羥色胺綜合征解析教學課件

1、5-羥色胺綜合征2020/10/1615-羥色胺綜合征2020/10/161簡 介5一羥色胺(5一HT)最早是從血清中發(fā)現(xiàn)的，又稱血清素，是人體重要的活性物質(zhì)。主要分布于松果體和下丘腦，可能參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能的調(diào)節(jié)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)5HT含量及功能異?？赡芘c精神病與偏頭痛等多種疾病的發(fā)病有關(guān)。最早描述該綜合征是在1959年。1960年首次報道4例患者在服用高劑量左旋色氨酸(L-tryptaphan)+單氨氧化酶抑制劑(MAOI)后發(fā)生該綜合征。2020/10/162簡 介5一羥色胺(5一HT)最早是從血清中發(fā)現(xiàn)的，又稱血清簡 介最近，美國、澳大利亞等國相繼發(fā)布了5-羥色胺再攝取抑制劑(

2、SSRI)與三環(huán)類抗抑郁藥或曲坦類藥物合用引致5-羥色胺綜合征(SS)的告誡，并要加強監(jiān)測。2020/10/163簡 介2020/10/163概 念5-羥色胺綜合征(SS)是由藥物及其相互作用產(chǎn)生的中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)細胞突觸間隙5-HT遞質(zhì)濃度過多所致的藥物不良反應(yīng),有可能危及生命,多數(shù)由治療性藥物、故意服藥或意外藥物相互作用引起。其主要臨床表現(xiàn)是認知功能和行為改變、神經(jīng)肌肉異常、自主神經(jīng)功能不穩(wěn)定等。2020/10/164概 念5-羥色胺綜合征(SS)是由藥物及其相互作用產(chǎn)生的中病 因影響5-HT生物合成、釋放、重吸收與降解 的因素,導致5一HT水平升高機制有:過量使用色胺酸(5-HT的前體

3、);使用可促進5-HT釋放的藥物(如可卡因、苯丙胺和ecstasy);使用可抑制5-Hl，代謝的藥物(如單胺氧化酶抑制劑);過量使用選擇性5一HT再攝取抑制劑(SSRls);某些聯(lián)合用藥(如SSRIs和氯米帕明、氟西汀和鋰，已知鋰具有輕度擬5-HT活性)。從臨床證實:三環(huán)類抗抑郁劑(TCAS)、MAOIs、SRI、鋰鹽、突觸前后的5-HT1A受體激動劑及電抽搐治療(ECT)均可促進5-HT在神經(jīng)間的傳遞。2020/10/165病 因影響5-HT生物合成、釋放、重吸收與降解 的因素,導臨床表現(xiàn)一般而言,包括三個方面:精神與行為,如激越、興奮、輕躁狂及遲鈍等;運動系統(tǒng),如肌陣攣、震顫、腱反射亢進、

4、偏身抽搐、緊張、構(gòu)音障礙及軟弱等;自主神經(jīng)系統(tǒng),如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、出汗及腹瀉等。2020/10/166臨床表現(xiàn)一般而言,包括三個方面:2020/10/166臨床表現(xiàn)輕度5-羥色胺綜合征患者除了心動過速外,一般無發(fā)熱。體格檢查可以發(fā)現(xiàn)有出汗、顫抖、瞳孔變大等自主神經(jīng)功能亢進的表現(xiàn);神經(jīng)系統(tǒng)檢查可以發(fā)現(xiàn)有間歇性的震顫、肌陣攣及腱反射亢進。2020/10/167臨床表現(xiàn)輕度5-羥色胺綜合征患者除了心動過速外,一般無發(fā)熱臨床表現(xiàn)中度5-羥色胺綜合征患者有明顯的心動過速、高血壓、高熱,體溫通常高達40,體檢可以發(fā)現(xiàn)瞳孔變大,腸鳴音亢進,皮膚顏色正常。神經(jīng)系統(tǒng)檢查發(fā)現(xiàn)患者下肢的肌陣攣和腱反射亢進較上肢明顯,多

