曲唑酮在神經(jīng)內(nèi)科的應(yīng)用

1、曲唑酮在神經(jīng)內(nèi)科的臨床應(yīng)用目錄1失眠簡(jiǎn)介、流行病學(xué)及治療原則234曲唑酮作用機(jī)制及臨床研究曲唑酮在教科書(shū)及指南中的推薦曲唑酮治療失眠的用法用量失眠是一種主觀的感受，其包括：適宜條件下的入睡困難、總睡眠時(shí)間不足、睡眠維持困難、睡眠質(zhì)量差，并導(dǎo)致某些日間行為損害。失眠是一種入睡困難、睡眠維持困難、早醒的睡眠不適狀態(tài)，并損害日間正常表現(xiàn)和主體功能的”24小時(shí)”失調(diào)。失眠通常指患者對(duì)睡眠時(shí)間和（或）質(zhì)量不滿足并影響日間社會(huì)功能的一種主觀體驗(yàn)。中國(guó)成人失眠診斷與治療指南.中華神經(jīng)科雜志 .2012;45(07): 534-540Wilson SJ, et al. J Psychopharmacol. 2

2、010 Nov;24(11):1577-601.Schutte-Rodin S, et al. J Clin Sleep Med. 2008 Oct 15;4(5):487-504.BAP英國(guó)精神病理學(xué)會(huì)AASM中國(guó)睡眠障礙學(xué)組失眠定義及臨床表現(xiàn)美國(guó)睡眠醫(yī)學(xué)會(huì)Soldatos CR, et al. Sleep Med. 2005 Jan;6(1):5-13.2005年全球11個(gè)國(guó)家普通人群睡眠問(wèn)題調(diào)查報(bào)告神經(jīng)內(nèi)科失眠患者比例Kessler RC, et al. Am J Psychiatry. 2001 Feb;158(2):289-94.Neckelmann D, et al. Sleep.

3、 2007 Jul;30(7):873-80.Rains JC, et al. Curr Pain Headache Rep. 2008 Jun;12(3):213-9.Brook A. Marcks, et al. American Journal of Lifestyle Medicine. 2009, 3(4):300-309Zhan Y, et al. Heart Asia. 2014 Jun 21;6(1):88-93.Tang WK, et al. Top Stroke Rehabil. 2015 Jun;22(3):201-7.常規(guī)失眠的治療目標(biāo)及原則治療原則：1. 失眠的干預(yù)措

4、施主要包括藥物治療和非藥物治療 2. 急性失眠患者宜早期應(yīng)用藥物治療，亞急性或慢性失眠患者，藥物治療同時(shí)應(yīng)輔以心理行為治療3. 藥物干預(yù)仍然占據(jù)失眠治療的主導(dǎo)地位4. 藥物治療的關(guān)鍵在于把握獲益與風(fēng)險(xiǎn)的平衡中國(guó)成人失眠診斷與治療指南.中華神經(jīng)科雜志 .2012;45(07): 534-540抗抑郁藥物非苯二氮卓類(lèi)褪黑素受體激動(dòng)劑苯二氮卓類(lèi)艾司唑侖、阿普唑侖、 地西泮、勞拉西泮等唑吡坦、佐匹克隆 扎來(lái)普隆、右佐匹克隆SSRIs、SNRIs、SNDIs、SARIs（曲唑酮）等雷美爾通、阿戈美拉汀 特斯美爾通苯二氮卓類(lèi)和非苯二氮卓類(lèi)合稱(chēng)為苯二氮卓受體激動(dòng)劑(BZRAs)中國(guó)成人失眠診斷與治療指南.中

5、華神經(jīng)科雜志 .2012;45(07): 534-540常用治療失眠的藥物藥物類(lèi)別代表藥品半衰期（h）抗失眠療效不良反應(yīng)藥物依賴(lài)性服用方式苯二氮卓類(lèi)（BZDs）阿普唑侖1215快速催眠，但增加淺睡眠，減少SWS日間困倦、頭暈、肌松易跌倒、損害記憶和認(rèn)知。中短效BZDs可致失眠反跳；長(zhǎng)效致宿醉易成癮、易耐受每天1次，臥床前3060min勞拉西泮1020艾司唑侖1024地西泮2050非苯二氮卓類(lèi)（non-BZDs）右佐匹克隆46快速催眠，但增加淺睡眠，減少SWS，維持睡眠效果差口苦、口干、頭暈、失眠反跳易成癮、易耐受每天1次，臥床前3060min佐匹克隆5快速催眠，但增加淺睡眠，減少SWS，維持睡

