包涵體肌炎與遺傳性包涵體肌病課件.ppt

包涵體肌炎與遺傳性包涵體肌病 1 2020 3 21 英文名稱 inclusionbodymyositisandhereditaryinclusionbodymyopathy 2 2020 3 21 別名 s IBM sporadicinclusionbodymyositis 散發(fā)性包涵體肌炎 3 2020 3 21 類別 神經(jīng)內(nèi)科 骨骼肌疾病 4 2020 3 21 ICD號 G72 8 5 2020 3 21 概述 包涵體肌炎 inclusionbodymyositis IBM 是一種慢性炎癥性肌病 其主要病理特點是肌質(zhì)或肌核內(nèi)有管狀細(xì)絲包涵體 1971年Yunis首先使用這一名稱 1978年Carpenter對14例IBM的臨床病理特點進(jìn)行了總結(jié) 并正式確立了IBM為一獨立疾病 1995年Griggs等發(fā)表了專題文章 提出了IBM的臨床和實驗室診斷標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)一步確定了IBM的臨床病理概念 1993年Askanas等將臨床病理表現(xiàn)與包涵體肌炎極為相似 但肌肉活檢病理缺乏炎癥細(xì)胞浸潤的一組鑲邊空泡肌病稱為遺傳性包涵體肌病 hereditaryinclusionbodymyopathy h IBM 6 2020 3 21 概述 由于包涵體肌炎多為散發(fā)性 因此人們習(xí)慣稱散發(fā)性包涵體肌炎 sporadicinclusionbodymyositis s IBM 以便于與h IBM區(qū)別 7 2020 3 21 流行病學(xué) 包涵體肌炎 IBM 臨床并不少見 約占特發(fā)性炎癥性肌病的15 28 男性好發(fā) 男女比例為3 1 多在50歲后起病 但可以早至20歲起病 Lotz報告的平均發(fā)病年齡為56 1歲 Chou和Eisen報告20 30歲和60 70歲是其發(fā)病的高峰年齡段 分別占全部病例的20 和50 我國目前僅有不足10例病例報告 但這并不一定說明我國s IBM少見 很可能與臨床醫(yī)生對該病認(rèn)識不足和肌肉活檢不夠普及有關(guān) 8 2020 3 21 病因 s IBM確切的發(fā)病機(jī)制至今未明 Chou曾懷疑包涵體為一黏病毒產(chǎn)物 且后來發(fā)現(xiàn)該包涵體能與麻疹病毒抗病毒抗體結(jié)合 但有關(guān)s IBM與病毒感染間的關(guān)系至今未得到肯定 Arahata采用免疫電鏡方法對s IBM的免疫機(jī)制進(jìn)行研究 結(jié)果發(fā)現(xiàn)s IBM中單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入以及肌內(nèi)膜的單核細(xì)胞浸潤 均較多發(fā)性肌炎 PM 皮肌炎 DM 和進(jìn)行性肌營養(yǎng)不良Duxhenne型 Duchennemusculardystrophy DMD 多見 提示s IBM可能與自身免疫異常有關(guān) 9 2020 3 21 發(fā)病機(jī)制 Oidfors對s IBM線粒體DNA mtDNA 的分析研究中發(fā)現(xiàn) 約有47 的s IBM有多發(fā)性mtDNA缺失 mtDNA的這種改變不能用年齡或繼發(fā)于炎癥等因素來解釋 DiMauro認(rèn)為s IBM出現(xiàn)多發(fā)性mtDNA缺失可能由核DNA與mtDNA間的聯(lián)系中斷所致 