5、數(shù)患者還有眼球的水平震顫?；颊叩木駹顟B(tài)也有相應(yīng)的改變,對外周環(huán)境高度敏感警覺,激惹性也較高2020/10/168臨床表現(xiàn)中度5-羥色胺綜合征患者有明顯的心動過速、高血壓、臨床表現(xiàn)重度5-羥色胺綜合征患者會出現(xiàn)以下癥狀:嚴重高血壓和心動過速,往往可致突然休克,激越型譫妄,肌強直、肌張力增高,高熱(體溫可411),癲癇發(fā)作。實驗室檢查可出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶和肌酐升高、代謝性酸中毒、彌漫性血管內(nèi)凝血、橫紋肌溶解、腎衰竭等表現(xiàn),患者的病死率相當高。2020/10/169臨床表現(xiàn)重度5-羥色胺綜合征患者會出現(xiàn)以下癥狀:嚴重高血壓診 斷對SS的診斷標準,臨床多按Sternbach(1991年)提出的標準:在開始或

6、增加劑量過程中使用5-HT能藥物時,至少具備下列3項癥狀者:a)精神狀態(tài)改變(意識錯亂,輕躁狂);b)激越;c)肌陣攣;d)腱反射亢進;e)出汗;f)寒戰(zhàn);g)震顫;h)腹瀉;i)共濟失調(diào);j)發(fā)熱。上述癥狀非其他原因引起者(如感染、代謝、物質(zhì)濫用或戒斷綜合征等)。上述癥狀出現(xiàn)前并未開始使用或加量使用神經(jīng)阻滯劑。2020/10/1610診 斷對SS的診斷標準,臨床多按Sternbach(199診 斷 同時,他還提出一個嚴重程度標準,輕度SS為肌震顫、意識模糊、共濟失調(diào);中度為激越、寒戰(zhàn)、出汗、反射亢進;重度為發(fā)熱、腹瀉、肌強直。2020/10/1611診 斷 同時,他還提出一個嚴重程度標準,2

7、020/10診 斷2003年Dunkley等提出了新的診斷標準: 5周內(nèi)服用過5-HT能藥物,出現(xiàn)以下任何一種癥狀: 震顫、反射亢進;自發(fā)性陣攣;肌肉僵直,體溫38,眼震或誘導陣攣;眼震、激惹或出汗;誘導陣攣、易激惹或出汗。2020/10/1612診 斷2003年Dunkley等提出了新的診斷標準:202鑒別診斷包括抗膽堿能藥物中毒、惡性高熱和抗精神病藥物惡性綜合征,抗膽堿能綜合征；患者反射正常,并表現(xiàn)為“中毒綜合征”,即瞳孔散大,躁動性譫妄,口腔黏膜干燥,皮膚發(fā)熱、干燥、有紅斑,尿潴留、腸鳴音消失。SS腸鳴音亢進加上神經(jīng)肌肉異常、出汗和正常皮膚顏色可以區(qū)分5-HTS與抗膽堿能中毒綜合征202

8、0/10/1613鑒別診斷包括抗膽堿能藥物中毒、惡性高熱和抗精神病藥物惡性綜鑒別診斷惡性高熱:罕見的常染色體顯性遺傳疾病,由吸入揮發(fā)性麻醉藥誘發(fā)的骨骼肌異常高代謝狀態(tài)。通常在吸入麻醉后數(shù)分鐘內(nèi)產(chǎn)生,以潮氣末CO2濃度升高、肌張力高、高熱、代謝性酸中毒為特征性表現(xiàn)。體格檢查可見皮膚花斑、紫紺、肢體僵直、腱反射減弱2020/10/1614鑒別診斷惡性高熱:罕見的常染色體顯性遺傳疾病,由吸入揮發(fā)性麻鑒別診斷抗精神病藥物引起的惡性綜合征(NMS)和SS二者在精神癥狀方面的差異不明顯,如都有激越、興奮等,但NMS肌強直明顯,震顫不明顯,很少見到肌陣攣,而SS肌強直與陣攣均很明顯。在自主神經(jīng)癥狀上,NMS

