醫(yī)學遺傳學單基因病課件

1、 11單基因遺傳?。?） Single Gene Disorders第二節(jié) 先天性代謝缺陷前言先天性代謝缺陷的共同規(guī)律糖代謝疾病氨基酸代謝疾病前 言先天性代謝缺陷（inborn errors of metabolism） 基因突變所引起的酶的結構改變或合成障礙，都有可能引起某種代謝過程的中斷或紊亂。如果這種基因突變恰好發(fā)生在生殖細胞或受精卵中，就有可能傳遞給后代，從而使后代產(chǎn)生相應的先天性代謝缺陷（或遺傳性酶病 hereditary enzymopathy）。 首先提出“先天性代謝缺陷”概念的Garrod一、先天性代謝缺陷的共同規(guī)律一、先天性代謝缺陷的共同規(guī)律 酶缺陷與酶活性底物堆積和產(chǎn)物缺乏

2、 底物分子的大小與性質(zhì)臨床表型與酶缺陷先天性代謝缺陷疾病的類型 糖代謝遺傳病 氨基酸代謝遺傳病 核酸代謝遺傳病 脂類代謝遺傳病 維生素代謝遺傳病 金屬代謝遺傳病 藥物代謝遺傳病 二、糖代謝障礙（一）半乳糖血癥（galactosemia） 遺傳學 半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶(GPUT)缺陷，本病為常染色體隱性遺傳，致病基因定位于9p13，發(fā)病率約為1/50000 。發(fā)病機制 半乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累積，部分隨尿排出。1-磷酸半乳糖在腦、肝、腎中累積可分別導致智力障礙、肝損傷甚至肝硬化及腎功能損傷等。臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為患兒對乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、

3、腹水、智力發(fā)育不全等。半乳糖血癥 診 斷實驗室檢查 測定酶活性 血和尿中半乳糖濃度 紅細胞中半乳糖-1-磷酸的含量進食蠶豆后，蠶豆中的物質(zhì)可使患兒體內(nèi)的葡萄糖六磷酸脫氫酶被分解，導致大量紅細胞破裂溶血，使患兒出現(xiàn)溶血性貧血。維生素代謝遺傳病左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達到臨床痊愈。基因突變所引起的酶的結構改變或合成障礙，都有可能引起某種代謝過程的中斷或紊亂。致病基因定位于11q14-q21。先天性代謝缺陷的共同規(guī)律核酸代謝遺傳病病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可變?yōu)楹谏奈镔|(zhì)，這種病癥在嬰兒期就可表現(xiàn)出來，到成年時由于尿黑酸大量沉積于關節(jié)與軟骨外

4、，使關節(jié)變性。血和尿中半乳糖濃度X連鎖不完全顯性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。病人的尿中含有尿黑酸（alkapton），曝光后可變?yōu)楹谏奈镔|(zhì)，這種病癥在嬰兒期就可表現(xiàn)出來，到成年時由于尿黑酸大量沉積于關節(jié)與軟骨外，使關節(jié)變性。金屬代謝遺傳病紅細胞中半乳糖-1-磷酸的含量PKU患者苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，后者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并導致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。（二）白化?。╝lbinism）糖代謝遺傳病新生兒篩查可早期診斷。血氨基酸分析預防及治療 確診后應立即停乳，代之豆?jié){。嚴重者應逐日監(jiān)測尿內(nèi)半乳糖

5、水平。 新生兒篩查可早期診斷?？捎醚蛩毎蚪q毛細胞培養(yǎng)物的酶學分析行產(chǎn)前診斷。（二）蠶豆?。ㄆ咸烟?6-磷酸脫氫酶缺乏癥）遺傳學 X連鎖不完全顯性，基因定位于Xq28，G6PD缺陷。 分布具有世界性，我國主要分布在長江以南，尤其是廣東。發(fā)病機制 G6PD6-p-glucose GSH G6PD缺陷，導致GSH生成減少，細胞抗氧化損傷能力下降，引起紅細胞膜損傷；血紅蛋白鏈93位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形成Heinz小體，紅細胞變形能力下降，破壞出現(xiàn)溶血。 蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。臨床表現(xiàn) 常見于10歲以下小兒，1-5歲為發(fā)病高峰。進食蠶豆后，蠶豆中的物質(zhì)可使患兒體內(nèi)

