沐舒坦與肺部感染- 專家版課件

1、肺部感染的優(yōu)化治療沐舒坦針劑在肺部感染 治療中的地位 肺部感染是最常見的感染性疾病2院內感染發(fā)病率為3.18%，而醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的發(fā)病率為1.62%，占院內感染的50.8%1HAP(50.8%)其他院內感染1.楊薇等.中國感染控制雜志.2007;6(6):390-3942.黃湘寧等.世界感染雜志.2008;4:293-295對1996-2000年55214例住院患者醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)病率及危險因素調查呼吸科中患者肺部感染比例最高，達59.6%259.6%15.8%14%5.3%5.3%肺部感染胃腸道感染上呼吸道感染肺部合并胃腸道感染泌尿系統(tǒng)感染對2007-2008年547例呼吸科住院

2、患者感染發(fā)生率、病原菌、耐藥性等的調查2010年CHINET監(jiān)測網(wǎng)臨床分離菌在各類標本中的分布 呼吸道標本（46.9）尿液標本（19.9）血液標本（11.9）傷口膿液（5.2）無菌體液（4.0）生殖道分泌物（1.7）糞便標本（1.2）其他（8.2）腦脊液（1.0）醫(yī)院內感染的病原菌絕大多數(shù)為細菌，其中革蘭陰性桿菌略占優(yōu)勢近年來革蘭陽性球菌所致醫(yī)院內感染呈上升趨勢真菌、病毒、支原體屬等也是引起醫(yī)院內感染的重要病原體肺部感染的治療面臨耐藥菌的挑戰(zhàn)在全球范圍內，“ESKAPE”耐藥已成為導致患者發(fā)病及死亡的重要原因1我國，“ESKAPE”耐藥菌株檢出率高2檢出率(%)產ESBL大腸埃希菌MRSA產E

3、SBL肺炎克雷伯菌屬不動桿菌屬*銅綠假單胞菌*耐萬古霉素屎腸球菌*在G-菌中的檢出率“ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴重，但當前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面31. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079812.朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-3293. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112新藥數(shù)量1983-19871988-19921993-19971998-20022003

4、-20076“超級細菌”令世界緊張“超級細菌”幾乎對現(xiàn)在所有的抗生素耐藥全球已發(fā)現(xiàn)170名感染者傳播到英國、美國、加拿大、澳大利亞等國家 “超級細菌”令世界緊張 怎樣才能做到 合 理 ？合理用藥的重要性合理應用抗菌藥物3R - Right Patient - Right Time - Right Antibiotic3D - Drug - Dose - Duration合理應用抗生素-時間依賴性抗生素 時間依賴性抗生素的給藥原則殺菌作用取決于血與組織中藥物濃度，超過最低抑菌濃度（MIC）的時間，而與藥物峰濃度關系不大用藥原則是縮短用藥間隔，減少每次用量，使血藥濃度在24h有60%時間超過MIC

5、該組藥物有內酰胺類、單環(huán)類肺部感染及其抗生素治療特點-中國老年學雜志 2003年1月第23卷合理應用抗生素-濃度依賴性抗生素 濃度依賴性抗生素的給藥原則殺菌作用取決于藥峰濃度的高低，峰濃度越高，殺菌所需時間越短，而低濃度較易誘發(fā)細菌產生耐藥性劑量集中使用，將間隔時間延長該組藥物有氨基糖苷類和喹諾酮類抗生素肺部感染及其抗生素治療特點-中國老年學雜志 2003年1月第23卷正確處方最佳劑量、途徑、療程劑量（組織、血濃度）途徑（感染嚴重程度、藥物生物利用度）給藥方法（濃度、時間依賴性藥物）療程（部位、菌株）防止復發(fā)、減少耐藥 抗生素治療時限ATS/IDSA指南常規(guī)的抗生素治療時間為7天銅綠假單胞菌治

6、療時間為14-21天VAP患者在接受正確的抗生素治療的6天內會出現(xiàn)明顯的臨床效果亞洲HAP學組的共識初始經驗治療時間為7-14天如果證實存在MDR病原體，治療時間可延長至14天治療期間，需要經常評估患者的反應，根據(jù)患者情況酌情減量 喉部 - 咳嗽反射 纖毛區(qū) - 纖毛提供纖毛粘液毯運輸?shù)膭恿?。正常?況下氣道內異物以1-2mm/分的速度經由粘液纖毛運輸 機制送至咽喉。 無纖毛區(qū)-占肺大部分的無纖毛區(qū)的廓清則依賴于表 面活性物質和適當?shù)耐?。呼吸道的廓清沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用20 沐舒坦5大作用機制BECDA調節(jié)漿液粘液比例增加纖毛擺動抗生素協(xié)同作用促進肺表面活性物質生成抗炎和抗氧化作

7、用沐舒坦說明書沐舒坦調節(jié)漿液與粘液的分泌中性粘蛋白支氣管粘液腺酸性粘蛋白沐舒坦呼吸道粘液的粘度降低J Pharm Pharmacol. 1991;43:841.中國急救醫(yī)學.2001;21:59.沐舒坦裂解痰液中酸性粘多糖纖維；選擇性抑制氣道上皮細胞對Na+的吸收，使氣道表面的水含量增加；增加支氣管粘膜分泌中性粘多糖，加強了對水分的結合，從而降低痰粘度。增加溶膠層的深度 , 恢復纖毛的活動空間及物理支持 慢支病人氣道放射性標記物（ 99mTc）對照實驗提示，氨溴索使纖毛擺動頻率明顯提高，廓清速率明顯增加沐舒坦增強纖毛擺動大劑量沐舒坦組安慰劑組健康非吸煙對照組Eur J Respir Dis .