9、高熱明顯,而SS出汗雖明顯,但體溫并不很高。另外,NMS常伴發(fā)肌酸激酶(CK)上升,SS的CK變化未見報道,在預(yù)后方面,NMS的死亡率為20%50%,而SS的則很低。SS屬于一種急性病癥，常常在改變治療的ld內(nèi)發(fā)生，而NMS則有較長的潛伏期，不會很快發(fā)病。2020/10/1615鑒別診斷抗精神病藥物引起的惡性綜合征(NMS)和SS二者在精治療輕微患者(如反射亢進、震顫但無發(fā)熱)去除誘發(fā)疾病的藥物往往只需支持治療。中等嚴重程度的患者需要積極糾正心肺異常和熱量異常,使用5-HT2A拮抗劑。高熱患者(41. 1)是病情嚴重的患者,應(yīng)該接受上述各種治療,并加用快速鎮(zhèn)靜、神經(jīng)肌肉麻痹和經(jīng)口氣管插管。無論

10、5-HTS的嚴重程度如何,用苯并二氮艸卓類藥物控制躁動是治療該綜合征的必要措施。束縛身體是不可取的,這樣做可通過增強與嚴重乳酸酸中毒和高熱相關(guān)的肌肉收縮而增加病死率。如果采用了身體束縛,則應(yīng)立即更換為化學鎮(zhèn)靜。2020/10/1616治療輕微患者(如反射亢進、震顫但無發(fā)熱)去除誘發(fā)疾病的藥治療1停用誘發(fā)藥物；如5-HT能藥物。2對癥支持治療,維持生命體征平穩(wěn)。MAOI所致低血壓可使用小劑量交感胺類,如去甲腎上腺素、去氧腎上腺素、腎上腺素升高血壓。高血壓和心動過速可使用硝普鈉、艾司洛爾對癥處理?？刂聘邿嵝枰獪p少肌肉過多的活動。對中度患者而言,苯二氮類藥物有效,在重度患者,體溫常超過411,應(yīng)該立

11、即氣管插管,維持通氣,給予肌松藥,如維庫溴銨。2020/10/1617治療1停用誘發(fā)藥物；如5-HT能藥物。2020/10/1治療避免使用琥珀酰膽堿,因為其可致橫紋肌溶解產(chǎn)生高血鉀,致心律失常的風險較高。還有報道SS患者使用溴隱亭和丹曲林鈉出現(xiàn)體溫急劇升高而致死亡,所以現(xiàn)在不推薦使用該藥。雖然很多研究中給患者退熱藥降低體溫,但現(xiàn)在的研究認為,本綜合征高熱的原因是肌張力高,所以退熱藥無效。2020/10/1618治療避免使用琥珀酰膽堿,因為其可致橫紋肌溶解產(chǎn)生高血鉀,致治療藥理學為導向治療主要是5-HT2A拮抗劑。賽庚啶治療5-HTS需要的劑量可能為24 h中1232 mg,該劑量可結(jié)合85%9

12、5%的5-HT受體。首次劑量賽庚啶12 mg,若癥狀持續(xù)存在,則每2小時給藥2 mg。維持劑量為每6小時使用賽庚啶8 mg。賽庚啶只有口服劑型,但可以將藥片碾碎后經(jīng)鼻飼管給藥。有5-HT2A拮抗劑活性的非典型抗精神病藥物在治療5-HTS時有用。舌下給10 mg奧氮平治療5-HTS已在臨床應(yīng)用,但其療效有待進一步研究。對于嚴重病例可考慮肌內(nèi)注射氯丙嗪50100 mg,以緩解癥狀。2020/10/1619治療藥理學為導向治療2020/10/1619治療 臨床常用藥物劑量如下:氯丙嗪30200mg口服/肌注,每日3次普萘洛爾20320mg口服,每日2次美西麥角48mg口服,每日1次硝酸甘油5200g