并認(rèn)為線粒體的這一改變在肌肉變性和無力的病因方面起著重要作用 在s IBM的發(fā)病機(jī)制研究中 肌核的改變尤其是核基質(zhì)的改變越來越受到重視 Nonaka提出在伴有鑲邊空泡的肌病中如s IBM DMRV 眼咽型肌營養(yǎng)不良 Sjgren綜合征等 往往同時有顯著的肌核改變 表明兩者在病理生理機(jī)制方面存在某些聯(lián)系 10 2020 3 21 發(fā)病機(jī)制 Karpati通過超微結(jié)構(gòu)觀察發(fā)現(xiàn)肌核內(nèi)管狀細(xì)絲包涵體 核崩解以及由此形成的鑲邊空泡等s IBM特征性病理改變均與肌核有關(guān) Askanas等采用金免疫定位的方法在空泡纖維內(nèi)發(fā)現(xiàn)多種類似于Alzheimer病患者腦內(nèi)出現(xiàn)的異常蛋白質(zhì) 這些蛋白質(zhì)包括 淀粉樣物質(zhì) 淀粉樣物質(zhì)前體蛋白 泛蛋白 u biquitin 朊蛋白 PrP Tau蛋白 抗凝乳蛋白酶 antichymotrypsin 及載脂蛋白E ApoE PrP mRNA和 APP mRNA也增加 一些mRNA的過度表達(dá)和異常蛋白的產(chǎn)生提示肌核DNA有異常 11 2020 3 21 發(fā)病機(jī)制 總之 一旦肌核改變 作為s IBM的起動病因得到證實 那么s IBM的炎癥性改變就可能是一種繼發(fā)反應(yīng) 1 光鏡下s IBM的主要肌肉病理改變 1 鑲邊空泡 rimmedvacuoles 或襯里空泡 1inedvacuoles 這種空泡常位于肌膜下或肌纖維中央 呈圓形 多角形或不規(guī)則形 直徑為2 25 m HE或MGT染色可見空泡邊緣有顆粒狀嗜堿性物質(zhì)沉積 鑲邊或襯里空泡即由此而得名 2 肌肉膜炎細(xì)胞浸潤或單核細(xì)胞侵入非壞死纖維 12 2020 3 21 發(fā)病機(jī)制 3 成群的萎縮纖維 平均每低倍視野下可見2群 4 嗜酸性包涵體 為一圓形包涵體 HE染色著紅色 常位于鑲邊空泡的周圍 每張切片一般不超過3個 以上四種病理改變的出現(xiàn)頻率依次為100 96 92 和58 前三種的出現(xiàn)率為88 四種同時出現(xiàn)為46 其他病理改變包括單個肌纖維壞死 肌核大而疏松 肌膜下肌質(zhì)內(nèi)嗜堿性顆粒聚積及剛果紅染色 熒光顯微鏡下觀察可發(fā)現(xiàn)染成桔黃色的淀粉樣物質(zhì) 電鏡下可見鑲邊空泡內(nèi)充滿大量髓樣物質(zhì)和顆粒細(xì)絲結(jié)構(gòu) 13 2020 3 21 發(fā)病機(jī)制 s IBM特征性的超微病理改變?yōu)榧≠|(zhì)或肌核內(nèi)有管狀細(xì)絲包涵體 tubularfilamentcontaininginclusions 這種包涵體由盤繞的雙股細(xì)絲組成 細(xì)絲外徑10 20nm 內(nèi)徑6 8nm 長為1 5 m 有時其上可見5nm寬的橫紋 細(xì)絲可以呈相互平行或向心性排列 也可以雜亂無序 其周邊常包繞糖原顆粒 不規(guī)則的髓樣結(jié)構(gòu) 膜碎片及其他細(xì)胞器分解產(chǎn)物 在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)還可以見到一種直徑6 10nm的淀粉樣纖維和絮狀無結(jié)構(gòu)物質(zhì)聚集 電鏡下尋找包涵體并不容易 應(yīng)先做半薄切片在光鏡下定位 至少需選3個空泡纖維 經(jīng)仔細(xì)觀察才能發(fā)現(xiàn)包涵體 14 2020 3 