)亡（2）心肌細(xì)胞外基（二）神經(jīng)內(nèi)分泌變化1.CHF壓力感受器敏感性，交感激 活，NA。 收縮小A、外周阻力2.RAAS激活 促NA、ALD、AVP釋放 促生長(zhǎng)，心肌重構(gòu)3. AVP、ET、TNF4.ANP作用，NO、PGI2治療充血性心力衰竭的藥物5（二）神經(jīng)內(nèi)分泌變化1.CHF壓力感受器敏感性，（三）受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化 心肌1-R下調(diào) 1效應(yīng)1-R與GS脫耦聯(lián)，Gs （+） GRKs活性治療充血性心力衰竭的藥物6（三）受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化

3、 心肌1-R下調(diào) 心功障礙 （收縮功能，舒張功能 ） 輸出量 血管收縮 神經(jīng)激素 心肌1R （RAS、CA） 阻抗 水鈉潴留 心縮力 順應(yīng)性 血容量 后負(fù)荷 前負(fù)荷 心肌肥大、重構(gòu) 血管肥厚、重構(gòu) 靜脈淤血 回心血量 心功障礙的病理生理學(xué)與藥物作用的環(huán)節(jié)治療充血性心力衰竭的藥物7 心功障二、CHF治療的歷史變革20世紀(jì)20年代洋地黃開(kāi)始應(yīng)用1877-1887年（一）糾正血流動(dòng)力學(xué)異常（20世紀(jì) 5080年代）19481968 強(qiáng)心苷、利尿藥19691978 血管擴(kuò)張藥19781988 新型正性肌力藥治療充血性心力衰竭的藥物8二、CHF治療的歷史變革治療充血性心力衰竭的藥物8（二）修復(fù)衰竭心肌的

4、生物學(xué)性 質(zhì)（90年代2001年） 90年代以來(lái) ACEI、受體阻斷藥（三）逆轉(zhuǎn)心肌異常（2001年起） 1擴(kuò)大、強(qiáng)化對(duì)心衰時(shí)激活的神經(jīng) 激素-細(xì)胞因子的抑制：ET、AVP、 TNF 2基因治療治療充血性心力衰竭的藥物9（二）修復(fù)衰竭心肌的生物學(xué)性 質(zhì)（90年代20三、藥物治療CHF的目的1改善血流動(dòng)力學(xué)狀況并盡快緩解癥狀。2防止心肌繼續(xù)損害并延緩自然病程。3降低病死率，延長(zhǎng)存活期。治療充血性心力衰竭的藥物10三、藥物治療CHF的目的治療充血性心力衰竭的藥物10四、治療CHF藥物的分類 (一)正性肌力作用的藥物 1、強(qiáng)心苷類藥 地高辛 2、 受體激動(dòng)藥:多巴酚丁胺 3 、磷酸二酯酶抑制藥:氨力

5、農(nóng) 4、鈣增敏藥:匹莫苯治療充血性心力衰竭的藥物11四、治療CHF藥物的分類 (一)正性肌力作用的藥物 (二)減負(fù)荷藥 1 、利尿藥 呋塞米、氫氯噻嗪 2 、血管擴(kuò)張藥：硝普鈉、肼屈嗪 3 、 鈣通道阻滯藥： 氨氯地平(三)作用于RAAS的藥物1 、 ACEI 卡托普利 、 2 、 AT1拮抗藥 氯沙坦 (四) 受體阻斷藥:普萘洛爾治療充血性心力衰竭的藥物12(二)減負(fù)荷藥 1 、利尿藥 呋塞米、氫氯噻嗪治療充血性第一節(jié)正性肌力作用的藥物（一）強(qiáng)心苷類 具強(qiáng)心作用的苷類化合物，來(lái)源于植物。 洋地黃治療充血性心力衰竭的藥物13第一節(jié)正性肌力作用的藥物（一）強(qiáng)心苷類 具強(qiáng)心作治療充血性心力衰竭的藥