13、/分,靜脈注射氟哌啶醇27mg肌注/口服,每日3次勞拉西泮052mg靜脈注射/肌注/口服,每日3次2020/10/1620治療 臨床常用藥物劑量如下:2020/10/1620預(yù) 防隨著人們對抑郁癥的認識不斷加深,抗抑郁藥的應(yīng)用將越來越廣泛。臨床醫(yī)生在應(yīng)用過程中要隨時警惕SS的發(fā)生。充分了解不同藥物的藥理學知識對預(yù)防SS的發(fā)生具有重要意義。同時關(guān)注以下諸點對于預(yù)防本綜合征也十分重要。2020/10/1621預(yù) 防隨著人們對抑郁癥的認識不斷加深,抗抑郁藥的應(yīng)用將越來預(yù) 防單藥治療在治療過程中盡量選擇單藥治療,在增加劑量時應(yīng)認真注意觀察患者對藥物的反應(yīng)。更換藥物時要充分考慮前一種藥物的代謝情況，避免

14、在更換藥物時由于前一種藥物尚未充分代謝而導致5-HT過多蓄積并誘發(fā)SS。2020/10/1622預(yù) 防單藥治療2020/10/1622可誘發(fā)SS的相關(guān)藥物（單藥）三環(huán)類抗抑郁藥：氯米帕明及其他三環(huán)類抗抑郁藥；選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRI)：舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭MAOI：苯乙肼、嗎氯貝胺*、氯吉蘭、異卡波肼其他抗抑郁藥：曲唑酮、奈法唑酮、文拉法辛抗焦慮藥：丁螺環(huán)酮2020/10/1623可誘發(fā)SS的相關(guān)藥物（單藥）三環(huán)類抗抑郁藥：氯米帕明及其他三可誘發(fā)SS的相關(guān)藥物（單藥）抗癲癇藥：丙戊酸鈉、卡馬西平止痛劑：哌替啶、芬太尼、曲馬多、噴他佐辛羥考酮、氫可酮抗嘔吐藥：

15、昂丹司瓊、格拉司瓊、甲氧氯普胺抗偏頭痛藥：舒馬普坦2020/10/1624可誘發(fā)SS的相關(guān)藥物（單藥）抗癲癇藥：丙戊酸鈉、卡馬西平20可誘發(fā)SS的相關(guān)藥物（單藥） 抗微生物藥：利奈唑胺 (有單胺氧化酶抑制作用)、利托那韋 (干擾P450異構(gòu)3A4)；中樞性鎮(zhèn)咳藥：右美沙芬致依賴性物質(zhì)：3,4-亞甲基二氧基甲基苯丙胺、麥角乙二胺(l、5-甲氧基二異丙基色胺、敘利亞蕓香(具有單胺氧化酶抑制作用)；食物、草藥類：色氨酸、南洋森屬植物人參、貫葉連翹提取物其他藥物：碳酸鋰。2020/10/1625可誘發(fā)SS的相關(guān)藥物（單藥） 抗微生物藥：利奈唑胺 (有預(yù) 防危險藥物的聯(lián)用通常應(yīng)避免有可能誘發(fā)SS的藥物之

16、間的聯(lián)合用藥，如果不得不聯(lián)合用藥，要充分了解藥物相互作用，估計SS發(fā)生的可能性，并與患者及其家屬充分溝通。一旦開始聯(lián)合用藥，應(yīng)密切觀察患者對藥物的反應(yīng)，如果發(fā)生SS應(yīng)及時處理2020/10/1626預(yù) 防危險藥物的聯(lián)用2020/10/1626預(yù) 防潛在危險藥物的聯(lián)用除上面提到的利奈唑胺、減肥藥、貫葉連翹提取物制劑外，還有些藥物，如異煙肼、呋喃唑酮，具有潛在的抑制單胺氧化酶的藥理作用。雖然這些藥物與抗抑郁藥、曲坦類抗偏頭痛藥聯(lián)合應(yīng)用至今僅有誘發(fā)SS的個案報道，但在聯(lián)合應(yīng)用時，亦應(yīng)警惕。在服用抗抑郁藥的心血管疾病患者中，使用硝酸甘油應(yīng)格外警惕。因為有人指出，硝酸甘油對單胺氧化酶A活性有抑制作用，增

