藥理學(xué)抗帕金森藥和治療阿爾茨海默病課件

1、第十三章 抗帕金森病藥和治療阿爾茨海默病藥第十三章 抗帕金森病藥和治療阿爾茨海默病藥第一節(jié) 抗帕金森病藥 帕金森病(Parkinsons disease, PD）又稱震顫麻痹（paralysis agitans）主要發(fā)生病變錐體外系黒質(zhì)-紋狀體通路功能障礙。第一節(jié) 抗帕金森病藥 帕金森病(Parkinsons d機(jī)制黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體，并釋放DA；同時紋狀體內(nèi)存在ACh能神經(jīng)元釋放ACh。正常時二者處于平衡，共同調(diào)節(jié)運(yùn)動神經(jīng)功能。PD病患者黑質(zhì)病變，DA合成釋放減少，使ACh能神經(jīng)功能相對增強(qiáng)，因此出現(xiàn)肌張力增高的癥狀。機(jī)制黑質(zhì)中的多巴胺能神經(jīng)元發(fā)出上行纖維到達(dá)紋狀體

2、，并釋放DA治療PD的藥物分類中樞膽堿受體阻斷藥：苯海索中樞多巴胺能神經(jīng)增強(qiáng)藥左旋多巴、卡比多巴、司來吉蘭、恩他卡朋、溴隱亭、金剛烷胺治療PD的藥物分類中樞膽堿受體阻斷藥：苯海索左旋多巴【體內(nèi)過程】吸收：口服后主要在小腸經(jīng)主動轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收，食物可影響吸收。進(jìn)入中樞的量不到1%。代謝：99%在外周經(jīng)脫羧酶脫羧后換化為DA，不能進(jìn)入中樞，也是引起不良反應(yīng)的主要原因。若與外周多巴脫羧酶抑制劑（卡比多巴）合用，可增效并減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。 左旋多巴【體內(nèi)過程】【藥理作用及作用機(jī)制】 左旋多巴為DA的前體藥，本無藥理活性在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA后補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足提高中樞DA神經(jīng)功

3、能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。左旋多巴【藥理作用及作用機(jī)制】左旋多巴【藥理作用及作用機(jī)制】1、治療PD廣泛用于各型PD，吩噻嗪類抗精神病藥所致帕金森綜合癥無效。特點(diǎn)：顯效慢，2-3周開始起效，1-6個月后療效最強(qiáng)，最初療效與療程有關(guān)年輕、輕癥者療效好對肌肉僵直及運(yùn)動困難療效較好，對肌肉震顫癥狀療效差，對癡呆癥狀無效。左旋多巴【藥理作用及作用機(jī)制】左旋多巴肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)-羥化酶作用生成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺（鱆胺)屬于偽遞質(zhì)，加重患者意識障礙。L-DA在腦內(nèi)可轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素，取代偽遞質(zhì)，恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。2、肝

4、性腦病左旋多巴肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞合用的優(yōu)點(diǎn)：提高左旋多巴療效（增效）,減少左旋多巴用量（7080%） ；第十三章 抗帕金森病藥和治療阿爾茨海默病藥第二代可逆性酶抑制劑，半衰期長70h，對假性膽堿酯酶無效，對中樞選擇性高，用于輕中度病人，改善認(rèn)知功能，用量小，毒性低，相對價廉。抑制DA再攝取 直接激動DA受體較弱的中樞抗膽堿作用。合用的優(yōu)點(diǎn)：提高左旋多巴療效（增效）,減少左旋多巴用量（7080%） ；總體表現(xiàn)為多巴胺受體激動藥的作用。目前已知選擇性最高的M1受體激動劑，對皮質(zhì)和紋狀體選擇性高。若與外周多巴脫羧酶抑制劑（卡比多巴）合用，可增效并減少不良反應(yīng)

