粒缺發(fā)熱患者真菌治療培訓(xùn)課件

1、粒缺發(fā)熱患者真菌治療粒缺發(fā)熱患者真菌治療內(nèi)容高危人群真菌感染發(fā)病率與死亡率抗真菌策略經(jīng)驗(yàn)治療: 金標(biāo)準(zhǔn)搶先治療結(jié)論粒缺發(fā)熱患者真菌治療2內(nèi)容高危人群粒缺發(fā)熱患者真菌治療2危險(xiǎn)因子發(fā)病率粒缺發(fā)熱患者真菌治療3危險(xiǎn)因子發(fā)病率粒缺發(fā)熱患者真菌治療3誰是系統(tǒng)性感染的高危者？*粒缺發(fā)熱患者真菌治療4誰是系統(tǒng)性感染的高危者？*粒缺發(fā)熱患者真菌治療4Livio Pagano et al. haematologica/the hematology journal : 2006; 91(8) : 1069血液系統(tǒng)腫瘤患者霉菌和念珠菌的感染率粒缺發(fā)熱患者真菌治療5Livio Pagano et al. haema

2、tolog在非造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者中侵襲性真菌感染的發(fā)生率發(fā)生率% AML ALL CML NHL HD CLL Myeloma潛在的疾病Pagano et al, Haematologica 2006 曲霉菌 8% 念珠菌4%粒缺發(fā)熱患者真菌治療6在非造血干細(xì)胞移植（HSCT）患者中侵襲性真菌感染的發(fā)生率發(fā)曲霉菌和念珠菌在造血干細(xì)胞移植患者引起的感染發(fā)生率 異體造血干細(xì)胞移植 自體造血干細(xì)胞移植* Zygomicetes, Fusarium, Scedosporium 14167Pagano et al, Clin Infect Dis 2007病原學(xué)病原學(xué)粒缺發(fā)熱患者真菌治療7曲

3、霉菌和念珠菌在造血干細(xì)胞移植患者引起的感染發(fā)生率 異體造血曲霉菌病和念珠菌血癥在不同移植方式的發(fā)生率發(fā)生率 6.3% vs. 0.3%RR: 17.88; IC95%: 8.28-38.61: p 0.001發(fā)生率 1.2% vs. 0.8%RR: 1.39; IC95%:0.68-2.83; p 0.3曲霉菌病念珠菌血癥Pagano et al, Clin Infect Dis 2007異體移植異體移植自體移植自體移植粒缺發(fā)熱患者真菌治療8曲霉菌病和念珠菌血癥在不同移植方式的發(fā)生率發(fā)生率 6.3% Morgan J. Med Mycol. 2005 May;43 Suppl 1:S49-58

4、. Auto-HSCT同胞相合-HSCTHLA不全相合-HSCT無關(guān)供體-HSCT異基因干細(xì)胞移植真菌感染高于自體干細(xì)胞移植無關(guān)供體HSCT明顯高于相關(guān)供體真菌感染發(fā)生與預(yù)處理方案的強(qiáng)度無明顯關(guān)系移植后12個(gè)月的累計(jì)發(fā)病率(CI)HSCT不同移植類型侵襲性曲菌病的發(fā)生率(美國)粒缺發(fā)熱患者真菌治療9Morgan J. Med Mycol. 2005 May;HSCT深部真菌感染發(fā)生時(shí)間中位時(shí)間：念珠菌 +27(+2-157) 天；曲霉 +60-90(+4-522)天粒缺發(fā)熱患者真菌治療10HSCT深部真菌感染發(fā)生時(shí)間中位時(shí)間：念珠菌 +27(+2-感染類型的流行病學(xué)趨勢(shì)粒缺發(fā)熱患者真菌治療11

