Cul7基因的研究進(jìn)展及其與乳腺癌的相關(guān)性

1、Cul7 基因的研究進(jìn)展及其與乳腺癌的相關(guān)性張寧鑫;劉倩;董鳳萍;張杰;聶建云【摘要】、p185家族的成員之一目前有關(guān)3M 綜合征及肝癌、肺癌、前列腺癌、絨毛膜癌等腫瘤發(fā)生發(fā)展的研究較多但與乳腺癌的相關(guān)研究尚少.本文就以國(guó)內(nèi)外關(guān)于的研究為基礎(chǔ)關(guān)于其與乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的關(guān)系進(jìn)行綜述.【期刊名稱】中國(guó)醫(yī)藥指南【年(卷),期】2016(014)003【總頁(yè)數(shù)】2 頁(yè)(P34-35)【關(guān)鍵詞】Cul7; 蛋白質(zhì)泛素化;乳腺癌【作者】張寧鑫;劉倩;董鳳萍;張杰;聶建云【作者單位】昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,云南省乳腺癌臨床研究中心,云南昆明650118; 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,云南省乳腺癌臨床研究中心

2、云南昆明650118; 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,云南省乳腺癌臨床研究中心云南昆明650118; 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,云南省乳腺癌臨床研究中心云南昆明650118; 昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,云南省乳腺癌臨床研究中心云南昆明650118【正文語(yǔ)種】中 文【中圖分類】R737.9近年來(lái)，乳腺癌已成為女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。目前乳腺癌的發(fā)病因素雖然并且不明確，但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，該病的發(fā)生發(fā)展也有一定的規(guī)律可循，乳腺癌的發(fā)生是基因與環(huán)境共通作用的結(jié)果1。文獻(xiàn)報(bào)道絨毛膜癌等發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但是它與乳腺癌的相關(guān)文獻(xiàn)較少，本文就 與乳腺癌發(fā)生發(fā)展中可能存在的潛在作用進(jìn)行綜述。 被稱為、p185 ，是蛋

3、白質(zhì)泛素化中家族的成員之一，1994 年 基因被Nomura等首次發(fā)現(xiàn)2。它參與形成了泛素連接酶（E3） 的骨架，是一種泛素連接酶亞基。蛋白質(zhì)泛素化在哺乳動(dòng)物的生命進(jìn)程中有著重要 的作用，而蛋白質(zhì)家族在蛋白質(zhì)泛素化中扮演著重要的角色，即蛋白質(zhì)分子支架在細(xì)胞蛋白質(zhì)的翻譯后修飾有至關(guān)重要的作用。哺乳動(dòng)物蛋8個(gè)成員（CUL1CUL7和PARC）， 同源域，均屬于泛素連接酶E3。CUL7 作為E3 泛素連接酶的結(jié)構(gòu)部件，囊括SKP1，ROC1 ，F(xiàn)BXW8，9 ，是酶降解途徑的一部分，其作用靶點(diǎn)囊括生長(zhǎng)因子 信號(hào)分子，以及其他 蛋白質(zhì)家族，CUL7p53 有交互作SKPl、（FBXW8）、ROCl S

4、CF-ROCl E3 SKPI-Fbx29 復(fù)合體相互作用，而不能和SKPl 是被 調(diào)控的3。一些生物模型的基因研究，揭開(kāi)了許多與蛋白質(zhì)相關(guān)的生理功能囊括細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)展、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、轉(zhuǎn)錄控制、腫瘤克制等。此外，CUL7基因的突變還與人在細(xì)胞凋亡，腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移中具有重要作用4，5 。CUL7ROC1OC與F-BOX蛋白也有相互作用，作用于 的泛素依賴蛋白質(zhì)水解途徑3。在Tsunematsu 等6基因缺陷小鼠和突變可導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤發(fā)育異常、血管結(jié)構(gòu)等異常，又一次說(shuō)明基因的異常是導(dǎo)致生長(zhǎng)發(fā)育障礙的重要因素。3M 綜合征是一種常染色體隱性遺傳病，其特點(diǎn)是由于CUL7，OBSL1或CCC8

