第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物課件

1、第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物優(yōu)選第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物優(yōu)選第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物糖 皮 質(zhì) 激 素(Glucocorticosteroids)構(gòu)效關(guān)系： 化 構(gòu)： 特 點(diǎn)： 1) 共同的有C3的酮基，C20的羰基，4.5的雙鍵，C17的 羥基；鹽皮質(zhì)素C17位上無(wú)羥基 2) C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性； 3) C1-2為雙鍵時(shí)，抗炎及對(duì)糖代作用強(qiáng)； 4) C9引入F，C6引入-CH3，抗炎強(qiáng)，H2O，NaCl代謝弱。 由此獲得了多種新型藥物。 糖 皮 質(zhì) 激 素一、分 類1、天然類： 氫化可的松 hydrocortisone

2、可 的 松 cortison 2、人工合成類：氧化可的松衍生物。 一、分 類二、作 用 機(jī) 制：GCS+GR(胞質(zhì)中) 復(fù)合體胞核改變功能蛋白合成效應(yīng)鋅指ZnZn配體結(jié)合區(qū)DNA結(jié)合區(qū)Tau 1區(qū)HSP90等結(jié)合區(qū)NC二、作 用 機(jī) 制：鋅指ZnZn配體結(jié)合區(qū)DNA結(jié)合區(qū)Tau1) GR結(jié)構(gòu)：800個(gè)AA殘基構(gòu)成的多肽鏈 非激活狀態(tài)時(shí)：GR與熱休克蛋白HSP90、HSP70、免疫親和素-復(fù)合物，不能進(jìn)入胞核。與配體結(jié)合才可進(jìn)入胞核與DNA結(jié)合?？煞譃?個(gè)主要功能區(qū)： 配體結(jié)合區(qū)：有與GCS結(jié)合位點(diǎn)； DNA結(jié)合區(qū)：有2個(gè)“鋅指”的特殊結(jié)合點(diǎn)； TauI()區(qū)，與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)和核移位有關(guān)。1) GR

3、結(jié)構(gòu)：800個(gè)AA殘基構(gòu)成的多肽鏈 非激活狀態(tài)2）GCS和GR結(jié)合及核移位：GCS與GR結(jié)合-GR構(gòu)型改變-與熱休克蛋白及免疫親和素解離-復(fù)合物進(jìn)入胞核；3） 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合-誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄-影響mRNA及功能蛋白的合成。2）GCS和GR結(jié)合及核移位：GCS與GR結(jié)合-GR構(gòu)型皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖 皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖 類固醇激素及其受體的作用機(jī)理示意圖 類固醇激素及其受體的作用機(jī)理示意圖 糖皮質(zhì)激素（GCS）基本作用模式CBG：皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白；S：糖皮質(zhì)激素 ；R：糖皮質(zhì)激素受體；R*：激活的糖皮質(zhì)激素受體；

4、 HSP：熱休克蛋白；IP：免疫親和素RRIPIPSIPHSP70HSP90R*R*激素-受體二聚體（激活）R*R*DNAGRE轉(zhuǎn)錄復(fù)合體（RNA聚合酶等）pre-mRNAmRNA生物效應(yīng)功能蛋白細(xì)胞漿細(xì)胞核編輯（不穩(wěn)定）CBGIPIPSSIPSSSSSS糖皮質(zhì)激素（GCS）基本作用模式RRIPIPSIPHSP70促進(jìn)皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解 抑制粘附分子及某些趨化因子的表達(dá)抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位的游走和聚集；3） 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合-誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄-影響mRNA及功能蛋白的合成。降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用血管

5、對(duì)兒茶酚的敏感性張力通透性；1) GR結(jié)構(gòu)：800個(gè)AA殘基構(gòu)成的多肽鏈 非激活狀態(tài)時(shí)：6) 阻塞膜孔，減輕炎癥區(qū)的細(xì)胞破壞；3） 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合-誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄-影響mRNA及功能蛋白的合成。 抑制巨噬細(xì)胞處理，吞噬抗原；早、短、大量突擊應(yīng)用機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素；心肌收縮力；血小板和纖維蛋白原 促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡。與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大GCS用量。2) C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；調(diào)節(jié)作用方式：直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達(dá)： 如脂皮素-1，細(xì)胞因子，NOS、環(huán)氧酶-2； 允許作用： 糖皮質(zhì)激

