藥物原料合成中的GMP要求(一)課件

1、藥物原料合成中的GMP要求（一）起始物料及工藝控制陳麟林 上海皓元化學(xué)科技有限公司 分析部 Express of your discovery 提 綱 法規(guī)依據(jù)對(duì)起始原料的要求中間體控制要求序言根據(jù)ICH Q7活性藥物成分的GMP指南的規(guī)定, 藥用活性原料(API)生產(chǎn)中應(yīng)當(dāng)遵循GMP的基礎(chǔ)規(guī)定GMP在本質(zhì)上是以預(yù)防為主的預(yù)防型質(zhì)量管理 藥物原料合成中的GMP要求補(bǔ)充：ICH及其文件體系ICH:人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration

2、of Pharmaceuticals for Human Use）ICH是由歐盟、美國和日本三方的藥品注冊(cè)部門和生產(chǎn)部門組成的國際組織，由指導(dǎo)委員會(huì)、專家工作組和秘書處組成。該組織于1990年發(fā)起，至今共召開過6次國際性大會(huì)，形成了從Q1Q11共11類指導(dǎo)性文件。Q1: Stability穩(wěn)定性Q2: Analytical Validation分析方法驗(yàn)證Q3: Impurities 雜質(zhì)Q4: Pharmacopoeias藥典Q5: 生物技術(shù)制品質(zhì)量Q6: Specifications 規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)Q7: 活性藥物成分的GMP指南Q8: 藥物研發(fā)Q9: 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Q10: 藥物質(zhì)量體系Q11

3、: Development and Manufacture of Drug Substances 藥用物質(zhì)的研究和開發(fā)藥物原料合成中的GMP要求GMP對(duì)關(guān)鍵起始原料的要求 （1）供應(yīng)商信息 名稱、地址、聯(lián)系信息等。經(jīng)評(píng)估（或?qū)徲?jì)）合格的供應(yīng)商應(yīng)列入合格供應(yīng)商清單中。 建議重要物料篩選不少于二家供應(yīng)商。（2）合成路線 應(yīng)當(dāng)弄清合成路線、生產(chǎn)操作簡述、所用試劑、溶劑、反應(yīng)控制參數(shù)等。（3）雜質(zhì)、溶劑殘留及其控制方法 特別注意：如果有潛在的基因毒性或致畸性雜質(zhì)或關(guān)鍵原料曾使用I類溶劑時(shí)應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格檢查相應(yīng)的雜質(zhì)或溶劑殘留。 （4）供方出具的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（Specification）和質(zhì)控方法，及COA（5）

4、供應(yīng)商關(guān)于變更通知的申明。 當(dāng)工藝、其關(guān)鍵原料等發(fā)生變更時(shí)應(yīng)當(dāng)及時(shí)通知使用方。藥物原料合成中的GMP要求起始物料的關(guān)鍵物料屬性（critical material attributes ，CMA）關(guān)鍵物質(zhì)屬性是對(duì)物料質(zhì)量有重大影響或?qū)ζ浜铣墒褂糜兄卮笥绊懙膶傩浴Ｍㄟ^識(shí)別物料的關(guān)鍵物質(zhì)屬性，對(duì)物料質(zhì)量進(jìn)行有效控制。一般通過評(píng)估物料本身的理化性質(zhì)以及在合成中的運(yùn)用特征評(píng)估其屬性。評(píng)估關(guān)鍵屬性與建立控制方法往往是同步的。藥物原料合成中的GMP要求起始物料的關(guān)鍵物料屬性分析示例表i. CMAs的規(guī)格表ii. CMA對(duì)藥物原料生產(chǎn)及質(zhì)量的影響檢測(cè)可接受限量方法CMA影響性狀白色至淺黃色固體目測(cè)質(zhì)量影響鑒