5、，還可減少左旋多巴的用量。在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA后補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足主要發(fā)生病變錐體外系黒質(zhì)-紋狀體通路功能障礙。生物利用度高，強(qiáng)效可逆性抑制劑，還有擬膽堿活性，改善記憶功能和認(rèn)知能力?！驹缙诓涣挤磻?yīng)】 多是由于L-DOPA在外周生成DA所致。胃腸道反應(yīng)厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。心血管反應(yīng)30%可出現(xiàn)體位性低血壓少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟1受體所致）。左旋多巴合用的優(yōu)點(diǎn)：提高左旋多巴療效（增效）,減少左旋多巴用量（70【長期不良反應(yīng)】不自主異常運(yùn)動，如咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動作，發(fā)生率約4080%，多在長期用藥后出現(xiàn)。開-關(guān)現(xiàn)象：用藥超過3年，開時活動可正常，關(guān)時轉(zhuǎn)為全身性

6、或肌強(qiáng)直性運(yùn)動不能（PD癥狀加重），二者交替出現(xiàn)，與DA儲存能力下降有關(guān)?？珊嫌每ū榷喟汀⑺緛砑m。精神障礙 ：出現(xiàn)失眠焦慮乃至幻覺妄想抑郁。左旋多巴【長期不良反應(yīng)】左旋多巴【藥物相互作用】 以下藥物不能同左旋多巴合用。維生素B6：是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)左旋多巴在外周轉(zhuǎn)化為DA，增加副作用?？咕癫∷帲海ǚ脏玎侯惡投□１筋悾┠芤鹚幵葱訮D，又能阻斷中樞多巴胺受體，能降低左旋多巴的療效，并引起錐體外系綜合征。 利血平：耗竭中樞多巴胺，使左旋多巴減效。左旋多巴【藥物相互作用】左旋多巴1、脫羧酶抑制藥 卡比多巴 和 芐絲肼 不易通過血腦屏障，抑制外周脫羧酶。單獨(dú)應(yīng)用對PD無治療作用，主要與左旋

7、多巴制成復(fù)方制劑使用。例如：復(fù)方卡比多巴，多巴絲肼。合用的優(yōu)點(diǎn)：提高左旋多巴療效（增效）,減少左旋多巴用量（7080%） ；減少外周副作用；左旋多巴增效藥1、脫羧酶抑制藥左旋多巴增效藥金剛烷胺 最初為抗病毒藥。后發(fā)現(xiàn)有抗PD作用。 機(jī)制：促進(jìn)黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放DA。抑制DA再攝取 直接激動DA受體較弱的中樞抗膽堿作用?？傮w表現(xiàn)為多巴胺受體激動藥的作用。 特點(diǎn)：對PD的肌肉強(qiáng)直、震顫、運(yùn)動障礙緩解作用強(qiáng)，但不及左旋多巴。促多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)釋放藥金剛烷胺促多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)釋放藥苯海索（安坦） 機(jī)制：中樞抗膽堿作用強(qiáng)，主要用于抗精神病藥引起的錐體外系癥狀（帕金森綜合癥）。 特點(diǎn)：不能使用左旋

8、多巴的病人可用?？拐痤澬Ч每咕癫∷幰鸬腻F體外系綜合征有效。也有部分外周抗膽堿作用，為阿托品的1/31/10，故副作用與阿托品相同。中樞抗膽堿藥苯海索（安坦）中樞抗膽堿藥第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥老年癡呆癥原發(fā)性癡呆（Alzheimers disease, AD)血管性癡呆表現(xiàn)為：記憶力、判斷力、抽象思維能力漸進(jìn)性喪失。發(fā)病機(jī)制：腦組織萎縮、海馬和前腦基底部神經(jīng)元缺失。病理變化：細(xì)胞外-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)。第二節(jié) 治療阿爾茨海默病藥原發(fā)性癡呆血管性癡呆表現(xiàn)為：記憶力早期：學(xué)習(xí)記憶 思維能力中期： 軀體感覺 語言和理解力晚期： 廣泛退化發(fā)病的進(jìn)程早期：學(xué)習(xí)記憶中期： 軀體感覺晚

