線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座培訓(xùn)課件

1、線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座1894年， Altmann發(fā)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞中線粒體1897年，正式命名為mitochondrion(線粒體)1963年，Nass在雞胚中發(fā)現(xiàn)線粒體中存在DNA，Schatz分離到完整的線粒體DNA1981年，測(cè)定人mtDNA的DNA序列-劍橋序列1987年，Wallac提出mtDNA突變可引起疾病1988年，首次報(bào)道m(xù)tDNA突變2線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座1894年， Altmann發(fā)現(xiàn)動(dòng)物細(xì)胞中線粒體2線粒體疾病mtDNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：一般：數(shù)百mt/細(xì)胞210個(gè)拷貝/mt環(huán)狀雙鏈DNA，外重(H)，內(nèi)輕（L )16569bp37個(gè)基因：2rR

2、NA基因；22tRNA基因；13mRNA基因。（參圖）mtDNA無內(nèi)含子，兩個(gè)復(fù)制起點(diǎn)，兩個(gè)啟動(dòng)子無損傷修復(fù)系統(tǒng)第一節(jié) mtDNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征3線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座mtDNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：第一節(jié) mtDNA結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與遺傳特征3線Mitochondrial DNA from an oocyte4線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座Mitochondrial DNA from an oocy5線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座5線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座6線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座6線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座D環(huán)復(fù)制7線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座D環(huán)復(fù)制7線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座1.mtDNA具有半自主性m

3、tDNA具有兩個(gè)復(fù)制起點(diǎn)，分別起始復(fù)制H、L鏈。線粒體內(nèi)具有獨(dú)立的蛋白質(zhì)表達(dá)系統(tǒng)維持線粒體結(jié)構(gòu)和功能的主要大分子復(fù)合物和大多數(shù)氧化磷酸化酶亞單位由核基因編碼。線粒體遺傳病的傳遞和傳遞規(guī)律8線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座1.mtDNA具有半自主性線粒體遺傳病的傳遞和傳遞規(guī)律8線粒9線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座9線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座線粒體的半自主性ComplexSubunitsNuclearmtDNA413474401110113103ATPase14122合計(jì)87701310線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座線粒體的半自主性ComplexSubunitsNuclear2.線粒體基因組所用遺傳密碼和通用密

4、碼不同 核DNA與mtDNA密碼子差異 密碼子 核DNA mtDNA UGA 終止 色氨酸 AGA, AGG 精氨酸 終止 AUA 異亮氨酸 甲硫氨酸 AAA 賴氨酸 天冬酰胺CUU,CUC,CUA CUG 亮氨酸 蘇氨酸11線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座2.線粒體基因組所用遺傳密碼和通用密碼不同 核DNA與mtD3.mtDNA為母系遺傳母系遺傳（maternal inheritance），即母親將mtDNA傳遞給她的兒子和女兒，但只有女兒能將其mtDNA傳遞給下一代。12線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座3.mtDNA為母系遺傳12線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座13線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座13線粒體疾病醫(yī)

5、學(xué)知識(shí)專題講座14線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座14線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座4.mtDNA在細(xì)胞分裂中要經(jīng)歷復(fù)制與分離瓶頸現(xiàn)象genetic bottleneck：卵子發(fā)生過程中只有少量線粒體DNA被傳遞給子代細(xì)胞的現(xiàn)象。 卵母細(xì)胞（10萬）成熟卵母細(xì)胞（10個(gè)） 胚胎前期細(xì)胞（1萬） 丟 10萬100遺傳瓶頸，突變 遺傳可見，mt病有時(shí)不完全符合母系遺傳方式15線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座4.mtDNA在細(xì)胞分裂中要經(jīng)歷復(fù)制與分離15線粒體疾病醫(yī)學(xué)16線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座16線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座17線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座17線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座18線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座

6、18線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座培訓(xùn)課件線粒體病發(fā)病有一閾值，只有當(dāng)異常的mtDNA超過閾值時(shí)才發(fā)病。女性攜帶者的細(xì)胞內(nèi)突變的mtDNA未達(dá)到閾值或在某種程度上受核影響而未發(fā)病，但仍可以通過mtDNA突變體向下代傳遞。20線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座線粒體病發(fā)病有一閾值，只有當(dāng)異常的mtDNA超過閾值時(shí)才發(fā)病異質(zhì)性和復(fù)制分離使相同核基因型的細(xì)胞或個(gè)體如同卵雙生子，可具有不同的細(xì)胞質(zhì)基因型，從而具有不同的表型。21線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座異質(zhì)性和復(fù)制分離使相同核基因型的細(xì)胞或個(gè)體如同卵雙生子，可具6.mtDNA的突變率極高mtDNA的突變率比核DNA高1020倍。mtDN

7、A中基因排列緊湊，任何突變都可能會(huì)影響到其基因組內(nèi)的某一重要功能區(qū)域。mtDNA是裸露的分子，不與組蛋白結(jié)合。mtDNA位于線粒體內(nèi)膜附近，直接暴露于呼吸鏈代謝產(chǎn)生的超氧離子和電子傳遞產(chǎn)生的羥自由基中，極易受氧化損傷。mtDNA復(fù)制頻率較高，復(fù)制時(shí)不對(duì)稱,缺乏有效的DNA損傷修復(fù)能力。22線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座6.mtDNA的突變率極高22線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座Lerber遺傳性視神經(jīng)病(Lerbers hereditary optic neuropathy ,LHON)（MIM535000)癥狀：早期視物模糊，視神經(jīng)和視網(wǎng)膜神經(jīng)元退化，幾月后失明。伴震顫，心臟傳導(dǎo)阻滯和肌張力降低。主

8、因：視神經(jīng)壞死。遺傳特點(diǎn)：編碼mt蛋白質(zhì)基因錯(cuò)義突變。第二節(jié) mt遺傳病的臨床癥狀與基因突變23線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座Lerber遺傳性視神經(jīng)病(Lerbers heredi德國醫(yī)生：Theodor Leber(1840-1917)24線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座德國醫(yī)生：Theodor Leber(1840-1917)225線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座25線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座26線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座26線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7Leber遺傳性視神經(jīng)病家系之一27線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座I Leber遺傳性視神經(jīng)病家系之二28線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座Leber遺傳性視神經(jīng)病家系之二28線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講Leber遺傳性視神經(jīng)病家系之三29線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座Leber遺傳性視神經(jīng)病家系之三29線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講Leber遺傳性視神經(jīng)病家系之四30線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講座Leber遺傳性視神經(jīng)病家系之四30線粒體疾病醫(yī)學(xué)知識(shí)專題講總結(jié)：各mt遺傳病的特征：肌病，心肌病，癡呆，突發(fā)性肌陣攣，耳聾，失明，貧血，糖尿病和大腦供血異常（休克）31線粒體疾病