21 發(fā)病機(jī)制 線粒體的改變包括數(shù)量增多及嵴內(nèi)晶體樣包涵體形成 Arahata和Engel應(yīng)用免疫電鏡研究發(fā)現(xiàn) s IBM中單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入現(xiàn)象常見 被侵入的非壞死纖維胞漿和肌原纖維常常受擠壓而被部分取代 嚴(yán)重時可導(dǎo)致整個肌纖維破壞 自1993年Askanas提出遺傳性包涵體肌病 h IBM 這一名稱后 有關(guān)h IBM s IBM和遠(yuǎn)端型肌病之間的關(guān)系引起了廣泛興趣 由于這三類肌病的共同病理特征是肌纖維內(nèi)鑲邊空泡形成 因此在疾病概念和臨床病理診斷上一直存在很多爭論 15 2020 3 21 發(fā)病機(jī)制 2 h IBM的含義1997年地中海肌學(xué)協(xié)會主辦了h IBM專題研討會 會議討論結(jié)果一致認(rèn)為h IBM應(yīng)包括三個片面的含義 1 肌活檢病理發(fā)現(xiàn)有鑲邊空泡和肌核內(nèi)包涵體形成 與s IBM相似 2 肌活檢病理無炎癥細(xì)胞浸潤 此點可資與s IBM鑒別 3 有家族遺傳特征 為常染色體顯性或隱性遺傳方式 發(fā)生在波斯 伊朗 猶太人中的鑲邊空泡肌病 rimmedvacuolemyopathy 是經(jīng)典的h IBM 根據(jù)這一定義 h IBM還應(yīng)包括一些遠(yuǎn)端型肌病 如日本報告的伴鑲邊空泡的遠(yuǎn)端型肌病 distalmyopathywithrimmedvacuole DMRV 瑞典報告的Welander型遠(yuǎn)端肌病和芬蘭報告的芬蘭型 Finnishtype 遠(yuǎn)端肌病或脛骨前肌肌營養(yǎng)不良 ahteriortibialmusculardystrophy 16 2020 3 21 發(fā)病機(jī)制 s IBM和h IBM的肌肉病理改變除了后者無炎癥細(xì)胞浸潤外 在包涵體細(xì)胞化學(xué)特性方面也存在不同 Askanas等研究發(fā)現(xiàn)能與磷酸化神經(jīng)絲特異性結(jié)合的SMI 31單克隆抗體可同時標(biāo)記s IBM和h IBM的包涵體細(xì)絲 PHF 而另一種單克隆抗體SMI 31僅能與s IBM的包涵體細(xì)絲結(jié)合 而與h IBM幾乎不結(jié)合 此外s IBM的肌活檢標(biāo)本經(jīng)剛果紅染色 通過熒光顯微鏡下觀察 可發(fā)現(xiàn)染成橘黃色的淀粉樣物質(zhì) 而在h IBM卻很少發(fā)現(xiàn)剛果紅染色陽性的淀粉樣物質(zhì) 17 2020 3 21 發(fā)病機(jī)制 這些細(xì)胞化學(xué)方面的不同特點可資對s IBM和h IBM進(jìn)行鑒別 18 2020 3 21 臨床表現(xiàn) 包涵體肌炎 s IBM 起病隱匿 緩慢進(jìn)展 70 的患者首發(fā)癥狀為下肢近端無力 也可以下肢遠(yuǎn)端 上肢或四肢均勻無力起病 肌無力可對稱或不對稱 隨著病情進(jìn)展 遠(yuǎn)端肌無力可達(dá)50 但僅有35 其遠(yuǎn)端無力的程度達(dá)到或超過近端無力 部分病人的肌無力和肌萎縮可局限于某些肌群 如胸鎖乳突肌 上肢肌群 下肢股四頭肌等 最易受累的肌肉是肱二頭肌 肱三頭肌 髂腰肌 股四頭肌和脛骨肌群 指 腕伸肌早期容易受累 而三角肌 胸大肌 骨間肌 頸屈肌 腓腸肌及趾屈肌受累較輕 19 2020 3 21 臨床表現(xiàn) 約20 