阿托伐他汀鈣片說明書20110420(立普妥)

VersionNo:20110420VersionNo:20110420VersionNo:20110420VersionNo:20110420核準(zhǔn)日期：2007年03月09日修改日期：2007年12月11日；2009年03月11日；2011年04月20日阿托伐他汀鈣片說明書請(qǐng)仔細(xì)閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用藥品名稱】通用名稱：阿托伐他汀鈣片商品名稱：立普妥?(Lipitor?)英文名稱：AtorvastatinCalciumTablets漢語拼音：AtuofatatinggaiPian【成份】本品主要成份為阿托伐他汀鈣。化學(xué)名稱為：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-卩&二羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基卜1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2:1)三水合物。化學(xué)結(jié)構(gòu)式：GoGo【性狀】本品為白色橢圓形薄膜衣片適應(yīng)癥】高膽固醇血癥第1頁，共23頁原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當(dāng)于Fredrickson分類法的IIa和IIb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應(yīng)用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法(如LDL血漿透析法)合用或單獨(dú)使用(當(dāng)無其它治療手段時(shí))，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。冠心?。汗谛牟』蚬谛牟〉任０Y(如：糖尿病，癥狀性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病等)合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)、降低致死性和非致死性卒中的風(fēng)險(xiǎn)、降低血管重建術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)、降低因充血性心力衰竭而住院的風(fēng)險(xiǎn)、降低心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)?！疽?guī)格】(1)10mg；(2)20mg；(3)40mg【用法用量】病人在開始本品治療前，應(yīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的低膽固醇飲食控制，在整個(gè)治療期間也應(yīng)維持合理膳食。應(yīng)根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標(biāo)和患者的治療效果進(jìn)行劑量的個(gè)體化調(diào)整。常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調(diào)整時(shí)間間隔應(yīng)為4周或更長(zhǎng)。本品最大劑量為80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天內(nèi)的任何時(shí)間一次服用，并不受進(jìn)餐影響。對(duì)于心血管事件的低危患者治療目標(biāo)是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和總膽固醇＜6.22mmol/L(或＜240mg/dL)，中危患者治療目標(biāo)是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和總膽固醇＜5.18mmol/L(或＜200mg/dL)，高危患者治療目標(biāo)是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和總膽固醇＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)，極高?；颊咧委熌繕?biāo)是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和總膽固醇＜3.11mmol/L(或＜120mg/dL)。摘自中華心血管病雜志2007年第35卷第5期390~413頁“中國(guó)成人血脂異常防治指南”。原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥的治療大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治療2周內(nèi)可見明顯療效，治療4周內(nèi)可見最大療效。長(zhǎng)期治療可維持療效。雜合子型家族性高膽固醇血癥的治療患者初始劑量應(yīng)為10mg/日。應(yīng)遵循劑量的個(gè)體化原則以每4周為間隔逐步調(diào)整劑量至40mg/日。如果仍然未達(dá)到滿意療效，可選擇將劑量調(diào)整至最大劑量80mg/日或以40mg每日一次本品配用膽酸螯合劑治療。純合子型家族性高膽固醇血癥的治療在一項(xiàng)由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有確認(rèn)的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至80mg/日。第2頁，共23頁對(duì)于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量是10?80mg/日。阿托伐他汀鈣應(yīng)作為其它降脂治療措施（如LDL血漿透析法）的輔助治療?；虍?dāng)無這些治療條件時(shí)，本品可單獨(dú)使用。腎功能不全患者用藥劑量腎臟疾病既不會(huì)對(duì)本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會(huì)對(duì)其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無需調(diào)整劑量?！静涣挤磻?yīng)】下列嚴(yán)重不良反應(yīng)在本說明書其它部分另有詳細(xì)描述：橫紋肌溶解與肌?。ㄒ姟咀⒁馐马?xiàng)】）肝酶異常（見【注意事項(xiàng)】）臨床不良反應(yīng)臨床試驗(yàn)實(shí)施過程中受試者病情復(fù)雜，因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應(yīng)發(fā)生率不能直接進(jìn)行比較，同時(shí)可能不能反映臨床實(shí)踐中不良反應(yīng)的發(fā)生率。立普妥安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)共納入16066名患者（立普妥n=8755,安慰劑n=7311，年齡從10歲到93歲，39%為女性；91%為高加索白人，3%為黑人，2%為亞洲人，4%為其他人種），中位治療期為53周；在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥組和安慰劑組分別有9.7%和9.5%患者因不良反應(yīng)停藥。導(dǎo)致患者停藥且立普妥組發(fā)生率高于安慰劑組最常見的5種不良反應(yīng)分別是：肌痛（0.7%），腹瀉（0.5%），惡心（0.4%），ALT升高（0.4%）和肝酶升高（0.4%）。在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥安慰劑對(duì)照試驗(yàn)（n=8755）中最常見（＞2%）且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應(yīng)依次為：鼻咽炎（8.3%），關(guān)節(jié)痛（6.9%），腹瀉（6.8%），四肢痛（6.0%）和泌尿道感染（5.7%）。