6、物14治療充血性心力衰竭的藥物14體內(nèi)過(guò)程1、口服吸收生物利用度約60 %80% 。2 、分布全身各組織濃度為腎胰肝骨骼肌腦。3 、與血漿蛋白結(jié)合率達(dá)25 % 4、原形腎排出60 %90%,約7%膽道排出.t1/2為36小時(shí)。治療充血性心力衰竭的藥物15體內(nèi)過(guò)程1、口服吸收生物利用度約60 %80% 。治常用強(qiáng)心苷體內(nèi)過(guò)程比較分類 藥物 口服吸收率 蛋白結(jié)合率 肝腸循環(huán) 主要消除方式 t1/2慢效 洋地黃毒苷 90100 97 26 肝代謝 57日 中效 地高辛 5080 25 7 腎排泄 3336小時(shí)速效 毒毛花苷K 310 5 少 腎排泄 21小時(shí)治療充血性心力衰竭的藥物16常用強(qiáng)心苷體內(nèi)

7、過(guò)程比較分類 藥物 口服吸收率 藥理作用與機(jī)制1. 加強(qiáng)心肌收縮力 特點(diǎn): 肌纖維縮短速度,使心肌收縮敏捷,舒張期相對(duì)延長(zhǎng);不增加甚至降低衰竭心肌的耗氧量;心排出量。 機(jī)制：增加心肌細(xì)胞內(nèi)可利用的Ca2+， 使心肌收縮力增強(qiáng)。治療充血性心力衰竭的藥物17藥理作用與機(jī)制1. 加強(qiáng)心肌收縮力治療充血性心力衰竭的治療充血性心力衰竭的藥物18治療充血性心力衰竭的藥物18注意1.補(bǔ)K+ 2.禁止與Ca2+同時(shí)靜脈注射治療充血性心力衰竭的藥物19注意1.補(bǔ)K+ 2.禁止與Ca2+同時(shí)靜脈注射治療充2 、減慢竇性頻率和抑制傳導(dǎo)作用(負(fù)性頻率作用)機(jī)制:直接抑制主動(dòng)脈弓,頸動(dòng)脈竇和心內(nèi)壓力感受器Na+K+AT

8、P酶, 增加敏感性,迷走神經(jīng)活性增強(qiáng), 交感神經(jīng)活性。 治療充血性心力衰竭的藥物202 、減慢竇性頻率和抑制傳導(dǎo)作用(負(fù)性頻率作用)機(jī)制:治療3、對(duì)心肌電生理特性的影響（1）降低竇房結(jié)自律性 治療量;興奮迷走神經(jīng)活性加速K+外流; （2）縮短心房有效不應(yīng)期; (3) 抑制房室傳導(dǎo); (4)提高普肯耶纖維自律性及縮短有效不應(yīng)期治療充血性心力衰竭的藥物213、對(duì)心肌電生理特性的影響（1）降低竇房結(jié)自律性 治療量;興對(duì)心肌電生理的作用電生理特性 竇房結(jié) 心房 房室結(jié) 浦肯野纖維 自律性 降低 增高 傳導(dǎo)性 增高 減慢 減慢 有效不應(yīng)期 延長(zhǎng) 延長(zhǎng)治療充血性心力衰竭的藥物22對(duì)心肌電生理的作用電生理特

9、性 竇房結(jié) 治療充血性心力衰竭的藥物23治療充血性心力衰竭的藥物234.血管(1)直接收縮血管 (2)增強(qiáng)迷走神徑活性(強(qiáng)) (3)結(jié)果血管擴(kuò)張治療充血性心力衰竭的藥物244.血管(1)直接收縮血管治療充血性心力衰竭的藥物244.對(duì)腎臟的作用 （1）輸出量增多,腎血流量和濾過(guò)率增加,尿增加. 。 （2）直接抑制腎小管Na+K+ATP酶,減少腎小管對(duì)Na+的再吸收,尿增治療充血性心力衰竭的藥物254.對(duì)腎臟的作用 （1）輸出量增多,腎血流量和濾過(guò)率增加臨床應(yīng)用1. CHF： 收縮性心功能障礙。伴房顫的CHF最佳 優(yōu)點(diǎn)：作用較持久，可口服, 有神經(jīng)內(nèi)分泌作用。 缺點(diǎn)：致細(xì)胞內(nèi)鈣超載，缺乏正性松弛作