6、素對(duì)某些組織細(xì)胞并無(wú)直接效應(yīng)，但可給其他類激素充分發(fā)揮效應(yīng)制造有利條件，故稱為允許作用。如兒茶酚胺、胰高血糖素； 快速作用： 如GCS對(duì)ACTH的負(fù)反饋，對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的電生理效應(yīng)只需數(shù)秒或數(shù)分鐘時(shí)間。 促進(jìn)皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解調(diào)節(jié)作用方式：三、生 理 作 用：1、糖代： 促進(jìn)糖異生和糖原合成 降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用2、蛋代： 促進(jìn)皮膚、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白質(zhì)分解 抑制合成 影響生長(zhǎng)發(fā)育、傷口愈合負(fù)氮平衡血糖三、生 理 作 用：負(fù)氮平衡血糖3、脂代：促進(jìn)分解，抑制合成血中游離脂肪酸增加，膽固醇含量增加脂肪重新分布向心性肥胖。4、水、鹽代謝：長(zhǎng)期大量用可致水鈉潴留抗維生素D

7、的作用，降低鈣的吸收，促進(jìn)排泄導(dǎo)致低鈣、低磷、脫鈣。 3、脂代：四、藥 理 作 用：1. 抗 炎 作 用： 非特異性，強(qiáng)，各種原因所致類癥反應(yīng)均有效。 1) 早期： 抑制滲出，緩解癥狀，改善全身狀況。 2) 后期： 抑制毛細(xì)管和成纖維C增生。 延緩肉芽組織的形成，減輕后遺癥。 抑制炎癥體征的同時(shí)，也降低機(jī)體防御功能。 四、藥 理 作 用：機(jī)理： a. 抑制炎癥細(xì)胞功能： 抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出和游走 抑制炎癥相關(guān)細(xì)胞因子表達(dá)及生物效應(yīng)； 抑制粘附分子及某些趨化因子的表達(dá)抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位的游走和聚集； 促進(jìn)炎癥細(xì)胞的凋亡。 機(jī)理： b. 抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放： 誘導(dǎo)產(chǎn)生脂皮素(為抑制

8、性蛋白) 抑制磷酯酶A2活性 花生四烯酸生成PG、白三烯類炎性介質(zhì)合成 同時(shí)還可抑制磷酯酶A2、環(huán)氧酶-2和誘生型NO合酶的表達(dá) 相關(guān)介質(zhì)的產(chǎn)生。 c. 抑制炎癥效應(yīng)： 穩(wěn)定溶酶體膜釋放； 血管對(duì)兒茶酚的敏感性張力通透性； 抑制NOS活性，NO生成； b. 抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放：2) C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；糖皮質(zhì)激素（GCS）基本作用模式1) 血管通透性；2) 過(guò)敏性：首選 Adr；抑制炎癥介質(zhì)合成和釋放：生長(zhǎng)遲緩，多方面因素。對(duì)危重病例或其他藥物無(wú)效時(shí)作為輔助治療。生長(zhǎng)遲緩，多方面因素。5） 骨骼、肌肉系統(tǒng)：5） 骨骼、肌肉系統(tǒng)：生長(zhǎng)遲緩，多方面因素。3） 調(diào)節(jié)基

9、因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合-誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄-影響mRNA及功能蛋白的合成。移行至血管外、血液中淋巴細(xì)胞。3） 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合-誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄-影響mRNA及功能蛋白的合成。CNS興奮性：產(chǎn)生焦慮、抑郁、躁狂等不同表現(xiàn)6) 阻塞膜孔，減輕炎癥區(qū)的細(xì)胞破壞；6) 阻塞膜孔，減輕炎癥區(qū)的細(xì)胞破壞；作用復(fù)雜，認(rèn)為與以下因素有關(guān)： 抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出和游走作用復(fù)雜，認(rèn)為與以下因素有關(guān)： 1) 血管通透性； 2) 穩(wěn)定溶酶體膜； 3) 炎癥過(guò)程中的酶系統(tǒng)； 4) N、單核C

10、、巨噬C的聚集； 5) 磷酯酶A2的活性； 6) 阻塞膜孔，減輕炎癥區(qū)的細(xì)胞破壞； 7) DNA合成，抑制成纖維細(xì)胞的增生； 8) 細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放； 9) 誘導(dǎo)ACE降解緩激肽； 10) NOS活性，NO生成； 2) C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；作用 2. 免疫抑制和抗過(guò)敏作用： 免疫抑制： 作用于免疫過(guò)程中多個(gè)環(huán)節(jié)； 小劑量抑制細(xì)胞免疫； 大劑量干擾體液免疫； 特點(diǎn)： 抑制巨噬細(xì)胞處理，吞噬抗原； 抑制免疫母細(xì)胞的增殖和分裂； 抑制B細(xì)胞轉(zhuǎn)化為漿細(xì)胞； 破壞參與免疫反應(yīng)的淋巴細(xì)胞，并使淋巴細(xì)胞 移行至血管外、血液中淋巴細(xì)胞。 抗過(guò)敏：抑制過(guò)敏介質(zhì)產(chǎn)生（5-HT、過(guò)敏