第3頁，共23頁表1總結(jié)了17項(xiàng)安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中8755名接受立普妥治療的患者發(fā)生率22%且高于安慰劑組的不良反應(yīng)(不考慮因果關(guān)系)。表1.任何劑量立普妥治療的患者中發(fā)生率＞2%且高于安慰劑組的臨床不良反應(yīng)(不考慮因果關(guān)系，%)不良反應(yīng)*所有劑量10mg20mg40mg80mg安慰劑N=8755N=3908N=188N=604N=4055N=7311鼻咽炎8.312.95.37.04.2&2關(guān)節(jié)痛6.9&911.710.64.36.5腹瀉6.87.36.414.15.26.3四肢痛6.0&53.79.33.15.9泌尿道感染5.76.96.48.04.15.6消化不良4.75.93.26.03.34.3惡心4.03.73.77.13.83.5骨骼肌痛3.85.23.25.12.33.6肌肉痙攣3.64.64.85.12.43.0肌痛3.53.65.98.42.73.1失眠3.02.81.15.32.82.9咽喉痛2.33.91.62.80.72.1*任何劑量發(fā)生率32%且高于安慰劑組在安慰劑對(duì)照研究中報(bào)告的其它不良反應(yīng)包括：全身：身體不適，發(fā)熱；消化系統(tǒng)：腹部不適，噯氣，胃腸脹氣，肝炎，膽汁淤積；肌肉骨骼系統(tǒng)：骨骼肌痛，肌肉疲勞，頸痛，關(guān)節(jié)腫脹；營(yíng)養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：轉(zhuǎn)氨酶升高，肝功能檢查異常，血堿性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖；神經(jīng)系統(tǒng)：夢(mèng)魘；呼吸系統(tǒng)：鼻衄；皮膚及附屬物：蕁麻疹；特殊感覺：視物模糊，耳鳴泌尿生殖系統(tǒng)：尿白細(xì)胞陽性盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點(diǎn)研究(ASCOT)Anglo-ScandinavianCardiacOutcomesTrial(ASCOT)第4頁，共23頁ASCOT研究（參見【臨床試驗(yàn)】）中包括10305名參與者（年齡范圍40-80歲，19%女性；94.6%高加索白人，2.6%非洲人，1.5%南亞人，1.3%混合人種或其他人種），分別給予立普妥每日10mg（N=5168）或者安慰劑（N=5137）治療。在中位值隨訪3.3年期間，立普妥治療組的安全性和耐受性與安慰劑組是相當(dāng)?shù)摹０⑼蟹ニ√悄虿f(xié)作研究Cards）在CARDS研究中（見【臨床試驗(yàn)】），共入選了2838名患有2型糖尿病的受試者（年齡范圍39-77歲，32%女性；94.3%高加索白人，2.4%南亞人，2.3%加勒比黑人，1.0%其他人種），他們均接受立普妥每天10mg（n=1428）或安慰劑（n=1410）治療，在中位值為3.9年的隨訪期間，治療組間整體的不良事件或嚴(yán)重不良事件的發(fā)生頻率無差異，也沒有橫紋肌溶解的報(bào)告。治療新目標(biāo)研究MTNT研究（見【臨床試驗(yàn)】）涉及了10001名有臨床證據(jù)的冠心病患者（年齡范圍29-78歲，19%女性；94.1%高加索白人，2.9%黑人，1.0%亞洲人，2.0%其他人種），每日接受立普妥10mg（n=5006）或80mg（n=4995）治療，在隨訪中位值年限為4.9年期間，與低劑量組相比，高劑量組嚴(yán)重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多（高劑量組分別為92,1.8%;497,9.9%，低劑量組分別為69,1.4%;404,8.1%）。立普妥80mg治療組有62例（1.3%）發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（在4-10天內(nèi)2次超過正常上限3倍以上），而阿托伐他汀10mg組有9例（0.2%）0肌酸激酶升高（超過正常上限10倍以上）總體較少，但與低劑量阿托伐他汀組相比，高劑量組發(fā)生率較高，分別為6,0.1%和13,0.3%。強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少臨床終點(diǎn)事件研究DEAL）IDEAL研究（見【臨床試驗(yàn)】）涉及了8888名患者（年齡范圍26-80歲，19%女性；99.3%高加索白人，0.4%亞洲人，0.3%黑人，0.04%其他人種），每日接受立普妥80mg（n=4439）或辛伐他汀20-40mg（n=4449）治療，在隨訪中位值年限為4.8年期間，兩個(gè)治療組不良事件或嚴(yán)重不良事件的總發(fā)生率沒有差異。強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究ARCL）SPARCL研究共納入4731名無冠心病臨床證據(jù)但近6個(gè)月內(nèi)有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史的受試者（年齡21-92歲，40%女性；93.3%高加索白人，3.0%黑人，0.6%亞洲人，3.1%其他人種），接受立普妥80mg（N=2365）或安慰劑（N=2366）治療，隨訪中位值年限為4.9年。阿托伐他汀組患者轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（在4-10天內(nèi)2次超過正常上限3倍以上）發(fā)生率（0.9%）高于安慰劑組（0.1%）。肌酸激酶升高（超過正常值上限10倍以上）很罕見，但阿托伐他汀組發(fā)生率（0.1%）高于安慰劑組（0.0%）。糖尿病作為不良反應(yīng)在阿托伐他汀組和安慰劑組各有144名（6.1%）和89名（3.8%）例報(bào)告（見【注意事項(xiàng)】）。事后分析顯示，與安慰劑組相比,立普妥80mg組患者缺血性卒中發(fā)生率降低（218/2365[9.2%]第5頁，共23頁vs.274/2366[11.6%]），出血性卒中發(fā)生率升高（55/2365[2.3%]vs.33/2366[1.4%]）。立普妥組和安慰劑組致死性出血性卒中發(fā)生率相似，分別為17人和18人。阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率顯著高于安慰劑組，分別為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究過程中導(dǎo)致出血性卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加（立普妥組7人[16%]vs.安慰劑組2人[4%]）。全因死亡率兩組間無顯著差異：立普妥每日80mg組216人（9.1%）,安慰劑組211人（8.9%）。立普妥80mg組心血管死亡患者比例（3.3%）數(shù)值上低于安慰劑組（4.1%）。立舉80mg組非心血管死亡患者比例（5.0%）數(shù)值上高于安慰劑組（4.0%）。上市后報(bào)告以下不良反應(yīng)來自立普妥批準(zhǔn)上市應(yīng)用后的報(bào)告。因?yàn)樯鲜泻蟛涣挤磻?yīng)報(bào)告為患者主動(dòng)報(bào)告，并且不確定實(shí)際用藥人群數(shù)量，因此無法計(jì)算這些不良反應(yīng)的確切發(fā)生率，同時(shí)這些不良反應(yīng)與藥物之間的因果關(guān)系也無法確定。在不考慮因果關(guān)系的情況下，立普妥上市后未在上述列出的相關(guān)不良反應(yīng)包括：過敏反應(yīng)，血管神經(jīng)性水腫，大皰疹（包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解），橫紋肌溶解，疲勞感，肌腱斷裂，肝功能衰竭，頭暈，記憶力減退，抑郁及外周神經(jīng)病變。