10、用，不能降低病死率。 用法：每日0.1250.25mg，67日達(dá)Css治療充血性心力衰竭的藥物26臨床應(yīng)用治療充血性心力衰竭的藥物26 臨床評(píng)價(jià)： 1997年DIG （Digitalis Investigation Group trial） 7788例應(yīng)用地高辛0.25mg/d，治療2858個(gè)月。隨訪3.5年。 地高辛能改善癥狀，降低再入院率，減少CHF惡化所致的病死率與住院率，但對(duì)總病死率無(wú)影響。 治療充血性心力衰竭的藥物27 臨床評(píng)價(jià)：治療充血性心力衰竭的藥物272. 某些心律失常:(1) 心房顫動(dòng)：抑制房室傳導(dǎo)，使心房過(guò)多的沖動(dòng)不能下傳而減慢心室率。(2) 心房撲動(dòng)：縮短心房肌ERP，使

11、房撲房顫。(3) 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速治療充血性心力衰竭的藥物282. 某些心律失常:治療充血性心力衰竭的藥物28強(qiáng)心苷不良反應(yīng) 1、心臟毒性反應(yīng)：各種類型的心律失常 2、消化道癥狀： 3、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀:頭痛、 眩暈、幻覺(jué)、視力下降、 黃、綠視。治療充血性心力衰竭的藥物29強(qiáng)心苷不良反應(yīng) 1、心臟毒性反應(yīng)：各種類型的心律失常 2、用藥護(hù)理要點(diǎn)1 、藥物相互作用奎尼丁、胺碘酮、鈣拮抗藥、普羅帕酮提高地高辛血濃度。苯妥英鈉降低其血濃度。排鉀利尿藥致低血鉀，加重其毒性。2 、安全性簡(jiǎn)評(píng)(1) 中毒的預(yù)防治療充血性心力衰竭的藥物30用藥護(hù)理要點(diǎn)1 、藥物相互作用治療充血性心力衰竭的藥物 中毒救治 1.

12、 停藥 2. 抗心律失常 過(guò)速型 補(bǔ)鉀 苯妥英鈉或利多卡因 房室傳導(dǎo)阻滯：阿托品 3.地高辛抗體：嚴(yán)重中毒用 地高辛Fab片段 80mg拮抗1mg地高辛治療充血性心力衰竭的藥物31 中毒救治 1. 停藥治療充血性心力衰竭的藥物洋地黃毒苷(digitoxin)作用特點(diǎn)1 、作用、用途、不良反應(yīng)防治與地高辛相同。2 、為口服藥，需先用全效量， 再用維持量給藥，現(xiàn)少用。治療充血性心力衰竭的藥物32洋地黃毒苷(digitoxin)作用特點(diǎn)1 、作用、去乙酰毛花（deslanoside西地蘭） 1 、作用、用途、不良反應(yīng)同地高 2 、作用快、僅iv給藥。 3 、用于治療CHF的危急癥狀。 4 、先用全效

13、量(化量)， 再用維持量給藥法。治療充血性心力衰竭的藥物33去乙酰毛花（deslanoside西地蘭） 二、 受體激動(dòng)藥受體(一) 受體激動(dòng)藥多巴胺及異波帕明特點(diǎn)及應(yīng)用 1 、激動(dòng) D1 、 2 、 1 、 2 、 a1受體2 、小劑量選譯激動(dòng) D1 、 2受體3 、大劑量激動(dòng) a1受體4 、適用于急性CHF治療充血性心力衰竭的藥物34二、 受體激動(dòng)藥受體(一) 受體激動(dòng)藥多巴胺及異波帕多巴酚丁胺特點(diǎn)及應(yīng)用 1 、 1 受體激動(dòng)藥受體 2 、適用于心肌梗死后CHF患者治療充血性心力衰竭的藥物35多巴酚丁胺特點(diǎn)及應(yīng)用 1 、 1 受體激動(dòng)藥受受體部分激動(dòng)藥受體扎莫特羅特點(diǎn)及應(yīng)用1 、 受體部分激