6、眠效果差，無(wú)法緩解焦慮口苦、口干、頭暈、損害記憶和認(rèn)知、失眠反跳唑吡坦0.73.5嗜睡、頭痛、頭昏、煩躁、噩夢(mèng)、遺忘、失眠反跳扎來(lái)普隆1NE能和特異5-HT能抗抑郁藥（NaSSA）小劑量米氮平2040抗抑郁，改善失眠頭暈高發(fā)、體重增加、宿醉無(wú)每天1次，臥床前3060min鹽酸氟哌噻噸和鹽酸美利曲辛的復(fù)方制劑氟哌噻噸美利曲辛（黛力新）35和1224改善輕中度抑郁、焦慮情緒，治療失眠頭暈、不安、躁動(dòng)、睡眠障礙長(zhǎng)期使用易成癮、戒斷癥狀每天2次，早晨、中午各1次5-HT拮抗劑/再攝取抑制劑（SARIs）小劑量曲唑酮8鎮(zhèn)靜催眠，顯著延長(zhǎng)SWS，延長(zhǎng)總睡眠時(shí)間，緩解焦慮起始輕度口干、頭暈，多數(shù)患者三天后耐

7、受；降血壓；輕度性功能增強(qiáng)無(wú)每天1次，臥床前30min曲唑酮與其他抗失眠藥的對(duì)比目錄1失眠簡(jiǎn)介、流行病學(xué)及治療原則234曲唑酮作用機(jī)制及臨床研究曲唑酮在教科書(shū)及指南中的推薦曲唑酮治療失眠的用法用量曲唑酮抗失眠的作用機(jī)制曲唑酮抗抑郁劑量150600mg/d曲唑酮抗失眠劑量25100mg/d，半衰期59h小劑量曲唑酮拮抗5-HT2A受體、 5-HT2c受體、H1受體和1受體，達(dá)到抗失眠的效果Stahl SM. CNS Spectr. 2009 Oct;14(10):536-46.Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2011年第3版P487,712曲唑酮抗失眠的作用機(jī)制：拮抗H1受體組胺

8、是調(diào)節(jié)覺(jué)醒的關(guān)鍵性神經(jīng)遞質(zhì)之一，當(dāng)組胺作用于H1受體時(shí)，將激活G蛋白藕聯(lián)第二信使系統(tǒng)，激活磷脂酰肌醇和轉(zhuǎn)錄因子cFOS，導(dǎo)致覺(jué)醒、正常警覺(jué)等活動(dòng)。曲唑酮可拮抗H1受體，干擾組胺促醒作用，產(chǎn)生抗焦慮和困倦的作用，減輕夜間失眠曲唑酮可拮抗1受體，降低去甲腎上腺素興奮作用，產(chǎn)生困倦、頭暈、降低血壓的作用，減輕夜間失眠曲唑酮抗失眠的作用機(jī)制：拮抗1受體Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2011年第3版P520曲唑酮抗失眠的作用機(jī)制：拮抗5-HT2A受體和5-HT2C受體曲唑酮完全拮抗5-HT2A受體，產(chǎn)生抗焦慮、抗抑郁、促進(jìn)睡眠的作用，不伴性功能降低曲唑酮部分拮抗5-HT2C受體，產(chǎn)生抗

9、焦慮、抗抑郁的作用Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2011年第3版P4895-HT2A/2C受體拮抗劑誘導(dǎo)慢波深度睡眠SWS。5-HT2A/2C受體拮抗劑誘導(dǎo)慢波深度睡眠SWS。曲唑酮治療原發(fā)性失眠（無(wú)或有安眠藥用藥史）的療效評(píng)價(jià)波蘭單中心、單臂臨床研究顯示，對(duì)無(wú)或有安眠藥用藥史的原發(fā)性失眠患者，曲唑酮可改善患者的睡眠質(zhì)量和日常生活能力Wichniak A, et al. Pol Merkur Lekarski. 2007 Jul;23(133):41-6.研究目的主要指標(biāo)：AIS評(píng)分（The Athens Insomnia Scale）次要指標(biāo)：睡眠總時(shí)間，睡眠潛伏期，安全性