兒童患者（年齡10-17歲）在為期26周涉及男孩和初潮后女孩的對(duì)照研究中，阿托伐他汀10mg-20mg/日（n=140,31%為女孩；92%高加索白人，1.6%黑人，1.6%亞洲人，4.8%其他人種）的安全性和耐受性與安慰劑相似（見【藥理毒理】，【臨床試驗(yàn)】，【注意事項(xiàng)】，和【兒童用藥】）。【禁忌】活動(dòng)性肝臟疾病，可包括原因不明的肝臟轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高已知對(duì)本品中任何成分過敏。妊娠本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時(shí)可能對(duì)胎兒造成損害。正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關(guān)孕婦服用阿托伐他汀的對(duì)照研究；但偶有報(bào)告觀察到宮內(nèi)暴露于他汀類藥物時(shí)可出現(xiàn)胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未觀察到阿托伐他汀具有致畸的證據(jù)。對(duì)于育齡期婦女，只有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者可以被處方立普妥?；颊哂盟幤陂g受孕需立即停藥，并考慮藥物可能對(duì)胎兒的潛在危害（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。4哺乳期婦女阿托伐他汀能否從人類乳汁中分泌尚未可知；但該類其它藥物可少量分泌到乳汁中。因?yàn)樗☆愃幬锟赡軐?duì)接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的女性禁止哺乳（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。第6頁，共23頁【注意事項(xiàng)】1.骨骼肌立普妥和其它他汀類藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報(bào)告。腎損害病史可能是出現(xiàn)橫紋肌溶解的一個(gè)危險(xiǎn)因素，這類患者需密切監(jiān)測(cè)藥物對(duì)骨骼肌的影響。與其它他汀類藥物一樣，阿托伐他汀偶可引起肌病（肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無力，同時(shí)伴有肌酸磷酸激酶CPK超過正常值上限10倍以上）。高劑量阿托伐他汀與某些特定藥物如環(huán)孢霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制劑）聯(lián)合用藥可增加肌病或橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于任何彌漫性肌痛、肌肉壓痛或無力，和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應(yīng)考慮為肌病。應(yīng)建議患者立即報(bào)告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力，尤其是伴有不適或發(fā)熱時(shí)。如果出現(xiàn)肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應(yīng)中斷立普妥治療。在這類藥物治療期間如果同時(shí)應(yīng)用環(huán)抱霉素A、纖維酸衍生物（貝特類藥物）、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、煙酸或咪唑類抗真菌藥則增加肌病的危險(xiǎn)。醫(yī)生在考慮聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀和纖維酸衍生物（貝特類藥物）、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、免疫抑制藥、咪唑類抗真菌藥或調(diào)脂劑量的煙酸治療時(shí)，應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡潛在的利益和風(fēng)險(xiǎn)，并應(yīng)認(rèn)真監(jiān)測(cè)患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力的體征和癥狀，尤其是在治療開始的數(shù)月及任何一種藥物劑量上調(diào)期間。當(dāng)阿托伐他汀與前面提到的藥物（見【藥物相互作用】）同時(shí)應(yīng)用時(shí)，應(yīng)考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和維持劑量。在這種情況下，要考慮定期進(jìn)行肌酸磷酸激酶的測(cè)定，但這樣的監(jiān)測(cè)不能確?？梢灶A(yù)防嚴(yán)重肌病的發(fā)生。推薦處方用量及相互作用藥物總結(jié)見表2所示（詳見【用法用量】、【藥物相互作用】、【藥理毒理】）。表2引起阿托伐他汀肌病/橫紋肌溶解風(fēng)險(xiǎn)增加的相互作用藥物相互作用藥物推薦處方用量環(huán)抱霉素阿托伐他?。?0mg/天克拉霉素，伊曲康唑，HIV蛋白酶抑制劑（利托那韋+沙奎那韋或洛匹那韋+利托那韋）阿托伐他汀〉20mg/天時(shí)應(yīng)慎用。推薦給予最低必需劑量。任何患者如有急性、嚴(yán)重情況預(yù)示肌病或有危險(xiǎn)因素（如，嚴(yán)重急性感染，低血壓，大的外科手術(shù)，創(chuàng)傷，嚴(yán)重代謝、內(nèi)分泌和電解質(zhì)紊亂，未控制的癲癇發(fā)作）易誘發(fā)繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎功能衰竭，應(yīng)暫?；蛑袛嗔⑵胀字委?。2.肝功能異常同其它降脂治療一樣，他汀類藥物可引起肝功能生化指標(biāo)異常。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示接受立第7頁，共23頁普妥治療的患者有0.7%出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高（2次或2次以上超過正常值上限3倍）。用藥劑量為10、20、40和80mg的患者轉(zhuǎn)氨酶異常的發(fā)生率分別為0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。臨床試驗(yàn)中服用立普妥的患者觀察到以下結(jié)果。1例患者出現(xiàn)黃疸，其它患者肝功能檢查（LFT）指標(biāo)的升高與黃疸及其它臨床體征或癥狀無關(guān)。降低用藥劑量、藥物中斷或停止用藥后，轉(zhuǎn)氨酶水平恢復(fù)到或接近治療前水平而無后遺癥。30例肝功能檢查指標(biāo)持續(xù)升高的患者18例在降低立普妥用藥劑量的情況下繼續(xù)治療。治療前、治療開始后12周及劑量增加后12周應(yīng)檢查肝功能，此后應(yīng)定期（如每半年）檢查。通常肝酶異常發(fā)生在立普妥治療前3個(gè)月內(nèi)，患者的轉(zhuǎn)氨酶升高應(yīng)當(dāng)監(jiān)測(cè)直至恢復(fù)正常。如果ALT或AST持續(xù)升高超過正常值上限3倍以上，建議減低本品用藥劑量或停止用藥。立普妥應(yīng)慎用于過量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者?；顒?dòng)性肝病或原因不明的轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高禁用本品（詳見【禁忌】）。3.內(nèi)分泌功能他汀類藥物能干擾膽固醇合成，從理論上說可抑制腎上腺和（或）性腺類固醇物質(zhì)的合成。臨床研究表明，立普妥不減少基礎(chǔ)血漿皮質(zhì)醇濃度或損害腎上腺儲(chǔ)備。他汀類藥物對(duì)男性生育能力的影響尚無足夠的病例研究，對(duì)閉經(jīng)前婦女垂體一性腺軸的影響目前尚不清楚。