14、動(dòng)藥(1)對(duì)輕度CHF,交感活性低者, 激動(dòng)受體 (2)對(duì)重度CHF,交感活性較高者, 阻斷受體(3)臨床試用于輕度CHF, 不適于重度CHF治療充血性心力衰竭的藥物36受體部分激動(dòng)藥受體扎莫特羅特點(diǎn)及應(yīng)用1 、 受三、磷酸二酯酶抑制藥：氨力農(nóng)、米力農(nóng)、維司力農(nóng)特點(diǎn)及應(yīng)用 1、作用機(jī)理：抑制PDE活性細(xì)胞內(nèi)cAMP 。 2、iv給藥只用于頑固性心衰的短期治療。 3、長(zhǎng)期用藥，病死率高。治療充血性心力衰竭的藥物37三、磷酸二酯酶抑制藥：氨力農(nóng)、米力農(nóng)、維司力農(nóng)特點(diǎn)及應(yīng)鈣增敏藥匹莫苯和維司力農(nóng)特點(diǎn)及應(yīng)用 1、作用機(jī)理：抑制PDE活性細(xì)胞內(nèi)cAMP 2 、增加肌鈣蛋白對(duì)Ca2+的敏感性增加心肌收縮力

15、3 、避免或減少線粒體內(nèi)Ca2+超負(fù)荷引起能量代謝障礙治療充血性心力衰竭的藥物38鈣增敏藥匹莫苯和維司力農(nóng)特點(diǎn)及應(yīng)用 1、作用機(jī)理： 笫二節(jié) 減負(fù)荷藥 一、利尿藥作用：促Na+、水排泄，體液量，心 臟前、后負(fù)荷，消除靜脈淤血及水腫。應(yīng)用: 輕度CHF噻嗪類。 中度CHF呋塞米口服或與氫氯 噻嗪、螺內(nèi)酯合用。 嚴(yán)重CHF靜注呋塞米； ACEI+螺內(nèi)酯螺內(nèi)酯：醛固酮拮抗藥治療充血性心力衰竭的藥物39 笫二節(jié) 減負(fù)荷藥 一、利尿藥作用：促Na+ 二、血管擴(kuò)張藥作用： 擴(kuò)張靜脈，回心血量、心前負(fù)荷、肺楔壓及LVEDP，緩解肺充血。 擴(kuò)張動(dòng)脈，外周阻力，心后負(fù)荷、心排出量，動(dòng)脈供血。 據(jù)病情選藥。久用易

16、耐受，多數(shù)不降低病死率。 治療充血性心力衰竭的藥物40 二、血管擴(kuò)張藥作用： 擴(kuò)張靜脈，回心血量、心 常用擴(kuò)血管藥及特點(diǎn) 藥物 作用部位 動(dòng)脈 靜脈 硝酸酯類 + + 肼屈嗪 + - 硝普鈉 + + 哌唑嗪 + + 治療充血性心力衰竭的藥物41 常用擴(kuò)血管藥及特點(diǎn) 藥物 三、鈣拮抗藥1.短效鈣拮抗藥硝苯地平等 使CHF惡化.增加病死率。因抑制心臟收縮和反射興奮交感神經(jīng),不適用。 2、長(zhǎng)效鈣拮抗藥氨氯地平 治療時(shí)不伴有交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，可減低心肌肥厚，可用。治療充血性心力衰竭的藥物42三、鈣拮抗藥1.短效鈣拮抗藥硝苯地平等 使CHF惡化ACEI (angiotension-converting