5、感染類型的流行病學(xué)趨勢(shì)粒缺發(fā)熱患者真菌治療11486例感染者(英聯(lián)邦，2001.32002.12)HSCT受者(n=212)SOT受者(n=274)侵襲性曲霉菌和其他霉菌感染沒有霉菌感染其他感染隱球菌原位真菌侵襲性曲霉菌HSCT和SOT受者系統(tǒng)性真菌感染率的比較移植相關(guān)感染監(jiān)督網(wǎng)絡(luò)（TRANSNET）Papps PG et al. ICAAC. 2003. Abstract M-1010.粒缺發(fā)熱患者真菌治療12486例感染者(英聯(lián)邦，2001.32002.12)HSC煙熏曲霉菌非煙熏曲霉菌培養(yǎng)物陰性透明絲孢霉 鐮刀菌絲孢菌屬接合菌 IMI百分率念珠菌感染率粒缺發(fā)熱患者真菌治療13煙熏曲霉菌I

6、MI百分率念珠菌感染率粒缺發(fā)熱患者真菌治療13危險(xiǎn)因子死亡率粒缺發(fā)熱患者真菌治療14危險(xiǎn)因子死亡率粒缺發(fā)熱患者真菌治療14侵襲性真菌感染的死亡率粒缺發(fā)熱患者真菌治療15侵襲性真菌感染的死亡率粒缺發(fā)熱患者真菌治療15曲霉菌病念珠菌血癥4.9% vs 0.1%0.6% vs 0.4%曲霉菌病和念珠菌病死亡率：異體和自體造血干細(xì)胞移植n patientsn exitusn patientsn exitus粒缺發(fā)熱患者真菌治療16曲霉菌病念珠菌血癥4.9% vs 0.1%0.6% vs 0念珠菌血癥 和 HSCTYearsControlsCases (%)AMR(%)Marr et al, JID 2

7、000 1994-1997655 30 (4.5%)6 (20%)Martino et al, Br J Haematol 2002 1996-2000395 12 (3%)1粒缺發(fā)熱患者真菌治療17念珠菌血癥 和 HSCTYearsControlsCase曲霉菌病和自體移植YearsPopulationCases(%)AMR(%)Grow et al, BMT 2002 1997-19981490 (-)0 (-)Cornet et al, J Hosp Infect 2002 1994-1998n.r.23 (1.1%)n.r.Jantunen et al, Eur J Haematol

8、2004 1990-20011188 9 (0.8%)2/7 (36%)Morgan et al, Med Mycol 2005 2001-2002258813 (0.5%)7 (53.8%)Zaoutis et al, Pediatrics 2006 20008223 (0.3%)2 (66%)發(fā)生率很低！粒缺發(fā)熱患者真菌治療18曲霉菌病和自體移植YearsPopulationCases曲霉菌病和異體移植YearsPopulationCases(%)AMR(%)Baddley et al,CID 2001 1997-19989415 (16%)17 (87%)Marr et al, CID

9、2002 1985-19995589375 (6.7%)70-80%Martino et al,Br J Haematol 2002 1996-200039532 (8.1%)22 (59%)Cornet et al, J Hosp Infect 2002 1994-19981550 199 (12.8%)71%Grow et al, BMT 2002 1997-19989314 (15.1%)5 (36%)Fukuda et al, Blood 2003 1997-200116325 (15%)14 (56%)Kojima et al, Biol Blood Marrow Transpl 2

10、004 n.r.66435 (5.3%)n.rZaoutis et al, Pediatrics 2006 20002219101 (4.5%)45 (45%)粒缺發(fā)熱患者真菌治療19曲霉菌病和異體移植YearsPopulationCases抗真菌策略粒缺發(fā)熱患者真菌治療20抗真菌策略粒缺發(fā)熱患者真菌治療20高危人群（如HSCT）未感染者使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高危人群可能的感染者高度懷疑感染者（有癥狀但沒有確診依據(jù)）很可能的感染者發(fā)展期疾病確證感染預(yù)防經(jīng)驗(yàn)治療 假定治療 針對(duì)性治療真菌感染的確定性增加回顧抗真菌的策略粒缺發(fā)熱患者真菌治療21高危人群使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高危人群高度懷疑感染