5、的突變?cè)斐蓢?yán)重胎兒和產(chǎn)后生長(zhǎng)受限。臨床主要特征囊括特殊的侏儒、面3M 綜合征是由于 R1445X 和H1464P 片段發(fā)生了突變，使 ROCl不能相互作用的。然而CUL7，OBSL1，CCC8 3M 綜合征主要因素7。 E3泛素連接酶中形成的結(jié)構(gòu)蛋白，現(xiàn)1受體基質(zhì)退化。CUL71 和生長(zhǎng)因子信號(hào)分子IRS-1GH-IGF基因的功能障礙。OBSL1 是一個(gè)細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)和穩(wěn)定CUL7的作用。CCC8是該途徑中的最新成員，與OBSL1，CUL7，p53 CUL7 和OBSL1 序列變異已確定在特發(fā)性身材矮?。↖SS）在有重要作用8。雅庫(kù)特身材矮小綜合征shoflstatuersynrome）是一種臨

6、床癥狀與3M 綜合征相似的常染色體隱性遺傳疾病。雅庫(kù)特身材矮小癥患者具有獨(dú)特的生長(zhǎng)不足的患者臨床特征與3M 綜合征相似，表現(xiàn)為侏儒和面部畸形。2007 年等9在醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)雜志發(fā)表的研究表明，雅庫(kù)特人的身材矮小癥是 的突變?cè)斐傻模芯抗灿?7 個(gè)雅庫(kù)特人家庭的43 例身材矮小癥患者 突變導(dǎo)致出現(xiàn)胎兒胎盤血管的異常形成和支氣管軟骨的異常生長(zhǎng)。該研究不僅為身材矮小癥發(fā)病機(jī)制提供新的證據(jù)，也進(jìn)一步證實(shí)了 是導(dǎo)致雅庫(kù)特身材矮小綜合征的重要因素。惡性腫瘤多伴隨癌基因和抑癌基因產(chǎn)物的表達(dá)異常。如一些泛素-蛋白酶體系統(tǒng)的N-myc、c-myc、c-fos、c-jun、和抑癌基因產(chǎn)物，例如p53和p27 蛋白等

7、的不穩(wěn)定性也和腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)10。 Parais 等11 6p21.1 擴(kuò)增肝癌相關(guān)的唯一臨床病理現(xiàn)象。而CUL7 6p21.1 位點(diǎn)的基因，其表達(dá)的增加表現(xiàn)在肝癌與6p21.1 1 1 表達(dá)CUL7 下調(diào)（經(jīng)過(guò)促進(jìn)其降解），減少細(xì)胞增殖和凋亡增加。這也說(shuō)明 在肝癌的發(fā)生與發(fā)展中有很重要的作用。CUL7基因在肺癌中的高表達(dá)和患者預(yù)后較差有關(guān)12。等13在2007 年的研究中表明了 C-Myc 和N-Myc 相互作用，并且且表明了CUL7 可能在正常細(xì)胞向腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化進(jìn)程起重要作用，CUL7 基因的過(guò)度表達(dá)可能是肺癌人群中預(yù)后較差的一項(xiàng)重要因素。FBXW8（也稱為Fbw6或）E3泛素連接

8、酶系統(tǒng)中形成的一個(gè)復(fù)雜的F-box蛋白，能與、CUL7以及Skpl、ROCl接合形成E3連接酶復(fù)合體，在泛素化和去泛素化中發(fā)揮作用。FBXW8在復(fù)合物的形成和胎盤發(fā)育中是必不可少的，關(guān)于哺乳動(dòng)物發(fā)育至關(guān)重要。 形成異二聚體復(fù)合物依賴于FBXW8的作用。該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)小鼠的 的胚胎成纖維細(xì)胞中有IRS-1的集聚，并且表現(xiàn)出IRS-1的下游信號(hào)通路活性增加，導(dǎo)致小鼠子宮與卵巢內(nèi)細(xì)胞生長(zhǎng)不良，這些現(xiàn)象讓人聯(lián)想到 是否與女性子宮癌與卵巢癌的發(fā)病有關(guān)聯(lián)6 經(jīng)過(guò)可以導(dǎo)致絨癌細(xì)胞JEG-3的增殖，而影響胎盤的發(fā)育14。而Fu等15的試驗(yàn)也證實(shí)了小鼠CUL7缺陷可致胚胎和其在宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩，說(shuō)明CUL7關(guān)于胎盤形