的患者頸部肌群受累 1 3的患者可有面肌受累 以眼輪匝肌為主 吞咽困難較常見 約30 的患者就診時已出現(xiàn)吞咽困難 后者多由食管上段和環(huán)咽部肌肉功能障礙所致 腱反射常減低 尤以膝 踝反射減退最為常見 當(dāng)合并周圍神經(jīng)病變時可有感覺障礙 20 的患者有肌肉疼痛 若同時有吞咽困難 臨床與多發(fā)性肌炎很難區(qū)別 20 2020 3 21 并發(fā)癥 無特殊記錄 四肢肌無力長期臥床及吞咽困難 可導(dǎo)致褥瘡及肺部感染 21 2020 3 21 實驗室檢查 血清肌酶檢查s IBM的血清CK水平可正?；蜉p度增加 一般不超過正常值的10 12倍 22 2020 3 21 其他輔助檢查 肌電圖檢查s IBM的EMG特點與PM DM相似 表現(xiàn)為異常自發(fā)性活動增多 短時程運動單位電位和多相波增多 所不同的是s IBM長時程和短時程運動單位可在同一塊肌肉同時出現(xiàn) 后者被稱為混合電位 mixedelectricpotentials 23 2020 3 21 診斷 1 包涵體肌炎診斷參考指標(biāo)Mendel等1995年總結(jié)了近來的研究成果 提出了包涵體肌炎如下的診斷參考指標(biāo) 1 臨床表現(xiàn) 病程 6個月 起病年齡 30歲 少數(shù)患者有家族史 肌無力必須累及上肢和下肢的近端和遠(yuǎn)端 患者至少有下述表現(xiàn)之一 屈指無力 屈腕無力較伸腕無力明顯 股四頭肌無力 4級 2 實驗室特征 血清CK不超過正常值的12倍 肌活檢 A 炎癥性肌病伴單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入 24 2020 3 21 診斷 B 空泡纖維 C 下述二者之一 肌細(xì)胞內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積 需用剛果紅染色熒光顯微鏡下觀察 電鏡下發(fā)現(xiàn)15 18nm的管狀細(xì)絲包涵體 EMG符合炎癥性肌病的特點 但常見長時限電位 2 包涵體肌炎診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)以上診斷參考指標(biāo) s IBM的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下 1 確診的IBM 患者表現(xiàn)所有肌活檢病理特征 s IBM經(jīng)肌活檢病理確診 任何臨床表現(xiàn)和其他實驗室檢查均不能將其否定 2 疑似IBM probable IBM 25 2020 3 21 診斷 如果患者僅具備了s IBM炎癥性病理改變的診斷標(biāo)準(zhǔn) 即有單核細(xì)胞對非壞死纖維的侵入 加之符合上述診斷參考指標(biāo)中病程 6個月 實驗室特征符合A C項 則為疑似IBM 26 2020 3 21 鑒別診斷 s IBM主要應(yīng)與慢性多發(fā)性肌炎 肌萎縮側(cè)索硬化 ALS 進(jìn)行性脊髓性肌萎縮 慢性GBS和一些晚發(fā)性遠(yuǎn)端性肌病相鑒別 27 2020 3 21 治療 對類固醇激素治療無效是s IBM區(qū)別于多發(fā)性肌炎皮肌炎 PM DM 的重要臨床特征 盡管類固醇治療能減少s IBM患者肌肉內(nèi)炎細(xì)胞的浸潤 降低血清CK水平 但鑲邊空泡纖維和嗜剛果紅物質(zhì)均增加 臨床肌無力加重或僅有輕微改善 這進(jìn)一步表明s IBM炎癥浸潤可能只是繼發(fā)性 靜脈注射免疫球蛋白 IVIG 可使部分s IBM患者肌無