當(dāng)他汀類藥物與能夠降低內(nèi)源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑，安體舒通和西咪替丁合用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性在一只給予阿托伐他汀120mg/kg/日3個(gè)月的雌性犬中出現(xiàn)腦出血。增加劑量給予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在瀕死狀態(tài)處死，也發(fā)現(xiàn)腦出血和視神經(jīng)空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類最大給藥量每日80mg計(jì)算，則其全身暴露約為人血漿曲線下面積（AUC,0-24小時(shí)）的16倍。在一項(xiàng)為期2年的研究中,觀察到2只雄性犬（一只給藥為10mg/kg/日，另一只為120mg/kg/日）各出現(xiàn)一次強(qiáng)直性驚厥。在長(zhǎng)期給藥2年，劑量最大達(dá)400mg/kg/日的小鼠和劑量達(dá)100mg/kg/日的大鼠中未觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。按推薦的人類最大給藥量每日80mg計(jì)算，這些給藥量是人體曲線下面積（0-24）的6-11倍（小鼠）和8-16倍（大鼠）。在給予其它他汀類藥物時(shí)，觀察到犬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損害,特征為血管周圍的出血,水腫和單核細(xì)胞血管周隙浸潤(rùn)。在臨床正常的犬中，化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的另一本類藥物血漿藥物水平約高于推薦的人最大劑量30倍時(shí)，以劑量依賴性方式產(chǎn)生視神經(jīng)變性（視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性）。在近期有卒中或短暫腦缺血發(fā)作患者中的應(yīng)用SPARCL研究（強(qiáng)化降膽固醇治療預(yù)防卒中研究）共納入4731名近6個(gè)月內(nèi)有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作但沒有冠心病的患者，接受立普妥80mg或安慰劑治療。該研究事后分析顯示,立普妥80mg組患者出血性卒中發(fā)生率高于安慰劑組（分別為55人［2.3%］和33人［1.4%］；HR=1.68；95%CI：1.09-2.59；p=0.0168），兩組患者致死性出血性卒中發(fā)生率相似（阿托伐他汀和安慰劑組分別為17人和18人），阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率（38人，1.6%）高于安慰劑組（16人，0.7%）。阿托伐他汀組出血性卒中發(fā)生率較高與研究開始時(shí)患者的某些第8頁，共23頁基線特征（包括出血性卒中和腔隙性卒中）有關(guān)（見【不良反應(yīng)】）?！驹袐D及哺乳期婦女用藥】妊娠妊娠分類X禁止孕婦或可能受孕的育齡女性服用立普妥。正常懷孕狀態(tài)下體內(nèi)血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質(zhì)。動(dòng)脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化疾病長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸影響甚微。目前缺乏足夠的立普妥在孕期應(yīng)用的對(duì)照研究。罕見因?qū)m內(nèi)暴露于他汀類藥物引起先天異常的報(bào)告。一項(xiàng)包含約100名暴露于其它他汀類藥物的孕婦隨訪研究發(fā)現(xiàn)，先天性異常、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒死亡/死產(chǎn)的發(fā)生率未超過一般人群的預(yù)期值，但本研究?jī)H能排除先天異常基礎(chǔ)發(fā)病率3-4倍的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)89%的患者懷孕前即開始用藥，但獲知懷孕后的3個(gè)月內(nèi)停止用藥。阿托伐他汀通過大鼠的胎盤在胎鼠肝臟中達(dá)到與母體血漿相同的藥物水平。當(dāng)大鼠劑量高達(dá)300mg/kg/日,兔子劑量高達(dá)100mg/kg/日,阿托伐他汀未產(chǎn)生致畸作用。依據(jù)體表面積（mg/m2）計(jì)算，這些劑量約為人類暴露用量的30倍（大鼠）或20倍（兔子）（見【禁忌】，妊娠）。在一項(xiàng)研究中，大鼠的給藥劑量是20,100,或225mg/kg/日，從妊娠第7天至哺乳期第21天（斷奶），母親的給藥劑量為225mg/kg/日時(shí)幼畜出生、新生、斷奶和成熟期的存活率降低。母親的給藥劑量為100mg/kg/日，幼畜第4和21天的體重下降；母親的給藥劑量為225mg/kg/日在出生，第4天,21天和91天的幼畜體重下降；幼畜發(fā)育延遲（劑量為100mg/kg/日出現(xiàn)羅特爾綜合癥，而225mg/kg/日出現(xiàn)聽覺驚跳反應(yīng)；劑量為225mg/kg/日出現(xiàn)耳廓分離和眼裂）。這些劑量相當(dāng)于人每日服用80mg劑量時(shí)曲線下面積的6倍（100mg/kg/日）和22倍（225mg/kg/日）。他汀類藥物在給予妊娠女性時(shí)可能危害胎兒。育齡婦女只有在懷孕可能性極小和已被告知藥物對(duì)孕婦的潛在危險(xiǎn)時(shí)方可服用本品。服用本品的婦女一旦受孕，應(yīng)立即停藥并告知對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)，在懷孕期間繼續(xù)用藥缺少已知的臨床獲益。哺乳期婦女阿托伐他汀是否經(jīng)人乳分泌尚不清楚，但另外一種同類藥物能夠少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血漿和肝臟的阿托伐他汀藥物濃度分別為母乳中藥物濃度的50%和40%。動(dòng)物乳汁藥物濃度水平可能不能準(zhǔn)確反映人類乳汁藥物濃度水平，因?yàn)榱硗庖环N同類藥物可通過人類乳汁分泌，同時(shí)他汀類藥物可能對(duì)接受哺乳的新生兒造成嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此服用本品的母親不應(yīng)哺乳（見【禁忌】）?！緝和盟帯勘酒窇?yīng)只由專科醫(yī)生在兒童中使用。本品在兒童的治療經(jīng)驗(yàn)僅限于少數(shù)（4到17歲）患有嚴(yán)重脂質(zhì)紊亂如純合子家族性高膽固醇血癥的患者。第9頁，共23頁本品在這一患者人群的推薦起始劑量為10mg/日。尚無本品對(duì)該人群生長(zhǎng)發(fā)育的安全性資料。【老年用藥】臨床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名（40%）>65歲，2800名（7%）>75歲。這兩個(gè)人群與年輕受試者的整體安全性和有效性無差異。其它臨床使用經(jīng)驗(yàn)報(bào)告也顯示老年人群和年輕人群沒有差異。但不能除外某些老年患者對(duì)藥物敏感性更高，高齡（>65歲）是肌病的一個(gè)易感因素，因此立普妥應(yīng)用于老年人群應(yīng)謹(jǐn)慎?！靖喂δ軗p害患者用藥】立普妥禁用于有活動(dòng)性肝病的患者，包括不明原因的肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平持續(xù)升高［見【禁忌】和【藥代動(dòng)力學(xué)】］?！舅幬锵嗷プ饔谩吭趹?yīng)用他汀類藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險(xiǎn)性，如：纖維酸衍生物、調(diào)脂劑量的煙酸、環(huán)抱霉素或CYP3A4強(qiáng)抑制劑（如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑）（見【注意事項(xiàng)】，“骨骼肌”和【藥理毒理】）。