10、等研究方法評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)曲唑酮治療原發(fā)性失眠的有效性和安全性研究目的單中心單臂研究，共納入28例原發(fā)性失眠患者（男性9例、女性19例），平均55.911.8歲。使用曲唑酮治療3個(gè)月，劑量25150mg/d，用藥前7天為洗脫期。記錄患者一周睡眠日記和Actigraphy記錄曲唑酮治療原發(fā)性失眠（無(wú)或有安眠藥用藥史）的療效評(píng)價(jià)Wichniak A, et al. Pol Merkur Lekarski. 2007 Jul;23(133):41-6.90天內(nèi)AIS評(píng)分、總睡眠時(shí)間的改變曲唑酮顯著減少患者AIS評(píng)分，顯著增加總睡眠時(shí)間曲唑酮顯著減少患者睡眠潛伏期，促進(jìn)入睡Day90 Vs Day0：p0

11、.001曲唑酮可顯著減少AIS評(píng)分，減少睡眠潛伏期，增加總睡眠時(shí)間Day90 Vs Day0：p0.00113.52.45.11.36.34.36.10.982.069.245.941.290天內(nèi)睡眠潛伏期的改變Wichniak A, et al. Pol Merkur Lekarski. 2007 Jul;23(133):41-6.曲唑酮改善CBT治療非抑郁癥患者的原發(fā)性失眠捷克單中心、隨機(jī)對(duì)照研究顯示曲唑酮聯(lián)合CBT可延長(zhǎng)原發(fā)性失眠患者SWS，改善患者睡眠質(zhì)量，效果較單用CBT更好Zavesicka L, et al. Neuro Endocrinol Lett. 2008 Dec;29(

12、6):895-901.兩組患者治療前后SWS的比較（min）兩組患者睡眠潛伏期、睡眠效率、總睡眠時(shí)間等指標(biāo)均較治療前有顯著改善。兩組患者比較結(jié)果顯示曲唑酮+CBT治療較單用CBT治療可顯著延長(zhǎng)SWS，改善患者睡眠質(zhì)量Zavesicka L, et al. Neuro Endocrinol Lett. 2008 Dec;29(6):895-901.曲唑酮聯(lián)合CBT可顯著延長(zhǎng)原發(fā)性失眠患者的SWS入組20例慢性原發(fā)性失眠的患者（女15例，男5例），10例CBT治療，10例100mg/d曲唑酮+CBT治療，連續(xù)8周。腦電圖等記錄各項(xiàng)睡眠參數(shù)p=0.007P=0.96曲唑酮+CBT Vs CBT：p0

13、.05曲唑酮治療門(mén)診抑郁患者失眠癥狀的療效：上市后臨床研究奧地利多中心、開(kāi)放、上市后臨床研究顯示，曲唑酮可全面改善抑郁焦慮患者的各種失眠癥狀，醫(yī)患滿意度高，且臨床使用安全Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.評(píng)價(jià)曲唑酮治療抑郁患者失眠癥狀的有效性和安全性研究目的開(kāi)放性研究，80家中心，研究時(shí)間2000年7月12月，共入組549例抑郁伴失眠焦慮患者（女性62.4%），平均47.8歲。使用曲唑酮

14、治療6周，50mg/d(起始)，100mg/d (第4-6天)，150mg/d(第7-14天)，第36周劑量根據(jù)患者情況調(diào)整，74.5%的患者維持150mg/d?；€時(shí)105例患者使用SSRIs，518例患者完成2周用藥（116例聯(lián)用SSRIs），514例完成6周用藥（123例聯(lián)用SSRIs）主要指標(biāo)：HAMD量表評(píng)分次要指標(biāo)：Zung SDS，Zung SAS，醫(yī)患滿意度評(píng)分，安全性研究方法評(píng)價(jià)指標(biāo)曲唑酮治療門(mén)診抑郁患者失眠癥狀的療效：上市后臨床研究研究目的使用曲唑酮6周后，患者入睡困難改善率達(dá)到75.7%，早醒改善率達(dá)77.4%，睡眠不深改善率達(dá)到80.5%。曲唑酮可全面改善患者各種失眠癥