5、別(IR)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)譜判定USP確認(rèn)投料的準(zhǔn)確性含測(cè)(按干物質(zhì)計(jì))NLT 95.0%內(nèi)控 HPLC方法用于計(jì)算物料分子量比水分NMT 0.3%KF非水反應(yīng)的控制要求有關(guān)物質(zhì)雜質(zhì)A NMT 0.05%, 總雜NMT 3.0%內(nèi)控HPLC方法雜質(zhì)A可能被帶到最終產(chǎn)品中藥物原料合成中的GMP要求起始物料的關(guān)鍵物料屬性其他說明1. 供應(yīng)商的COA(檢驗(yàn)報(bào)告書)對(duì)評(píng)估關(guān)鍵物料屬性非常有益, 但供應(yīng)商檢測(cè)結(jié)果的可靠性需要評(píng)估.2. 對(duì)于難于后期改進(jìn)的質(zhì)量項(xiàng)需要重點(diǎn)關(guān)注, 如可能帶到最終產(chǎn)品的雜質(zhì); 對(duì)于可通過簡單方法處理使物料符合使用標(biāo)準(zhǔn)的可不列入關(guān)鍵控制項(xiàng), 如通過無水硫酸鈉除去的液態(tài)物料中的水分.3.

6、當(dāng)物料中存在基因毒性或致畸性雜質(zhì)時(shí)，雜質(zhì)的控制方法應(yīng)當(dāng)進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證, 以確保方法的可靠性及最終產(chǎn)品中此類雜質(zhì)的含量可控制到適宜的限量。藥物原料合成中的GMP要求合成中用到的試劑和溶劑示例表注意：i.試劑和溶劑的規(guī)格書應(yīng)能反應(yīng)其關(guān)鍵屬性ii.注意收集供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告書iii.其他證明文件，如動(dòng)物來源的試劑需提供TSEBSE證明Iv. 溶劑列表中應(yīng)給出所用于的反應(yīng)階段及相應(yīng)的質(zhì)控方法，以便建立投料計(jì)劃并評(píng)估溶劑殘留的風(fēng)險(xiǎn)藥物原料合成中的GMP要求識(shí)別試劑和溶劑性質(zhì)對(duì)藥物生產(chǎn)及藥物質(zhì)量的影響 列表顯示試劑及其關(guān)鍵屬性其對(duì)最終產(chǎn)品(藥物原料)的影響, 以及相關(guān)的生產(chǎn)步驟. 這是你對(duì)溶劑/試劑行控制的

7、基本策略.示例：格氏反應(yīng)質(zhì)量管理人員應(yīng)當(dāng)評(píng)估影響最終產(chǎn)品質(zhì)量的試劑和溶劑關(guān)鍵屬性是什么? 是否有支持性數(shù)據(jù)可支持上述討論中的臨界值（控制在什么限量之下是安全的）.所需數(shù)據(jù)的量將取決于合成路線的復(fù)雜程度臨界值或限量應(yīng)當(dāng)由實(shí)驗(yàn)證明其合理性藥物原料合成中的GMP要求識(shí)別試劑和溶劑性質(zhì)對(duì)藥物生產(chǎn)及藥物質(zhì)量的影響 對(duì)于易引入雜質(zhì)的溶劑或試劑應(yīng)當(dāng)了解其關(guān)鍵控制項(xiàng)，并建立相應(yīng)的質(zhì)控方法。例： 5-氨基-苯并呋喃甲酸乙酯合成中溶劑乙醇所含的少量乙醛可能導(dǎo)致成品中N-乙基雜質(zhì)的增加。藥物原料合成中的GMP的要求關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)1. 識(shí)別和建立應(yīng)當(dāng)在工藝開發(fā)時(shí)進(jìn)行, 在工藝驗(yàn)證時(shí)確認(rèn), 在后續(xù)生產(chǎn)中調(diào)整