11、者等待明確診斷后治療是危險(xiǎn)的！粒缺發(fā)熱患者真菌治療22等待明確診斷后治療是危險(xiǎn)的！粒缺發(fā)熱患者真菌治療22滯后的抗真菌治療顯著增加住院患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)粒缺發(fā)熱患者真菌治療23滯后的抗真菌治療顯著增加住院患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)粒缺發(fā)熱患者真菌治粒缺發(fā)熱患者真菌治療24粒缺發(fā)熱患者真菌治療24同一天同一個(gè)病人粒缺發(fā)熱患者真菌治療25同一天同一個(gè)病人粒缺發(fā)熱患者真菌治療25RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation,2008可疑的侵襲性真菌感染的治療治療可

12、疑的侵襲性真菌感染應(yīng)當(dāng)平衡療效與安全性、對(duì)曲霉菌屬和念珠菌屬的耐受性和藥物相互作用挽救針對(duì)性治療早期的治療預(yù)防性治療療效死亡率毒性搶先治療：定義？高感染風(fēng)險(xiǎn)？其它替代物或疾病標(biāo)記物（CT)?經(jīng)驗(yàn)性治療：高風(fēng)險(xiǎn)臨床表現(xiàn)（中性粒細(xì)胞減少+頑固性發(fā)熱粒缺發(fā)熱患者真菌治療26RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annu金標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)治療 回顧抗真菌的策略使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高危人群可能的感染者真菌感染的確定性增加粒缺發(fā)熱患者真菌治療27金標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)驗(yàn)治療 回顧抗真菌的策略使用抗生素仍有持續(xù)發(fā)燒的高惡性血液病患者的經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療：指在免疫缺陷、長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，

13、廣譜抗生素治療7天無效者，或起初有效但37 天后再出現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的同時(shí)，可經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗真菌治療。血液病/惡性腫瘤患者侵襲性真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則(草案)。中華內(nèi)科雜志。2005；44（7）：554-556粒缺發(fā)熱患者真菌治療28惡性血液病患者的經(jīng)驗(yàn)性治療經(jīng)驗(yàn)性治療：指在免疫缺陷、長期應(yīng)用適合經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的人群廣譜抗生素治療4-7天后，仍有持續(xù)性或復(fù)發(fā)性發(fā)熱的白細(xì)胞減少癥患者應(yīng)當(dāng)接受經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療（全部A-II)去氧膽酸鹽 兩性霉素B卡泊芬凈，脂質(zhì)體兩性霉素B(A-I);伊曲康唑（B-I),和伏立康唑（B-I) 對(duì)于已經(jīng)進(jìn)行了抗真菌預(yù)防治療的白細(xì)胞減少癥患者：支持直接進(jìn)行經(jīng)

14、驗(yàn)性抗真菌治療的數(shù)據(jù)不充分 ？更廣譜和/或不同種類藥物Winston Am J Med 2000;108:282. Walsh et al NEJM 2004 351:1391;NEJM 2002;346:225.Booegarts etal Ann Intern Med 135:412 Maertens et al CID 2005;41:1242粒缺發(fā)熱患者真菌治療29適合經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療的人群廣譜抗生素治療4-7天后，仍有持續(xù)“廣譜抗生素治療4-7天后的發(fā)熱”對(duì)伴有延長FN的高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行胸部CT掃描，來評(píng)估侵襲性霉菌感染的證據(jù)（B-III)Maertens CID 2005;Caill