11、性慢反應(yīng)物質(zhì)、緩激肽等） 2. 免疫抑制和抗過(guò)敏作用：3. 抗休克作用： 4.抗內(nèi)毒素作用： 機(jī)理： 心血管對(duì)兒茶酚的敏感性； 心肌收縮力； 血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)； 穩(wěn)定溶酶體膜，心肌抑制因子的形成； 機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素； 內(nèi)毒素對(duì)機(jī)體的損害。 對(duì)外毒素?zé)o效3. 抗休克作用： 4.抗內(nèi)毒素作用：5.其他功能系統(tǒng)的作用 1） 血液系統(tǒng) RBC Hb 血小板和纖維蛋白原 中性粒細(xì)胞(但功能)淋巴細(xì)胞、 單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞 2） 心血管系統(tǒng)： 兒茶酚敏感性 3） 神經(jīng)系統(tǒng) CNS興奮性：產(chǎn)生焦慮、抑郁、躁狂等不同表現(xiàn) 致癲癇閾值，誘導(dǎo)發(fā)作5.其他功能系統(tǒng)的

12、作用4） 消化系統(tǒng)： 胃酸、胃蛋白酶分泌 誘發(fā)或加重潰瘍5） 骨骼、肌肉系統(tǒng)： 抑制成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞數(shù)量、且功能 -骨質(zhì)疏松 Ca2+的吸收，抑制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)分解6） 生長(zhǎng)發(fā)育： 生長(zhǎng)遲緩，多方面因素。 7）退熱作用4） 消化系統(tǒng)：五、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)： PO、注射均有效，80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白結(jié)合， 10%與白蛋白結(jié)合。 PO 作用可維持8-12小時(shí)。 肝、腎功能時(shí)、游離，易致不良反應(yīng)。 肝代、腎排 可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫-考和潑尼松龍后才能發(fā)揮作用，嚴(yán)重肝病時(shí)只宜用經(jīng)轉(zhuǎn)化后的如氫-考或潑尼松龍。 與酶誘導(dǎo)劑合用時(shí)需加大GCS用量。五、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：根據(jù)半衰期長(zhǎng)短可以分四類

13、：根據(jù)半衰期長(zhǎng)短可以分四類：六、臨床應(yīng)用： 1. 替代療法：垂體前葉功能減退、腎上腺次全術(shù)后、 急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全(艾迪生病Addicsons ) 等。六、臨床應(yīng)用：兒童急淋，對(duì)非淋效果差，血小板和纖維蛋白原10%與白蛋白結(jié)合。6) 阻塞膜孔，減輕炎癥區(qū)的細(xì)胞破壞；降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用3） 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合-誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄-影響mRNA及功能蛋白的合成。2) 器官移植排斥反應(yīng)如兒茶酚胺、胰高血糖素；CBG：皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白；CNS興奮性：產(chǎn)生焦慮、抑郁、躁狂等不同表現(xiàn) 抑制白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的滲出和游走自

14、身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病。PO、注射均有效，80%與皮質(zhì)激素轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白結(jié)合，2) 隔日療法：2) C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；CNS興奮性：產(chǎn)生焦慮、抑郁、躁狂等不同表現(xiàn)血小板和纖維蛋白原6) 阻塞膜孔，減輕炎癥區(qū)的細(xì)胞破壞；誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，如TB2) 過(guò)敏性：首選 Adr；接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等2. 嚴(yán)重急性感染： 嚴(yán)重感染伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。 先用足量有效的抗菌藥，后用激素。 一般病毒感染不用，如帶狀皰疹。 但對(duì)嚴(yán)重肝炎、乙腦、流行性腮腺炎、麻疹，為了緩解癥狀，可考慮應(yīng)用。兒童急淋

15、，對(duì)非淋效果差，2. 嚴(yán)重急性感染：3. 防止某些炎癥的后遺癥： 結(jié)腦、胸膜炎、心包炎引起的粘連，風(fēng)濕性心瓣膜病、睪丸炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。3. 防止某些炎癥的后遺癥：4. 自身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病。1) 自身免疫性疾?。猴L(fēng)濕熱、風(fēng)濕性或類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，腎病綜合征。系統(tǒng)性紅斑狼瘡，自身免疫性貧血，結(jié)節(jié)性動(dòng)脈周圍炎等，只緩解癥狀，采取綜合療法。4. 自身免疫性疾病，器官移植排斥反應(yīng)和過(guò)敏性疾病。2) 器官移植排斥反應(yīng)3) 過(guò)敏性疾病： 蕁麻疹、支氣管哮喘、過(guò)敏性休克、血管神經(jīng)性水腫等。 一般采用抗組胺藥和擬腎上腺素藥。 對(duì)危重病例或