8、 1987; 71(suppl153): 145.24 增加抗菌藥物的臨床療效作用一：沐舒坦增加抗菌藥物在肺組織中的濃度作用二：沐舒坦可促進抗菌藥物透過細菌生物膜沐舒坦有利于抗菌藥物向肺內滲透26沐舒坦是一種粘液溶解劑，可以改變肺泡膜的結構和功能，使肺泡膜變薄，肺泡毛細血管擴張，血流速度加快，有利于抗菌藥物向肺泡內滲透張蔚東等.新醫(yī)學.1998;29(10):522-523沐舒坦有效增加抗菌藥物在肺組織中的濃度 青霉素類 27沐舒坦有效增加阿莫西林在支氣管分泌物中的濃度濃度(mcg/ml)第1天 第7天*P0.01vs 安慰劑組82.2%184.6%51.9%30.0%一項隨機、雙盲、對照研究

9、， 60例伴膿痰的COPD患者，隨機接受阿莫西林、紅霉素或頭孢呋辛(給藥劑量均為500mg tid)+沐舒坦(30mg tid)或安慰劑治療，每組20例，給藥7天。于治療后第1天和第7天測定血清中及支氣管分泌物中的抗菌藥物濃度Fraschini F et al.Current therapeutic research. 1988;43(4):734-742沐舒坦有效增加抗菌藥物在肺組織中的濃度 頭孢菌素類 28沐舒坦有效增加頭孢克肟在支氣管肺泡灌洗液中的濃度11.一項隨機對照研究，16例需做支氣管鏡檢查的肺癌、肺結核、支氣管擴張患者隨機接受頭孢克肟(0.1g bid po)聯(lián)合沐舒坦(60mg

10、 tid po)或安慰劑治療，給藥3天。之后患者行纖維支氣管鏡檢查，測定頭孢克肟在支氣管肺泡灌洗液中的濃度2.一項隨機、雙盲、對照研究， 60例伴膿痰的COPD患者，隨機接受阿莫西林、紅霉素或頭孢呋辛(給藥劑量均為500mg tid)+沐舒坦(30mg tid)或安慰劑治療，每組20例，給藥7天。于治療后第1天和第7天測定血清中及支氣管分泌物中的抗菌藥物濃度1.劉松青等.中國醫(yī)院藥物雜志.1998;18(9):387-3892.Fraschini F et al.Current therapeutic research. 1988;43(4):734-742沐舒坦有效增加頭孢呋辛在支氣管分泌物

11、中的濃度2頭孢克肟濃度(mg/L)P0.05給藥后1天藥物濃度(mcg/ml)P0.01P0.05沐舒坦有效增加抗菌藥物在肺組織中的濃度 氟喹諾酮類 30沐舒坦有效增加氧氟沙星在肺組織中的濃度：研究顯示，氧氟沙星與沐舒坦聯(lián)合后，期在肺泡細胞中的濃度是對照組的3倍Paganin F et al.Biopharm Drug Dispos. 1995;16(5):393-401.濃度(g/ml或g/g)一項隨機、對照研究，24例COPD患者隨機接受氧氟沙星(200mg bid po)聯(lián)合沐舒坦(30mg tid po)或單藥治療，給藥10天，于第10天給藥后3h測定氧氟沙星在肺泡細胞及肺泡灌洗液中的

12、濃度沐舒坦有效增加抗菌藥物在肺組織中的濃度 大環(huán)內脂類 31沐舒坦有效增加紅霉素在支氣管分泌物中的濃度濃度(mcg/ml)第1天 第7天#P0.05vs 安慰劑組31.0%43.0%39.7%35.0%一項隨機、雙盲、對照研究， 60例伴膿痰的COPD患者，隨機接受阿莫西林、紅霉素或頭孢呋辛(給藥劑量均為500mg tid)+沐舒坦(30mg tid)或安慰劑治療，每組20例，給藥7天。于治療后第1天和第7天測定血清中及支氣管分泌物中的抗菌藥物濃度Fraschini F et al.Current therapeutic research. 1988;43(4):734-742#32作用一：沐