15、ot JCO 2005;Greene CID 2007;44:373胸部CT顯示暈輪征時(shí)開始進(jìn)行抗真菌治療，可以提高應(yīng)答率和存活率雖然對(duì)預(yù)期在7天后恢復(fù)ANC的低風(fēng)險(xiǎn)患者未進(jìn)行正式研究，侵襲性真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)沒有高到保證經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療（C-III)的例行應(yīng)用。粒缺發(fā)熱患者真菌治療30“廣譜抗生素治療4-7天后的發(fā)熱”對(duì)伴有延長FN的高風(fēng)險(xiǎn)患者粒缺發(fā)熱患者真菌治療培訓(xùn)課件不同指南對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療的推薦經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療被ECIL評(píng)為“BII” 級(jí)，被IDSA評(píng)為“AI” 級(jí)Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, et al. Clin Infect Dis. 2008;4

16、6:327360.Marchetti O, Cordonnier C, Calandra T. EJC. 2007;Suppl 5:3242.經(jīng)驗(yàn)性治療是早期治療侵襲性真菌感染的一個(gè)長期的、有效的策略RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, 2008粒缺發(fā)熱患者真菌治療32不同指南對(duì)經(jīng)驗(yàn)性治療的推薦經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療被ECIL評(píng)為“BMarchetti O, Cordonnier C, Calandra T. EJC. 2007;Supp

17、l 5:3242.National Comprehensive Cancer Network. . Accessed 30 March 2008.RAFAEL DE LA CAMARA. 34th Annual Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, 2008Alison Freifeld. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer:2007

18、update.各種指南：卡泊芬凈的證據(jù)級(jí)別2007年更新：經(jīng)驗(yàn)性治療的抗真菌藥物a 對(duì)毛霉菌沒有活性;b 輸液相關(guān)毒性（發(fā)熱，寒冷，缺氧）；c 與AmB相比達(dá)不到10%非劣效性（且未通過FDA認(rèn)證），治療曲霉菌的一線藥，對(duì)念珠菌有效，治療IFI突然發(fā)作有效。*針對(duì)發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少患者伏立康唑 Ba,b,c B-I 伊曲康唑 Ca,c B-I *粒缺發(fā)熱患者真菌治療33Marchetti O, Cordonnier C, Cal2008 英國血液科指南侵襲性真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療BCSH guidelines on management of invasive fungal infection

19、during therapy for haematological malignancy. 2008粒缺發(fā)熱患者真菌治療342008 英國血液科指南侵襲性真菌感染經(jīng)驗(yàn)性治療BCSH粒缺發(fā)熱患者真菌治療35粒缺發(fā)熱患者真菌治療35-10-50510152560Diffrence %總體有效率IFI 成功率無真菌感染7天存活率治療的連續(xù)性發(fā)熱控制率有利于AMB有利于卡泊芬凈反應(yīng)率粒缺發(fā)熱患者真菌治療36-10-50510152560Diffrence %總體卡泊芬凈與AML-L相比延長了生存期 (p = 0.044)3.4 (0.0, 6.8)89.2 %92.6 %差異(95% CI)AMB-L

20、N=539卡泊芬凈N=55607142128354249566308090100Pourcentage de survivants卡泊芬凈AMB-LSurvie7天存活率粒缺發(fā)熱患者真菌治療37卡泊芬凈與AML-L相比延長了生存期 (p = 0.044)富有挑戰(zhàn)性的策略搶先治療粒缺發(fā)熱患者真菌治療38富有挑戰(zhàn)性的策略粒缺發(fā)熱患者真菌治療38假定治療回顧抗真菌的策略高度懷疑感染者（有癥狀但沒有確診依據(jù)）很可能的感染者真菌感染的確定性增加粒缺發(fā)熱患者真菌治療39假定治療回顧抗真菌的策略高度懷疑感染者（有癥狀但沒有確診依高危血液病患者 每日進(jìn)行GM監(jiān)測(cè)和臨床評(píng)估 OD指數(shù)2*0.5 培養(yǎng)物或者顯微鏡鏡檢陽性 胸部X光片示有新的侵入或者有侵襲性真菌病征象 超過5天，無法解釋的對(duì)抗生素抵抗的中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱，或者復(fù)發(fā) 胸部CT 侵