16、其他藥物無(wú)效時(shí)作為輔助治療。2) 器官移植排斥反應(yīng) 5. 休克： 早、短、大量突擊應(yīng)用 1) 中毒性：足量有效抗菌藥合用； 2) 過(guò)敏性：首選 Adr； 3) 低血容量：補(bǔ)液、補(bǔ)血、糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時(shí)； 4) 心源性：針對(duì)病因治療。6. 血液病： 兒童急淋，對(duì)非淋效果差， 再障、粒細(xì)胞癥、血小板癥，過(guò)敏性紫癜， 停藥易復(fù)發(fā)。 5. 休克：7. 局部應(yīng)用 接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等 肌肉韌帶或關(guān)節(jié)損傷，可局部注射； 眼科、呼吸道也可局部應(yīng)用。 7. 局部應(yīng)用七、用法和用量 1. 大劑量沖擊療法： 1g/日或1g/日，不3-5天 2. 長(zhǎng)期療法： 自身免疫性疾病，白血病等，達(dá)效后用

17、最小量維持 1) 頓服法：一日量一次清晨服用。 與內(nèi)源性分泌晝夜節(jié)律重合，對(duì)內(nèi)源性分泌功能的抑制作用（晝夜間血漿水平相差4倍之多）。 2) 隔日療法： 將兩日量清晨一次服用。 3. 小劑量替代療法：急慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全，皮質(zhì)次全術(shù)后，以補(bǔ)充體內(nèi)不足；早晨給每日總量的2/3，下午給1/3；應(yīng)激狀況時(shí)應(yīng)增加劑量。 七、用法和用量PO 作用可維持8-12小時(shí)?？剐菘俗饔茫?4.如兒茶酚胺、胰高血糖素；抑制成骨細(xì)胞，破骨細(xì)胞數(shù)量、且功能急、慢性腎上腺皮質(zhì)功能不全(艾迪生病Addicsons ) 等。嚴(yán)重感染伴有明顯毒血癥狀者，如中毒性菌痢，中毒性肺炎，重癥傷寒，敗血癥等。兒童急淋，對(duì)非淋效果差，機(jī)

18、體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力，不能中和毒素；皮質(zhì)激素受體功能區(qū)示意圖將兩日量清晨一次服用。接觸性皮炎、濕疹、肛門瘙癢、牛皮癬等結(jié)腦、胸膜炎、心包炎引起的粘連，風(fēng)濕性心瓣膜病、睪丸炎、損傷性關(guān)節(jié)炎、燒傷后瘢痕攣縮，各種非特異性眼炎等，可局部用藥。3) C1-2為雙鍵時(shí)，抗炎及對(duì)糖代作用強(qiáng)；眼科、呼吸道也可局部應(yīng)用。生長(zhǎng)遲緩，多方面因素。降低外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用誘發(fā)感染，體內(nèi)潛在病灶擴(kuò)散，如TB直接調(diào)節(jié)功能蛋白表達(dá)：過(guò)量激素引起脂質(zhì)代謝和水鹽代謝紊亂，表現(xiàn)為滿月臉、水牛背、皮膚變薄、多毛、浮腫、低血鉀、高血糖、糖尿病等。3） 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異D

19、NA序列結(jié)合-誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄-影響mRNA及功能蛋白的合成。2) 過(guò)敏性：首選 Adr；作用復(fù)雜，認(rèn)為與以下因素有關(guān)：3） 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合-誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄-影響mRNA及功能蛋白的合成。糖皮質(zhì)激素（GCS）基本作用模式作用復(fù)雜，認(rèn)為與以下因素有關(guān)：與內(nèi)源性分泌晝夜節(jié)律重合，對(duì)內(nèi)源性分泌功能的抑制作用（晝夜間血漿水平相差4倍之多）。延緩肉芽組織的形成，減輕后遺癥。致癲癇閾值，誘導(dǎo)發(fā)作可的松和潑尼松需在肝內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫-考和潑尼松龍后第二十九章腎上腺皮質(zhì)激素類藥物3） 調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄：GR在核內(nèi)以二聚體形式存在-與糖皮質(zhì)激素反應(yīng)成分的特異DNA序列結(jié)合-誘導(dǎo)或抑制基因轉(zhuǎn)錄-影響mRNA及功能蛋白的合成。3) 低血容量：補(bǔ)液、補(bǔ)血、糾正電介質(zhì)紊亂效果不佳時(shí)；4) N、單核C、巨噬C的聚集；將兩日量清晨一次服用。6) 阻塞膜孔，減輕炎癥區(qū)的細(xì)胞破壞；2）GCS和GR結(jié)合及核移位：GCS與GR結(jié)合-GR構(gòu)型改變-與熱休克蛋白及免疫親和素解離-復(fù)合物進(jìn)入胞核；2) C11上為酮基的屬前體物，經(jīng)肝還原轉(zhuǎn)化才具活性；1) 血管通透性；才能發(fā)揮作用，嚴(yán)重肝