CYP3A4強(qiáng)抑制劑：立普妥通過細(xì)胞色素P4503A4代謝。立普妥與CYP3A4強(qiáng)抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強(qiáng)取決于不同產(chǎn)品對(duì)CYP3A4的影響程度?？死顾兀号c立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥80mg與克拉霉素（500mg,每日二次）聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加（見【藥理毒理】。因此應(yīng)用克拉霉素的患者，立普妥用量〉20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】。與蛋白酶抑制劑合用：與立普妥單獨(dú)用藥比較，立普妥40mg與利托那韋+沙奎那韋（400mg，每日二次）聯(lián)合用藥或立普妥20mg與洛匹那韋+利托那韋（400mg+100mg，每日二次）聯(lián)合用藥時(shí)，阿托伐他汀AUC顯著增加（見【藥理毒理】）。因此應(yīng)用HIV蛋白酶抑制劑的患者，立普妥用量>20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】）。伊曲康唑：立普妥40mg與伊曲康唑200mg聯(lián)合用藥時(shí)阿托伐他汀AUC顯著增加（見【藥理毒理】。因此應(yīng)用伊曲康唑的患者，立普妥用量〉20mg時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎使用（見【注意事項(xiàng)】項(xiàng)中的“骨骼肌”和【用法用量】）。葡萄柚汁：包含抑制細(xì)胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血漿濃度,尤其當(dāng)攝入大量柚子汁時(shí)（每天飲用超過1.2升）。環(huán)抱霉素：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是OATP1B1載體的底物。OATP1B1抑制劑（如環(huán)抱第10頁，共23頁第頁，共23頁VersionNo:20110420霉素)能增加阿托伐他汀的生物利用度。與阿托伐他汀單獨(dú)用藥比較，立普妥10mg與環(huán)抱霉素5.2mg/kg/日聯(lián)合應(yīng)用使阿托伐他汀的AUC顯著增加(見【藥理毒理】。在立普妥與環(huán)抱菌素必須合用的情況下立普妥的劑量不應(yīng)該超過10mg(見【注意事項(xiàng)】，“骨骼肌”)。利福平和其它細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑：立普妥與細(xì)胞色素P4503A4誘導(dǎo)劑(如：依法韋侖、利福平)聯(lián)合應(yīng)用能使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機(jī)制，在利福平給藥后延遲給予立普妥與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關(guān)，因此建議立普妥與利福平同時(shí)給藥。地高辛：當(dāng)多劑量立普妥與地高辛合用時(shí)，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加約20%，患者服用地高辛?xí)r應(yīng)適當(dāng)?shù)乇O(jiān)測(cè)。口服避孕藥：立普妥與口服避孕藥合用時(shí)，分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇(見【藥理毒理】)的藥時(shí)曲線下面積AUC約30%和20%。當(dāng)服用本品的婦女選擇口服避孕藥時(shí)應(yīng)考慮到AUC的增加。華法林：當(dāng)患者接受華法林長(zhǎng)期治療時(shí)，立普妥對(duì)凝血酶原時(shí)間無臨床顯著影響。【藥物過量】本品過量尚無特殊治療措施。一旦出現(xiàn)藥物過量，患者應(yīng)根據(jù)需要采取對(duì)癥治療及支持性治療措施。由于立普妥與血漿蛋白廣泛結(jié)合，血液透析不能明顯增加立普妥的清除?！九R床試驗(yàn)】心血管疾病的預(yù)防：英國(guó)的盎格魯-斯堪地那維亞心臟終點(diǎn)研究(ASCOT)評(píng)估了立普妥對(duì)致死和非致死性冠心病的療效。入選了10,305名年齡為40-80歲(平均63歲)的高血壓患者，既往沒有心肌梗死病史，總膽固醇水平＜251mg/dL(6.5mmol/1)。此外，所有患者至少有下列心血管危險(xiǎn)因素中的3項(xiàng)：男性(81.1%),年齡355歲(84.5%),吸煙(33.2%),糖尿病(24.3%),直系親屬有冠心病史(26%)，總膽固醇/高密度脂蛋白比值大于6(14.3%)，外周血管疾病(5.1%)，左心室肥厚(14.4%)，腦血管病史(9.8%)，特異的心電圖異常(14.3%)，蛋白尿/白蛋白尿(62.4%)。在這項(xiàng)雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，患者均接受抗高血壓治療(非糖尿病患者目標(biāo)血壓低于140/90mmHg，糖尿病患者目標(biāo)血壓低于130/80mmHg)并且隨機(jī)分配接受立普妥10mg/日(n=5168)或安慰劑(n=5137)的治療，使用適當(dāng)?shù)膮f(xié)變量調(diào)整的方法調(diào)整已入選患者的9個(gè)基線特征分布以減少這些特征在組間的不平衡?；颊唠S訪中位值年限是3.3年。立普妥10mg/日對(duì)血脂水平的作用與以前的臨床研究所觀察的結(jié)果是類似的。立普妥顯著降低冠脈事件［致死性冠心病(安慰劑組46個(gè)事件，立普妥組40個(gè)事件)或非致死性心肌梗死(安慰劑組108個(gè)事件，立普妥組60個(gè)事件)］的發(fā)生率，相對(duì)危險(xiǎn)降低36%［(立普妥組發(fā)生率1.9%，安慰劑組為3.0%),p=0.0005(見圖1)］。無論年齡，吸煙狀況，肥胖或是否存在腎功能異常，危險(xiǎn)降低都是一致的。無論基線低密度脂蛋白水平如何，均可見立普妥的這一作用。由于事件數(shù)目較少，女性的結(jié)果不確定。圖1：立普妥10mg/日對(duì)非致死性心肌梗死或冠狀動(dòng)脈性心臟病死亡累計(jì)發(fā)生率的影響(盎格

魯-斯堪地那維亞心臟終點(diǎn)試驗(yàn)-降脂分支ASCOT-LLA研究呂呂關(guān)州握望瞇#:冊(cè)立普妥也顯著降低血管重建術(shù)的相對(duì)危險(xiǎn)達(dá)42%。雖然致死性和非致死性卒中的降低沒有達(dá)到預(yù)定的顯著水平(p=0.01),但是觀察到相對(duì)危險(xiǎn)降低26%的良好趨勢(shì)(立普妥組發(fā)生率是1.7%，安慰劑組是2.3%)。兩個(gè)治療組間心血管病死亡(p=0.51)和非心血管病死亡(p=0.17)沒有顯阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS)評(píng)估了立普妥對(duì)心血管疾病(CVD)終點(diǎn)的作用。入選2838名(94%是白人,68%為男性)，年齡為40-75歲的以WHO標(biāo)準(zhǔn)診斷為2型糖尿病的患者,無心血管疾病病史，低密度脂蛋白＜160mg/dL,甘油三酯＜600mg/dL。除了糖尿病，所有患者至少有下列危險(xiǎn)因素中的一項(xiàng)：正在吸煙(23%)，高血壓(80%)，視網(wǎng)膜病(30%)，微量白蛋白尿(9%)或大量白蛋白尿(3%)。本研究未入選血液透析的患者。在這項(xiàng)多中心，安慰劑對(duì)照，雙盲臨床研究中，患者按1：1比率隨機(jī)接受立普妥10mg/日(n=1,429咸者安慰劑治療(n=1,411),隨訪中位值年限為3.9年。主要終點(diǎn)是任何主要心血管事件的發(fā)生：心肌梗死，急性冠心病死亡，不穩(wěn)定型心絞痛，冠脈血運(yùn)重建或卒中。主要分析是主要終點(diǎn)第一次發(fā)生的時(shí)間。患者的基線特征是：平均年齡62歲，平均糖化血紅蛋白7.7%；中位值低密度脂蛋白膽固醇120mg/dL;中位值總膽固醇207mg/dL;中位值甘油三酯151mg/dL;中位值高密度脂蛋白膽固醇52mg/dL。立普妥10mg/日對(duì)血脂水平的作用與以前的臨床研究所觀察的結(jié)果是類似的。立普妥顯著降低主要心血管事件(主要終點(diǎn)事件)的發(fā)生率(立普妥組83個(gè)事件，安慰劑組127個(gè)事件)，相對(duì)危險(xiǎn)降低37%,風(fēng)險(xiǎn)比0.63,95%可信區(qū)間(0.48,0.83)(p=0.001)(見圖2)。年齡，性別或基線血脂水平均未影響立普妥的作用。圖2.CARDS研究中立普妥每日10mg對(duì)主要心血管事件(心肌梗死，急性冠心病死亡，不