9、成和生長(zhǎng)發(fā)育起著重要調(diào)節(jié)作用，并且表明CUL7 可誘發(fā)人類絨毛膜癌的發(fā)生。Polyak 等161994 年的試驗(yàn)中也證實(shí)，在結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT116 中，有效控制的表達(dá)并且人為使之下降，能克制癌細(xì)胞的增殖，使細(xì)胞阻滯在G1/S 期從而達(dá)到克制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的目的。鑒于以上文獻(xiàn)所證實(shí)的Cul7 基因與人類生理功能和部分疾病的關(guān)系，它是否也與乳腺癌有相關(guān)性呢？Guo 等17 的過(guò)度表達(dá)有可能下調(diào)P53 基因從而增加乳腺癌的增殖和侵襲性。腫瘤克制基因p53 由于其在癌癥的重要性被廣泛研究，其作用囊括序列特異性的NA接合，亞細(xì)胞定位等。CUL7在體內(nèi)與P53的相互作用在帕洛阿爾托研究中心已經(jīng)得到確認(rèn)，P

10、eter 等18經(jīng)過(guò)孕育依托泊苷誘導(dǎo)NACUL7P53 的參與核磁共振NMR 揭示P53 CUL7P53 主要的接合位點(diǎn)在進(jìn)化保守的CUL7CPH結(jié)構(gòu)域，并且已確認(rèn)在MCF-7CUL7相關(guān)聯(lián)?，F(xiàn)在認(rèn)為p53 腫瘤克制基因突變和積淀的蛋白質(zhì)在乳腺癌形成中發(fā)揮作用，p53 蛋白的積淀和基因改變會(huì)增加乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)。 與p53 的相關(guān)性表 也是乳腺癌發(fā)生發(fā)展中的一個(gè)重要因子之一。鑒于目前的基礎(chǔ)及臨床研究成果，Cul7 基因顯現(xiàn)出與人類生長(zhǎng)發(fā)育密切相關(guān)，是3M 綜合征及雅庫(kù)特身材矮小綜合征等遺傳性疾病的關(guān)鍵致病因素；Cul7 基因與肝癌、肺癌、結(jié)腸癌、絨毛膜癌等腫瘤的發(fā)生發(fā)展也有很顯著的相關(guān)性。鑒于Cu

11、l7 基因產(chǎn)生作用和生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制，我們有理由相信，Cul7 基因與乳腺癌之間也極有可能會(huì)存在很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)。因此，關(guān)于Cul7 基因與乳腺癌相關(guān)性的研究， 有可能會(huì)為乳腺癌的診斷、治療，甚至預(yù)防帶來(lái)新的靶點(diǎn)和方向，值得我們?cè)诖祟I(lǐng)域深入探索。【相關(guān)文獻(xiàn)】IRK PA ，et cancer J.NatRev2NagaseTR cNARes 3ias C ，olios G ，Wang R ，et al.CUL7:A OC omain-containing cullintoanJ.ProcNatAca ，99 （26 ）:16601-16606.XAC，et 1 ，30 （4）:403-414.5BernsenCEC.New RMS，etIs （16 ）:6157-6169.7Yan J ，Yan F，Li Z，et C，Lausch E ，Pagani S ，et yearaJ.Ital J N，HaraKA，et featuresJ.JJ.J（Pt V MM ，et toJ. 12 You J ，Wang L ，Huang J ，et al.Low glucose transporter SLC2A5-inhibite human 13 Kim SS ，Shago M ，Kaustov L ，et al.CUL7 Is a Novel Antiap