13、舒坦增加抗菌藥物在肺組織中的濃度作用二：沐舒坦可促進抗菌藥物透過細菌生物膜形成生物膜是細菌對抗菌藥物耐藥的機制之一33細菌生物膜是細菌為適應惡劣環(huán)境而采取的一種生長方式，是由胞外多糖基質、嵌在基質中的多個菌落及水通道組成的立體結構，胞外多糖由藻酸鹽及碳水化合物組成1大多數(shù)細菌都可形成生物膜，其中銅綠假單胞菌、大腸埃希菌、葡萄球菌較易形成生物膜1生物膜內的細菌其生物學特性與浮游菌顯著不同，環(huán)境適應能力更強，可抵抗吞噬細胞的作用，逃避宿主免疫，耐藥性強，增加治療困難1,2,3由于藻酸鹽層的屏障保護，抗菌藥物難以穿透被膜作用于深層細菌生物膜內的細菌處于不同的代謝狀態(tài)，而大多數(shù)抗菌藥物不能把休眠菌殺滅

14、，所以在任何時候都有一部分細菌得以存活藻酸鹽能使中性粒細胞的趨化性減弱，吞噬作用減弱，細菌從而逃避機體的免疫攻擊生物被膜形成后，細菌有足夠的時間來開啟耐藥基因1.李鴻雁等.中國抗感染與化療雜志.2004;4(3):190-1922.楊華等.中國抗生素雜志.2007;32(4):221-2243.Davey ME et al.Mol. Biotechnol. 2000;64:847-867沐舒坦可破壞細菌生物膜結構34生物膜內細菌的耐藥機制與單個細菌不同，是建立在生物被膜多細胞集聚結構基礎上，一旦被膜結構被破壞，這種耐藥性就隨之消失1沐舒坦可影響生物膜的形態(tài)，破壞其結構的完整性，使生物膜變得稀疏

15、、不規(guī)則，菌落間的孔道和間隙增加21.李鴻雁等.中國抗感染與化療雜志.2004;4(3):190-1922.李芳等.第三軍醫(yī)大學學報.2008;30(1):60-64建立銅綠假單胞菌生物膜模型，采用沐舒坦作用24h后在電鏡下觀察沐舒坦對生物膜形態(tài)結構的影響生物膜厚度(m)P0.05生理鹽水對照組 沐舒坦組沐舒坦有效促進抗菌藥物透過細菌生物膜35楊華等.中國抗生素雜志.2007;32(4):221-224沐舒坦顯著增加環(huán)丙沙星透過生物膜的濃度透過生物膜的環(huán)丙沙星濃度(cg/ml)P0.05P0.05P0.05環(huán)丙沙星濃度建立銅綠假單胞菌生物膜模型，用高效液相色譜(HPLC) 方法測定環(huán)丙沙星透過

16、生物膜的量，并測定氨溴索作用后環(huán)丙沙星透過細菌生物膜的量沐舒坦有效增強抗菌藥物對生物膜內細菌的抗菌活性36沐舒坦能破壞銅綠假單胞菌的生物膜，從而能減少生物膜內活菌數(shù)量沐舒坦與環(huán)丙沙星具有協(xié)同作用，且隨著氨溴索濃度升高，協(xié)同作用增強，生物膜內活菌數(shù)量進一步減少，環(huán)丙沙星的殺菌活性增強李芳等.第三軍醫(yī)大學學報.2008;30(1):60-64建立銅綠假單胞菌生物膜模型，采用多功能酶標儀檢測生物膜內的活菌熒光強度生理鹽水對照組 沐舒坦組37沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合具有協(xié)同作用沐舒坦增加抗菌藥物(阿莫西林、頭孢克肟、頭孢呋辛、氨芐西林/舒巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、紅霉素、氧氟沙星)在肺組織中的濃度沐舒坦可破

17、壞生物膜結構，促進抗菌藥物透過細菌生物膜，增強抗菌藥物的抗菌活性 增加抗菌藥物治療肺部感染的臨床療效沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合，顯著緩解患者感染癥狀及體征38患者百分比(%)段玲等.中國醫(yī)療前沿.2009;4(15):61-62與對照組相比，加用沐舒坦治療的患者感染癥狀及體征消退的比例顯著增加(P0.05)220 例老年肺部感染患者隨機分為治療組和對照組，對照組給予常規(guī)抗感染、糾正低氧血癥、止咳、祛痰治療，治療組除上述治療外加用沐舒坦(30-60mg bid 靜滴)，評估兩組患者的治療結果沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合，顯著提高臨床療效39研究N(例)研究對象臨床有效率P值治療組(加用沐舒坦)對照組蔡長清等2

18、005年1114小兒肺炎86%77%P0.05馬利軍等.2003年2106老年肺炎87.04%78.80%P0.05劉美華等.2003年3123新生兒重癥肺炎71.0%44.2%P0.01鄭祝齡2007年4120小兒肺炎95%83%P0.051.蔡長清等.中國抗生素雜志.2005;30(8):509-5112.馬立軍等.中國新藥雜志.2003;12(1):61-633.劉美華等.現(xiàn)代診斷與治療. 2003;14(1):49-504.鄭祝齡.現(xiàn)代中西醫(yī)結合雜志.2007;16(5):615多項研究顯示，沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合可顯著提高患者臨床有效率沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合，減少抗菌治療時間40沐舒坦與抗菌藥物聯(lián)合治療老年肺部感染，患者抗菌治療時間縮短4天P0.05時間(天)段玲等.中國醫(yī)療前沿.2009;4(15):61-62220 例老年肺部感染患者隨機分為治療組和對照組，對照