穩(wěn)定心絞痛，冠脈血運(yùn)重建，或卒中)發(fā)生時(shí)間的影響。立普妥顯著降低卒中風(fēng)險(xiǎn)達(dá)48%(阿托伐他組21個(gè)事件vs安慰劑組39個(gè)事件)，HR0.52,95%CI(0.31,0.89)(p=0.016),心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)率下降了42%(阿托伐他組38個(gè)事件vs安慰劑組64個(gè)事件)，HR0.58，95%CI(0.39,0.86)(p=0.007)。兩組間心絞痛、血運(yùn)重建術(shù)和急性冠心病死亡無顯著差異。立普妥組有61人死亡，而安慰劑組82人死亡，(HR0.73，p=0.059)。在治療新目標(biāo)研究(TNT)中，評(píng)估立普妥80mg/日和10mg/日對(duì)降低心血管事件的作用，入選了10,001名(94%白人,81%男性,38%>65歲)有臨床證據(jù)的冠心病患者，且全部經(jīng)過8周應(yīng)用立普妥10mg/日的開放導(dǎo)入期治療后，低密度脂蛋白膽固醇水平達(dá)到小于130mg/dL。患者隨機(jī)接受立普妥10mg/日或80mg/日治療，隨訪中位值年限為4.9年。主要終點(diǎn)是下列任何主要心血管事件(MCVE)的首次發(fā)生時(shí)間：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心臟驟停復(fù)蘇,致死性和非致死性卒中。治療12周后，低密度脂蛋白膽固醇，總膽固醇，甘油三酯，非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白膽固醇平均水平在立普妥80mg/日治療組分別為73,145,128,98和47mg/dL,立普妥10mg/日治療組分別為99,177,152,129和48mg/dL。立普妥80mg/日顯著降低主要心血管事件發(fā)生率(80mg/日組434個(gè)事件，10mg/日組548個(gè)事件)，相對(duì)危險(xiǎn)降低22%,風(fēng)險(xiǎn)比0.78,95%可信區(qū)間(0.69,0.89),p=0.0002(見圖3和表3)?？傮w危險(xiǎn)降低在不同年齡(<65,>65)或性別是一致的。

圖3.比較立普妥80mg/日和10mg/日對(duì)主要心血管事件的發(fā)生時(shí)間的作用(TNT)阿託伐施iT(10mg)阿托蝕汀阿托橫他H(lOmL)患普如49355008事怦顫：4詞〔3.減阿托蝕汀阿托橫他H(lOmL)患普如49355008事怦顫：4詞〔3.減5+3(10.交檢人數(shù)：4531(31.3104453(83.15()夙險(xiǎn)出(33iCI)=0.73(0.63,0.S3),R=0.0002未分層的Loe/T列分折J?=0.00024.00首次到達(dá)一級(jí)心血管終點(diǎn)爭(zhēng)件的時(shí)間(年)表3.TNT研究的療效結(jié)果總結(jié)終占"、八\、阿托伐他汀10mg(N=5006)阿托伐他汀80mg(N=4995)HRa(95%CI)主要終點(diǎn)n(%)n(%)第一次主要心血管終點(diǎn)548(10.9)434(8.7)0.78(0.69,0.89)主要終點(diǎn)構(gòu)成CHD死亡127(2.5)101(2.0)0.80(0.61,1.03)非致死性，非血管操作相關(guān)的心肌梗死308(6.2)243(4.9)0.78(0.66,0.93)心臟驟停復(fù)蘇26(0.5)25(0.5)0.96(0.56,1.67)卒中(致死性和非致死性)155(3.1)117(2.3)0.75(0.59,0.96)次要終點(diǎn)*第一次因CHF住院164(3.3)122(2.4)0.74(0.59,0.94)第一次PVD終點(diǎn)282(5.6)275(5.5)0.97(0.83,1.15)第一次CABG或其它冠脈血運(yùn)重建術(shù)b904(18.1)667(13.4)0.72(0.65,0.80)第一次確切的心絞痛終點(diǎn)b615(12.3)545(10.9)0.88(0.79,0.99)全因死亡率282(5.6)284(5.7)1.01(0.85,1.19)全因死亡率組成心血管死亡155(3.1)126(2.5)0.81(0.64,1.03)非心血管死亡127(2.5)158(3.2)1.25(0.99,1.57)癌癥死亡75(1.5)85(1.7)1.13(0.83,1.55)其它非CV死亡43(0.9)58(1.2)1.35(0.91,2.00)自殺，殺人和其它創(chuàng)傷性非-CV死亡9(0.2)15(0.3)1.67(0.73,3.82)a阿托伐他汀80mg:阿托伐他汀10mgb其它次要終點(diǎn)組成*次要終點(diǎn)不包括在主要終點(diǎn)中日只=風(fēng)險(xiǎn)比;CHD=冠心病;CI=可信區(qū)間;MI=心肌梗死;CHF=充血性心力衰竭;CV=心血管;PVD=周圍血管疾病;CABG=冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)次要終點(diǎn)的可信區(qū)間未用多重比較進(jìn)行調(diào)整在主要有效性終點(diǎn)包含的事件中，立普妥80mg/日治療顯著降低非致死性、非血管操作相關(guān)的心肌梗死及致死性和非致死性卒中的發(fā)生率，但沒有降低冠心病死亡或心臟驟停復(fù)蘇的發(fā)生率(表3)。預(yù)定的次要終點(diǎn)中，立普妥80mg/日治療顯著降低冠脈血運(yùn)重建術(shù)、心絞痛和因心力衰竭住院的發(fā)生率，但沒有降低周圍血管疾病的發(fā)生率。因充血性心力衰竭住院發(fā)生率的降低只在既往有充血性心力衰竭病史的8%患者中觀察到。兩個(gè)治療組的全因死亡率沒有顯著差異(表3)。立普妥80mg治療組發(fā)生心血管死亡，包括冠心病死亡和致死性卒中的患者在數(shù)字上少于立普妥10mg治療組。立普妥80mg治療組發(fā)生非心血管死亡的患者在數(shù)字上大于立普妥10mg治療組。在強(qiáng)化降脂進(jìn)一步減少臨床終點(diǎn)研究(IDEAL)中，8888名80歲以下有冠心病病史的患者立普妥80mg/日治療與辛伐他汀20至40mg/日治療相比，評(píng)估是否能降低心血管危險(xiǎn)?；颊咧饕悄行?81%),白人(99%)，平均年齡61.7歲,隨機(jī)時(shí)平均低密度脂蛋白膽固醇是121.5mg/dL；76%使用他汀治療。在這項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、開放、盲終點(diǎn)(PROBE)研究中無導(dǎo)入期，患者隨訪中位值年限是4.8年。治療12周后，低密度脂蛋白膽固醇，總膽固醇，甘油三酯，高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白膽固醇平均水平在立普妥80mg/日治療組分別為78,145,115,45和100mg/dL，辛伐他汀每日20-40mg治療組分別為105,179,142,47和132mg/dL。兩個(gè)治療組主要終點(diǎn)，即首次主要冠脈事件發(fā)生率(致死性冠心病，非致死性心肌梗死和心臟驟停復(fù)蘇)沒有顯著差異：立普妥80mg/日治療組為411(9.3%)，辛伐他汀20-40mg/日治療組為463(10.4%),風(fēng)險(xiǎn)比0.89,95%可信區(qū)間(0.78,1.01),p=0.07。