6、的葡萄糖六磷酸脫氫酶被分解，導致大量紅細胞破裂溶血，使患兒出現(xiàn)溶血性貧血。發(fā)病輕重則與吃蠶豆多少無關，一般在進食蠶豆后1-2天內(nèi)發(fā)病，早期病人常出現(xiàn)全身不適、胃口不佳、發(fā)熱、頭昏等酷似肝炎的癥狀。重癥病人會由于大量紅細胞被破壞而釋放出膽紅素，導致黃疸、濃茶樣的血紅蛋白尿、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時搶救治療，發(fā)病后1-2天內(nèi)就會死亡。 三、氨基酸代謝障礙（一）苯丙酮尿癥（Phenylketonuria，PKU）遺傳學 一常染色體隱性遺傳性氨基酸代謝病，疾病基因已定位于12q24.1。 國外發(fā)病率約1/4 5001/100 000，我國發(fā)病率約為1/16 500。 發(fā)病機制

7、PKU患者苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，后者轉(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并導致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。 苯丙氨酸與酪氨酸代謝1 苯丙酮尿癥 2 尿黑酸尿癥 3 白化病苯丙氨酸羥化酶缺乏臨床表現(xiàn) 臨床上表現(xiàn)為精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色，癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿。患兒在出生后若不及早得到低苯丙氨酸飲食治療，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴重的智力發(fā)育障礙。 PKU患者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色11單基因遺傳?。?）1 苯丙酮尿癥 2 尿黑酸尿癥 3 白化?。ǘ┌谆。╝l

8、binism）PKU患者苯丙氨酸羥化酶(PAH)基因突變使患者肝臟內(nèi)PAH缺乏，苯丙氨酸不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼幔笳咿D(zhuǎn)化為苯丙酮酸和苯乳酸并在體內(nèi)累積，并導致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。全身白化；重癥病人會由于大量紅細胞被破壞而釋放出膽紅素，導致黃疸、濃茶樣的血紅蛋白尿、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時搶救治療，發(fā)病后1-2天內(nèi)就會死亡。發(fā)病輕重則與吃蠶豆多少無關，一般在進食蠶豆后1-2天內(nèi)發(fā)病，早期病人常出現(xiàn)全身不適、胃口不佳、發(fā)熱、頭昏等酷似肝炎的癥狀。確診后應立即停乳，代之豆?jié){。全身白化；蠶豆、伯氨喹啉等富含氧化物，服用后可加重該病。紅細胞中半乳糖-1-磷酸的含量診

9、斷 臨床表現(xiàn) 新生兒篩查 尿三氯化鐵試驗 血氨基酸分析 酶學分析 DNA分析治療 目前臨床上常在嬰兒出生后立即進行PKU的篩查，一經(jīng)肯定，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆制品，可以達到臨床痊愈。 右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達到臨床痊愈。 （二）白化?。╝lbinism）遺傳學 酪氨酸酶基因缺陷，遺傳方式為AR；致病基因定位于11q14-q21。發(fā)病機制 患者體內(nèi)酪氨酸酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楹谏厍绑w，最終導致代謝終產(chǎn)物黑色素缺乏。 酪氨酸酶臨床表現(xiàn) 全身白化；視網(wǎng)膜無色素，畏光。白化病患者視網(wǎng)膜無色素（三）尿黑酸尿癥(alkaptonuria)遺傳學 本病呈常染色體隱性遺傳， 疾病基因定位于