17、enzyme inhibitor)：卡托普利 (captopril)依那普利 (enalapril)雷米普利（ramipril） 笫三節(jié) 作用于RAAS的藥物 一.ACEI拮抗藥治療充血性心力衰竭的藥物43笫三節(jié) 作用于RAAS的藥物 治療充血性心力衰竭的藥物43治療充血性心力衰竭的藥物44治療充血性心力衰竭的藥物44治療CHF的作用機(jī)制1. ACE，影響神經(jīng)體液調(diào)節(jié)（1）ACE，Ang向Ang 轉(zhuǎn)化，血漿及組織中Ang濃度，Ang的作用 。（2）CA、AVP、ET釋放（3）緩激肽降解，并促NO、PGI2釋放。 （4）醛固酮釋放，水鈉潴留。治療充血性心力衰竭的藥物45治療CHF的作用機(jī)制1.

18、ACE，影響神經(jīng)體液調(diào)節(jié)治療2. 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響（1）血管阻力，心排出量。（2）擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心功能： 冠脈血流，保護(hù)缺血心肌； 左室充盈壓、左室舒張末壓及容積, 改善心舒張功能。（3）改善腎功能和腎小球?yàn)V過(guò)率： 腎血管阻力，腎血流，腎 小球?yàn)V過(guò)率，尿量。治療充血性心力衰竭的藥物462. 對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的影響（1）血管阻力，心排出量。治療充3.抑制心肌及血管重構(gòu) 小劑量即有效，治療時(shí)間不少于半年 機(jī)制： Ang生成，阻斷Ang致肥厚、促生長(zhǎng)及誘導(dǎo)原癌基因表達(dá)的作用。 治療充血性心力衰竭的藥物473.抑制心肌及血管重構(gòu) 小劑量即有效，治療時(shí)間不少于半臨床評(píng)價(jià) 39項(xiàng)8308例隨機(jī)時(shí)照臨床試

19、驗(yàn)評(píng)價(jià)，ACEI使CHF總死亡率降低24%，顯著改善心梗后CHF患者預(yù)后，緩解臨床癥狀，提高運(yùn)動(dòng)耐力，改善生活質(zhì)量，防止和逆轉(zhuǎn)心肌肥厚。 ACEI可作為各型CHF的首選藥，常與利尿藥，地高辛合用。治療充血性心力衰竭的藥物48臨床評(píng)價(jià) 39項(xiàng)8308例隨機(jī)時(shí)照臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià) 二.血管緊張素受體（AT1）拮抗藥氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsartan）作用：阻止Ang與AT1結(jié)合.特點(diǎn)： 1、對(duì)ACE途徑及非ACE途經(jīng)產(chǎn)生的Ang均有拮抗作用。 2、不良反應(yīng)少，不易致咳嗽，血管神經(jīng)性水腫。 治療充血性心力衰竭的藥物49 二.血管緊張素受體（AT1）拮抗藥氯沙坦（losart第四節(jié) 受體阻斷藥作用機(jī)制：1. 抗交感作用: CA對(duì)心肌的損害; 抑制RAS，心臟負(fù)荷; 上調(diào)受體，恢復(fù)其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力。2. 抗生長(zhǎng)、抗氧自由基 卡維地洛3. 抗心律失常和抗心肌缺血 治療充血性心力衰竭的藥物50第四節(jié) 受體阻斷藥作用機(jī)制：1. 抗交感作用: 適應(yīng)癥： 所有NYHA心功能、級(jí)病情穩(wěn)定，LVEF10000例NYHA心功能、級(jí)患者，長(zhǎng)期應(yīng)用阻斷劑治療，死亡率降低34%。 治療充血性心力衰竭的藥物51適應(yīng)癥： 所有NYHA心功能、級(jí)病情穩(wěn)定，LVE用藥注意事項(xiàng)：1. 選擇合適的制劑 選擇性1-R阻斷劑美托洛爾、 比索洛爾。 非