17、加發(fā)生SS的風險。2020/10/1627預(yù) 防潛在危險藥物的聯(lián)用2020/10/1627配伍后可誘發(fā)SS的藥物色氨酸+MAOI、+SSRI；SSRI+MAOI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+曲坦類抗偏頭痛藥、+羥考酮、+氫可酮、+多巴胺降解酶抑制劑、+丙戊酸鈉、+卡馬西平、+鋰劑、+噴他佐辛、+麻黃素、+右美沙芬；MAOI+色氨酸、+SSRI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+四環(huán)類抗抑郁藥、+奈法唑酮、+曲唑酮、+哌替啶、+右美沙芬；2020/10/1628配伍后可誘發(fā)SS的藥物色氨酸+MAOI、+SSRI；202配伍后可誘發(fā)SS的藥物三環(huán)類抗抑郁藥+MAOI、+SSRI、+曲唑酮、+鋰劑、+活性甲硫胺酸；曲唑酮

18、+MAOI、+SSRI、+三環(huán)類抗抑郁藥、+丁螺環(huán)酮、+哌甲酯；其他：左旋多巴+溴隱亭；氯氮平+鋰劑；曲馬多、文拉法辛+米塔扎平2020/10/1629配伍后可誘發(fā)SS的藥物三環(huán)類抗抑郁藥+MAOI、+SSRI配伍后可誘發(fā)SS的藥物減肥藥其中擬5-HT能食欲抑制藥,如芬氟拉明、右芬氟拉明；同時影響兒茶酚胺和5-HT能食欲抑制藥，如芬普雷司、環(huán)咪唑吲哚、氯芐雷司、馬吲哚、美芬雷司、西布曲明等與抗抑郁藥聯(lián)合應(yīng)用，也應(yīng)警惕發(fā)生SS的可能性。2020/10/1630配伍后可誘發(fā)SS的藥物減肥藥2020/10/1630引起5-HT濃度升高的相關(guān)藥物SSRI; 舍曲林、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、西酞普蘭

19、抗抑郁; 丁螺環(huán)酮、氯米帕明、曲唑酮、奈法唑酮、文法拉辛MAOI; 硫酸苯乙肼、嗎氯貝胺、氯吉蘭、異卡波肼抗驚; 厥丙戊酸鈉止痛; 哌替啶、芬太尼、曲馬朵、噴他佐辛止吐; 昂丹司瓊、格雷司瓊、甲氧普魯胺抗偏頭痛; 舒馬普坦減肥; 西布曲明抗生素; 利奈唑酮、利托那韋非處方類; 右美莎芬藥物濫用;3, 4亞甲基二氧基甲基苯丙胺、麥角乙二胺、N,N-二異丙基-5-甲氧基色胺等食品和草藥;色氨酸、參三七、貫葉金絲桃/其他; 碳酸鋰2020/10/1631引起5-HT濃度升高的相關(guān)藥物SSRI; 舍曲預(yù) 防老年人用藥由于經(jīng)?；加行难芗膊?，并經(jīng)常服用多種藥物，老年人發(fā)生SS的風險高于其他人。因此,在老

20、年人應(yīng)用5-HT能藥物時更應(yīng)格外慎重2020/10/1632預(yù) 防老年人用藥2020/10/1632預(yù) 防對難治性抑郁癥病人應(yīng)用5-HT能藥物的聯(lián)合治療需謹慎,尤其是應(yīng)用半衰期較長的藥物如氟西汀,對高齡患者或伴有高血壓、動脈硬化、血管內(nèi)皮受損的患者,應(yīng)在專業(yè)醫(yī)生的嚴格監(jiān)控下使用,及早發(fā)現(xiàn)5-HT綜合征癥狀,及時停藥,并進行對癥處理和支持治療。2020/10/1633預(yù) 防對難治性抑郁癥病人應(yīng)用5-HT能藥物的聯(lián)合治療需謹慎結(jié) 語神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的作用已被廣泛研究,基礎(chǔ)研究遠超過臨床, 超過85%的醫(yī)師不知道5-HTS是一個臨床診斷5-HTS往往認識不足,預(yù)防意識差，誤診率高在接受過量選擇性5-