9、期： 廣泛退化發(fā)病的進(jìn)程發(fā)病的機(jī)理解剖基礎(chǔ)：海馬組織結(jié)構(gòu)的萎縮功能基礎(chǔ)：膽堿能神經(jīng)的興奮傳遞障礙、乙酰膽堿遞質(zhì)缺乏發(fā)病的機(jī)理解剖基礎(chǔ)：海馬組織結(jié)構(gòu)的萎縮常用的治療阿爾茨海默病藥增加中樞膽堿能神經(jīng)功能膽堿酯酶抑制藥M受體激動藥促進(jìn)腦代謝的藥物常用的治療阿爾茨海默病藥增加中樞膽堿能神經(jīng)功能膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)體內(nèi)過程口服注射均可，脂溶性高，分布廣，半衰期短，肝臟滅活藥理作用可逆性抑制劑，增加ACh含量發(fā)揮激動膽堿受體作用，對真性（中樞）和假性（血漿）膽堿酯酶均有抑制。也可直接激動膽堿受體，對M比對N親和力高，促進(jìn)Ach釋放。還能增加腦內(nèi)NMDA、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度。目前最有

10、效的治療AD藥物，能提高認(rèn)知和自理能力。不良反應(yīng)肝毒性。胃腸道反應(yīng)。膽堿酯酶抑制藥他克林（tacrine)膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil )第二代可逆性酶抑制劑，半衰期長70h，對假性膽堿酯酶無效，對中樞選擇性高，用于輕中度病人，改善認(rèn)知功能，用量小，毒性低，相對價廉。不良反應(yīng)較輕。（利斯的明，加蘭他敏）石杉堿甲（huperzine A ,哈伯因）生物利用度高，強(qiáng)效可逆性抑制劑，還有擬膽堿活性，改善記憶功能和認(rèn)知能力。老年記憶減退也可使用。膽堿酯酶抑制藥多奈哌齊（donepezil )病理變化：細(xì)胞外-淀粉樣蛋白沉積和神經(jīng)元內(nèi)纖維纏結(jié)?？咕癫∷帲海ǚ脏玎侯惡投□１筋悾┠芤鹚幵葱?/p>

11、PD，又能阻斷中樞多巴胺受體，能降低左旋多巴的療效，并引起錐體外系綜合征?？ū榷喟?和 芐絲肼開-關(guān)現(xiàn)象：用藥超過3年，開時活動可正常，關(guān)時轉(zhuǎn)為全身性或肌強(qiáng)直性運(yùn)動不能（PD癥狀加重），二者交替出現(xiàn)，與DA儲存能力下降有關(guān)。促多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)釋放藥例如：復(fù)方卡比多巴，多巴絲肼。解剖基礎(chǔ)：海馬組織結(jié)構(gòu)的萎縮最初為抗病毒藥。不易通過血腦屏障，抑制外周脫羧酶。以下藥物不能同左旋多巴合用。維生素B6：是多巴脫羧酶的輔酶，可增強(qiáng)左旋多巴在外周轉(zhuǎn)化為DA，增加副作用。抑制DA再攝取 直接激動DA受體較弱的中樞抗膽堿作用。石杉堿甲（huperzine A ,哈伯因）石杉堿甲（huperzine A ,哈伯因）抗精神病藥：（吩噻嗪類和丁酰苯類）能引起藥源性PD，又能阻斷中樞多巴胺受體，能降低左旋多巴的療效，并引起錐體外系綜合征。主要發(fā)生病變錐體外系黒質(zhì)-紋狀體通路功能障礙。帕金森病(Parkinsons disease, PD）又稱震顫麻痹（paralysis agitans）卡比多巴 和 芐絲肼M膽堿受體激動藥占諾美林目前已知選擇性最高的M1受體激動劑，對皮質(zhì)和紋狀體選擇性高