兩個(gè)治療組全因死亡率沒有顯著差異：立普妥80mg/日治療組為366(8.2%)，辛伐他汀20-40mg/日治療組為374(8.4%)。立普妥80mg/日治療組和辛伐他汀20-40mg/日治療組發(fā)生心血管或非心血管死亡的患者比例是類似的。高膽固醇血癥(雜合子家族性或非家族性)及混合性高脂血癥(FredrickconIla和IIb型)立普妥降低高膽固醇血癥和混合型血脂異常患者的總膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，極低密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白B,和甘油三酯，并升高高密度脂蛋白膽固醇。在兩周內(nèi)可見療效,通常在治療4周內(nèi)達(dá)到最大療效，長(zhǎng)期治療可維持療效。立普妥在各種高膽固醇血癥的患者群，無論是否伴高甘油三酯血癥，男性和女性及老年人均有效。對(duì)兒童患者的使用經(jīng)驗(yàn)僅限于純合子型家族性高脂血癥。在兩項(xiàng)針對(duì)高膽固醇血癥患者的多中心、安慰劑對(duì)照、觀察劑量-效應(yīng)的的研究中，單一劑量的立普妥給藥6周顯著降低總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇，載脂蛋白B和甘油三酯（匯總結(jié)果見表4）。表4:原發(fā)性高脂血癥患者的劑量-效應(yīng)關(guān)系（經(jīng)調(diào)整自基線平均百分變化）a劑量NTCLDL-CApoBTGHDL-CNon-HDL-C/HDL-C安慰劑2144310-3710mg22-29-39-32-196-3420mg20-33-43-35-269-4140mg21-37-50-42-296-4580mg23-45-60-50-375-53a來自2項(xiàng)劑量-效應(yīng)研究結(jié)果。來自24項(xiàng)FredricksonIla和lib型高脂蛋白血癥患者對(duì)照研究的匯總數(shù)據(jù)表明，與基線相比，立普妥10,20,40,和80mg治療對(duì)高密度脂蛋白膽固醇的中位值（第25和第75個(gè)百分位數(shù)）百分比變化分別是6.4（-1.4,14）,8.7（0,17）,7.8（0,16）,和5.1（-2.7,15）。此外，匯總數(shù)據(jù)分析顯示總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,甘油三酯，總膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇，及低密度脂蛋白膽固醇/高密度脂蛋白膽固醇也一致地顯著降低。在三項(xiàng)多中心、雙盲高脂血癥患者的研究中，對(duì)立普妥和其它他汀進(jìn)行了比較。隨機(jī)后，患者接受16周的立普妥10mg/日治療或固定劑量的對(duì)照藥治療（表5）。表5：與基線比較終點(diǎn)時(shí)的平均百分?jǐn)?shù)變化（雙盲，隨機(jī)，活性藥對(duì)照研究）治療Non-HDL-C/（每日劑量）NTotal-cLDL-CApoBTGHDL-CHDL-C研究1阿托伐他汀10mg707-27a-36a-28a-17a+7-37a洛伐他汀20mg191-19-27-20-6+7-2895%的置信區(qū)間1-9.2,-6.5-10.7,-7.1-10.0,-6.5-15.2,-7.1-1.7,2.0-11.1,-7.1研究2阿托伐他汀10mg222-25b-35b-27b-17b+6-36b普伐他汀20mg77-17-23-17-9+8-2895%的置信區(qū)間1-10.8,-6.1-14.5,-8.2-13.4,-7.4-14.1,-0.7-4.9,1.6-11.5,-4.1研究3阿托伐他汀10mg132-29c-37c-34c-23c+7-39c辛伐他汀10mg45-24-30-30-15+7-3395%的置信區(qū)間1-8.7,-2.7-10.1,-2.6-8.0,-1.1-15.1,-0.7-4.3,3.9-9.6,-1.91治療間差異的95%置信區(qū)間的負(fù)值除了HDL-C外均可用阿托伐他汀來解釋，不包含0在內(nèi)的范圍其表明具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。與洛伐他汀比較的顯著性差異ANCOVA,P<0.05與普伐他汀比較的顯著性差異ANCOVA,P<0.05與辛伐他汀比較的顯著性差異ANCOVA,P<0.05表5中各種治療對(duì)脂質(zhì)作用的差異性對(duì)臨床結(jié)果的影響尚不清楚,表5未包含阿托伐他汀10mg與較高劑量的洛伐他汀、普伐他汀和辛伐他汀比較的數(shù)據(jù)。表中總結(jié)的研究中所比較的藥物是不可互換的。3.高甘油三酯血癥（FredricksonW型）在幾項(xiàng)涉及64例單純高甘油三酯血癥患者的臨床研究中,立普妥的療效如下表。立普妥治療的患者的甘油三酯基線水平為中值565（267-1502）。表6：?jiǎn)渭兏视腿ド呋颊叩膮R總數(shù)據(jù):與基線相比的中位值（最小,最大）百分比變化安慰劑（N=12）阿托伐他汀（10mg）（N=37）阿托伐他?。?0mg）（N=13）阿托伐他汀（80mg）（N=14）甘油三酯-12.4(-36.6,82.7)-41.0(-76.2,49.4)-38.7(-62.7,29.5)-51.8(-82.8,41.3)Total-C-2.3(-15.5,24.4)-28.2(-44.9,-6.8)-34.9(-49.6,-15.2)-44.4(-63.5,-3.8)LDL-C3.6(-31.3,31.6)-26.5(-57.7,9.8)-30.4(-53.9,0.3)-40.5(-60.6,-13.8)HDL-C3.8(-18.6,13.4)13.8(-9.7,61.5)11.0(-3.2,25.2)7.5(-10.8,37.2)VLDL-C-1.0(-31.9,53.2)-48.8(-85.8,57.3)-44.6(-62.2,-10.8)-62.0(-88.2,37.6)非-LDL-C-2.8(-17.6,30.0)-33.0(-52.1,-13.3)-42.7(-53.7,-17.4)-51.5(-72.9,-4.3)4.卩脂蛋白異常血癥中的作用（Fredricksonlll型：立普妥對(duì)16例卩脂蛋白異常血癥的（Fredricksonlll型）患者（基因型：14例apoE2/E2和2例apoE3/E2）的開放交叉研究結(jié)果見下表：表7：對(duì)16例卩脂蛋白異常血癥（Fredricksonlll型）患者的開放交叉研究中值變化百分?jǐn)?shù)（最小，最大）基線中位值（最小，最大）阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg（mg/dL）TC442(225,1320)-37(-85,17)-58(-90,-31)TG678(273,5990)-39(-92,-8)-53(-95,-30)LDL-C+VLDL-C215(111,613)-32(-76,9)-63(-90,-8)非-HDL-C411(218,1272)-43(-87,-19)-64(-92,-36)5.純合子家族性高膽固醇血癥在一項(xiàng)沒有對(duì)照組的研究中，29名年齡6至37歲的純合子型家族性高膽固醇血癥患者接受立普妥每日最大劑量20至80mg的治療。在這項(xiàng)研究中低密度脂蛋白膽固醇平均降低18%。25名患者低密度脂蛋白膽固醇降低的平均效應(yīng)達(dá)20%（范圍為7%至53%,中位值為24%）;剩余的4名患者低密度脂蛋白膽固醇增加7%至24%。29名患者中有5名低密度脂蛋白受體功能缺失。在這5名患者中，2名有門靜脈與腔靜脈分流的患者低密度脂蛋白膽固醇降低不顯著。剩余3名受體陰性的患者低密度脂蛋白-膽固醇平均降低22%。6.雜合子家族性高脂血癥兒童患者在一項(xiàng)起始為雙盲、安慰劑對(duì)照，之后為開放期的研究中，187名年齡在10-17歲（平均年齡14.1歲）的雜合子型家族性高膽固醇血癥或重度高膽固醇血癥的男孩和初潮后的女孩隨機(jī)接受立普妥（n=140）或安慰劑（n=47）治療26周，然后所有患者接受立普妥治療26周。