21、HT再攝取抑制劑治療的患者中, 5-HTS的發(fā)病率為14%16%2020/10/1634結(jié) 語神經(jīng)遞質(zhì)5-HT的作用已被廣泛研究,基礎(chǔ)研究遠超過病例1 患者男, 64歲。抑郁癥病史10年,曾口服阿米替林、帕羅西汀(商品名:賽樂特),病情緩解后停藥。近7 d病情復(fù)發(fā),服用帕羅西汀20 mg/d,漸加至30 mg/d,奎硫平(商品名:思瑞康)25 mg/d。2008年7月患者因煩躁、言語亂、手顫入院,頭顱CT等檢查未發(fā)現(xiàn)異常。1 h后突然出現(xiàn)譫妄狀態(tài),躁動不安,大聲喊叫,四肢無目的亂動,手顫,肌肉陣攣,出汗,呼吸急促,反射亢進,血壓21. 3/13. 9 kpa,心率110次/min,呼吸30次/

22、min,體溫37. 2。診斷為5-羥色胺(5-HT)綜合征。給予肌內(nèi)注射氯硝西泮,補充電解質(zhì)溶液,口服賽庚啶等, 24 h后病情穩(wěn)定,生命體征漸平穩(wěn)。2020/10/1635病例1 患者男, 64歲。抑郁癥病史10年,病例2 患者男, 55歲。診斷為抑郁癥。病情時有波動,先后用過氯米帕明、帕羅西汀及文拉法辛治療。后使用馬普替林150200 mg/d, 20 d后加用氟西汀20 mg/d,情緒好轉(zhuǎn)35 d后突然表情茫然,煩躁,陣發(fā)性肌肉陣攣,多汗,呼吸困難,腱反射亢進,測血壓22. 7/16. 0 kpa,心率110次/min,體溫37. 5,頭顱CT等檢查未發(fā)現(xiàn)異常。診斷為5-HT綜合征。給與

23、吸氧、補充電解質(zhì)溶液、肌內(nèi)注射氯硝西泮,口服賽庚啶等, 3 d后生命體征漸平穩(wěn),不良反應(yīng)消失。2020/10/1636病例2 患者男, 55歲。診斷為抑郁癥。病情時分 析病例1出現(xiàn)5個主要癥狀(譫妄、多汗、肌陣攣、震顫、反射亢進)和3個次要癥狀(心動過速、呼吸急促、血壓增高)。病例2出現(xiàn)5個主要癥狀(心境高漲、紊亂、多汗、肌陣攣、反射亢進)和3個次要癥狀(心動過速、呼吸困難、血壓增高),均符合上述5-HT綜合征診斷標準。加量過快、長時間大量用藥和藥物組合與5-HT綜合征相關(guān),其發(fā)病機制可能為帕羅西汀、氟西汀均能抑制肝臟P4502D6酶和3A4酶系統(tǒng),奎硫平和馬普替林分別經(jīng)過上述酶代謝,導致這些

24、藥物的血藥濃度升高,增加其發(fā)生5-HT綜合征危險性。2020/10/1637分 析病例1出現(xiàn)5個主要癥狀(譫妄、多汗、肌陣攣、震顫、反病例3患者女性, 42歲。以眠差、四肢無力、多汗2 d之主訴入院?；颊呒覍俅V因“抑郁癥”發(fā)作服用博樂欣、阿米替林、碳酸鋰及對癥處理治療1個月好轉(zhuǎn)。2 d前突然出現(xiàn)晚上睡眠差,每天睡眠不足8 h,四肢發(fā)軟、無力,不能做家務(wù)及農(nóng)活,生活不能自理需人照顧,并且全身多汗,飲食欠佳,不能與人正常交談,大小便正常。病期無寒戰(zhàn)、高熱驚厥癥狀。既往有“心境障礙”,呈雙相型,多次治療均好轉(zhuǎn)。無手術(shù)、外傷史及其他軀體異常情況。體檢: T 365, P93次/min,R 20次/min,BP 130/70 mm Hg。全身皮膚黏膜未見黃染、皮疹、出血點,淺表淋巴結(jié)未觸及腫大,雙瞳孔等大等圓,對光反射存在,眼球運動不靈敏,咽、扁桃體檢