8、和優(yōu)化。2. 不要讓關(guān)鍵參數(shù)變成“關(guān)鍵偏差”一量有“關(guān)鍵偏差”發(fā)生，須進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)查和記錄，并對(duì)偏差產(chǎn)生的原因進(jìn)行解釋。如關(guān)鍵偏差是在生產(chǎn)過程發(fā)生的，應(yīng)當(dāng)納入批記錄中，供QA審核放行時(shí)參考。此外根據(jù)關(guān)鍵偏差的調(diào)查結(jié)果，應(yīng)對(duì)關(guān)鍵步驟和關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行再識(shí)別，并對(duì)工藝規(guī)程進(jìn)行必要的修訂關(guān)鍵操作參數(shù)的設(shè)定應(yīng)當(dāng)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持對(duì)于關(guān)鍵步驟中的關(guān)鍵參數(shù)，建議設(shè)定幾個(gè)參數(shù)水平進(jìn)行試驗(yàn)，通過比較結(jié)果設(shè)置適宜的參數(shù)范轉(zhuǎn)。對(duì)于多參數(shù)的關(guān)鍵步驟，可通過正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)化實(shí)驗(yàn)方案，結(jié)果的可靠性需通過工藝驗(yàn)證證明。藥物原料合成中的GMP要求關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定（示例）步驟 關(guān)鍵參數(shù) 對(duì)生產(chǎn)操作可能產(chǎn)生的影響 01反應(yīng)開始后,溫度

9、控制在3545 過高溫度將導(dǎo)致副反應(yīng)的發(fā)生及雜質(zhì)的增加.過低溫度:延長反應(yīng)時(shí)間或反應(yīng)不完全 關(guān)鍵操作參數(shù)的設(shè)定應(yīng)當(dāng)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持參數(shù)水平 數(shù)值收率雜質(zhì)情況高4555C 95%雜質(zhì)A：2.5%總雜：4.3% 中3545C 92%雜質(zhì)A：0.5%總雜：1.2% 低2535C 80%雜質(zhì)A：0.2%總雜：0.8% 藥物原料合成中的GMP要求何為過程控制/檢測(cè),及如何進(jìn)行?步驟 過程檢測(cè)/控制 可接受范圍 檢測(cè)操作 實(shí)測(cè)結(jié)果 01未反應(yīng)起始物料量 NMT 0.5% HPLC 0.25-0.46% 02pH 6-7 數(shù)顯讀取 6.5 其他1. 應(yīng)當(dāng)明確各步反應(yīng)的控制項(xiàng)目與可接受范圍，對(duì)于關(guān)鍵步驟，應(yīng)當(dāng)為

10、重點(diǎn)指標(biāo)設(shè)定準(zhǔn)確度較高的方法，并進(jìn)行必要的方法驗(yàn)證。2. 過程檢測(cè)、控制項(xiàng)及可接受范圍應(yīng)當(dāng)有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持藥物原料合成中的GMP要求生產(chǎn)過程關(guān)鍵步驟的控制批記錄中對(duì)關(guān)鍵步驟之關(guān)鍵參數(shù)須給出質(zhì)控方法、可接受限量等信息，并設(shè)定必要的記錄數(shù)據(jù)要求，且須有第二人復(fù)核證明（ICH Q7 8.2)。如關(guān)鍵的稱重、計(jì)量、包裝等工作。例如按cGMP管理，投料時(shí)現(xiàn)場(chǎng)操作的第二人復(fù)核與事后的物料恒算同樣重要，其目標(biāo)均是防指出差錯(cuò)。ii. 關(guān)鍵步驟的記錄要求（1）及時(shí)記錄；（2）第二人復(fù)核；（3）避免隨意記錄歸屬不明確的數(shù)據(jù) （不是數(shù)據(jù)越多越好）. 藥物原料合成中的GMP要求中間體的關(guān)鍵物料屬性及他們?nèi)绾伪豢刂?i. 中間體的關(guān)鍵物料屬性.ii. 總結(jié)為什么這些屬性是重要的 檢測(cè)項(xiàng) 規(guī)定方法實(shí)測(cè)結(jié)果性狀白色粉末目測(cè)符合規(guī)定鑒別樣品紅外光譜峰與標(biāo)準(zhǔn)譜相符 IR 符合規(guī)定 光學(xué)純度 NLT 99.0% 手性色譜 99.2-99.5% 含量 95.