入選標(biāo)準(zhǔn)包括1）基線低密度脂蛋白膽固醇水平'190mg/dL或2）基線低密度脂蛋白膽固醇水平'160mg/dL和家族性高膽固醇血癥陽性家族史或在一級(jí)或二級(jí)親屬中有確診的早發(fā)冠心病陽性家族史。立普妥組的基線平均低密度脂蛋白膽固醇數(shù)值為218.6mg/dL（范圍：138.5-385.0mg/dL），安慰劑對(duì)照組為230.0mg/dL范圍:160.0-324.5mg/dL）。立普妥的劑量（每日一次）第一個(gè)4周是10mg，如果低密度脂蛋白膽固醇水平大于130mg/dL則調(diào)整至20mg。4周后在雙盲治療期立普妥組需要遞增至20mg的患者數(shù)為80（57.1%）名。在26周的雙盲治療期，立普妥顯著降低血漿總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,甘油三酯和載脂蛋白B水平（見表8）。表8：立普妥在雜合子家族性高膽固醇血癥或嚴(yán)重高膽固醇血癥青春期少年的調(diào)脂作用（在意向治療人群自基線到終點(diǎn)的改變百分?jǐn)?shù)）劑量NTotal-CLDL-CHDL-CTGApoB安慰劑47-1.5-0.4-1.91.00.7立普妥140-31.4-39.62.8-12.0-34.0在26周的雙盲期，立普妥組平均LDL-C達(dá)到130.7mg/dL（70.0~242.0mg/dL）而安慰劑組LDL-C水平為228.5mg/dL（152.0~385.0mg/dL）。立普妥劑量在20mg以上的安全性和有效性尚未在兒童對(duì)照研究中進(jìn)行，立普妥用于兒童時(shí)期治療以減少成人時(shí)期的患病率和死亡率的長(zhǎng)期有效性尚未被證實(shí)?！舅幚矶纠怼颗R床藥理學(xué)作用機(jī)制立普妥是HMG-CoA還原酶的選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉(zhuǎn)化成甲羥戊酸，即包括膽固醇在內(nèi)的固醇前體。臨床研究、病理研究和流行病學(xué)研究顯示，總膽固醇(TC),低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)血漿水平升高促進(jìn)人動(dòng)脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的降低相關(guān)。在動(dòng)物模型中，立普妥通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加肝臟細(xì)胞表面的LDL受體數(shù)以增強(qiáng)低密度脂蛋白的攝取和分解代謝；立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。立普妥可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常其它降脂類藥物對(duì)這類患者很少有臨床療效。立普妥降低純合子型和雜合子型家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懝檀迹兔芏戎鞍啄懝檀?、和載脂蛋白B水平。立普妥也降低極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。立普妥降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,極低密度脂蛋白膽固醇,載脂蛋白B,甘油三酯，和非高密度脂蛋白膽固醇，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。立普妥可降低卩脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽固醇。藥效學(xué)立普妥及其一些代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)具有藥理學(xué)活性。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點(diǎn)和主要部位。給藥劑量而不是系統(tǒng)藥物濃度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關(guān)。個(gè)體化給藥劑量應(yīng)根據(jù)治療的療效而定(見【用法用量】)。非臨床毒理學(xué)致癌、致畸、生殖損害在大鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年研究中，給予大鼠的劑量水平10,30,和100mg/kg/日，在高劑量的雌性大鼠肌肉中發(fā)現(xiàn)2個(gè)罕見的腫瘤：一個(gè)是橫紋肌肉瘤，另一個(gè)是纖維肉瘤。這個(gè)劑量顯示的血漿曲線下面積(0-24)值約為口服最大劑量80mg后人類平均血漿藥物暴露的16倍。在小鼠進(jìn)行的一項(xiàng)2年致癌性研究中，給藥劑量是100,200,或400mg/kg/日，導(dǎo)致高劑量的雄性小鼠肝臟腺瘤和高劑量雌性小鼠肝癌顯著增加。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)生在血漿曲線下面積(0-24)值約為人體暴露80mg口服劑量后平均血漿藥物濃度的6倍。在體外研究中，阿托伐他汀在下列有或無代謝活性的實(shí)驗(yàn)中無致突變或致畸：用鼠傷寒沙門氏桿菌和大腸埃希桿菌進(jìn)行的Ames實(shí)驗(yàn)，在中國(guó)倉鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的HGPRT促突變測(cè)定分析，及在中國(guó)倉鼠肺細(xì)胞中進(jìn)行的染色體畸變測(cè)定分析。阿托伐他汀在小鼠體內(nèi)微核實(shí)驗(yàn)中是陰性的。在大鼠中進(jìn)行的劑量高達(dá)175mg/kg/日(人體暴露量的15倍)的研究中，阿托伐他汀未對(duì)動(dòng)物的生育能力產(chǎn)生任何影響。給予10只大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日（為給予人80mg劑量時(shí)的曲線下面積的16倍），共3個(gè)月，其中有2只大鼠附睪發(fā)育不全和無精；30和100mg/kg/日劑量組的睪丸重量顯著下降，100mg劑量組的附睪重量下降。在交配前給予雄性大鼠阿托伐他汀100mg/kg/日，共11周，精子活動(dòng)力和精子細(xì)胞頭部濃度下降，而畸形精子增加。給予犬10,40,或120mg/kg/日阿托伐他汀兩年,對(duì)精液參數(shù)或生殖器官的組織病理學(xué)未產(chǎn)生不良影響。【藥代動(dòng)力學(xué)】藥代動(dòng)力學(xué)和藥物代謝吸收：立普妥口服后吸收迅速；U小時(shí)內(nèi)血漿濃度達(dá)峰（Cmax）。吸收程度隨立普妥的劑量成正比例增加。立普妥（母體藥物）的絕對(duì)生物利用度約為14%而HMG-CoA還原酶抑制活性的系統(tǒng)生物利用度約為30%。系統(tǒng)生物利用度較低的原因在于進(jìn)入體循環(huán)前胃腸粘膜清除和/或肝臟首過效應(yīng)。與早晨給藥相比，晚上給藥血漿濃度稍低（Cmax和AUC約30%）。然而，無論一天中何時(shí)給藥，低密度脂蛋白膽固醇的降低是相同的（見【用法用量】）。分布：立普妥的平均分布容積約為381升。血漿蛋白結(jié)合率＞98%。血液/血漿比約0.25提示僅有少量藥物滲透入紅細(xì)胞內(nèi)。根據(jù)在大鼠中的觀察，立普妥可能分泌入人乳中（【禁忌】，【孕婦和哺乳期婦女用藥】，和【注意事項(xiàng)】，“哺乳期婦女”）代謝：立普妥廣泛代謝成鄰位和對(duì)位羥基衍生物及多種f氧化產(chǎn)物。體外實(shí)驗(yàn)中，鄰位和對(duì)位羥基化代謝物對(duì)HMG-CoA還原酶的抑制作用與立普妥相當(dāng)。對(duì)HMG-CoA還原酶的循環(huán)抑制活性約70%是由活性代謝產(chǎn)物產(chǎn)生。體外研究顯示了細(xì)胞色素