15、狀Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.治療6周后HAMD癥狀評(píng)分較基線時(shí)改善率（%）曲唑酮可全面改善患者各種失眠癥狀SDS評(píng)分及SAS評(píng)分顯示，使用曲唑酮后，睡眠障礙改善最顯著Zung SDS評(píng)分Zung SAS評(píng)分34.9%32.0%Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.患者及醫(yī)生對(duì)曲唑酮治療失眠效果評(píng)價(jià)高對(duì)曲唑酮效果滿意的患者占96.5%，對(duì)曲唑酮治療效果認(rèn)可的醫(yī)生占98.5%調(diào)查患者對(duì)曲唑酮滿意度及醫(yī)生對(duì)曲唑酮的療效評(píng)價(jià)

16、Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.曲唑酮不良反應(yīng)少而輕，臨床使用安全不良反應(yīng)主要為白天疲勞感，少見(jiàn)反胃、頭暈、頭痛、晨起乏力、月經(jīng)不調(diào)、心悸治療6周后曲唑酮不良反應(yīng)比例醫(yī)生對(duì)曲唑酮的安全性評(píng)價(jià)99.4%的醫(yī)生認(rèn)可曲唑酮使用的安全性Saletu-Zyhlarz GM, et al. Neuropsychobiology 2003; 48:194208.Brasilia大學(xué)醫(yī)院進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究顯示，服用50mg/d曲唑酮可顯著改善AD患者的睡眠障礙，安全性好曲唑酮改善阿爾茨海默病患者的睡眠參數(shù)：隨機(jī)

17、雙盲安慰劑對(duì)照研究Camargos EF, et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2014 Dec;22(12):1565-74.評(píng)價(jià)曲唑酮治療伴睡眠障礙的阿爾茨海默?。ˋD）患者的有效性和安全性研究目的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究，研究時(shí)間2010年2月2012年7月，最終30例伴睡眠障礙的AD患者（女性66.7%）完成研究，年齡81.07.5歲。治療組和安慰劑組各15例，兩組患者每晚10:00分別服用曲唑酮（50mg/d）和安慰劑，連續(xù)2周。患者手腕佩戴活動(dòng)記錄儀，記錄睡眠情況主要指標(biāo)：NTST（夜間總睡眠時(shí)間）次要指標(biāo)：其他睡眠參數(shù)，MMSE，安全性（患者匯報(bào)）等研究

18、方法評(píng)價(jià)指標(biāo)Camargos EF, et al. Am J Geriatr Psychiatry. 2014 Dec;22(12):1565-74.曲唑酮改善阿爾茨海默病患者的睡眠參數(shù)：隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究治療前后兩組患者NTST（min）的比較治療組的15例患者較安慰劑組的夜間總睡眠時(shí)間增加42.46min（P=0.045）治療前后兩組患者%sleep（夜間睡眠百分比）的比較治療組的15例患者較安慰劑組的%sleep增加8.53%（P=0.013）50mg/d曲唑酮可顯著改善AD患者的睡眠障礙，安全性好Camargos EF, et al. Am J Geriatr Psychiatry

19、. 2014 Dec;22(12):1565-74.Brasilia大學(xué)醫(yī)院評(píng)估35例診斷為AD或其他癡呆的老年患者，伴睡眠障礙，服用曲唑酮50100mg/d，治療8.14個(gè)月，有效率為65.7%（23/35），無(wú)患者報(bào)告不良反應(yīng)。曲唑酮治療癡呆患者睡眠障礙的開(kāi)放性、觀察和審查性研究Camargos EF, et al. Arq Neuropsiquiatr. 2011 Feb;69(1):44-9.Camargos EF, et al. Arq Neuropsiquiatr. 2011 Feb;69(1):44-9.曲唑酮可延長(zhǎng)NREMS中stage34的睡眠時(shí)間 曲唑酮治療PTSD患者失眠

20、或夢(mèng)魘癥狀的有效性研究Warner MD, et al. Pharmacopsychiatry. 2001 Jul;34(4):128-31.美國(guó)加州帕洛阿爾托退伍軍人事務(wù)醫(yī)療系統(tǒng)進(jìn)行的單臂研究顯示，曲唑酮可有效治療PTSD患者的失眠和夢(mèng)魘癥狀主要指標(biāo)：患者問(wèn)卷評(píng)估療效次要指標(biāo)：安全性研究方法評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)曲唑酮治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）患者失眠和（或）夢(mèng)魘的有效性和安全性研究目的單臂研究，研究時(shí)間1998年3月11月，74例符合慢性PTSD診斷的男性退伍軍人，年齡2860歲，均伴失眠，其中55例伴夢(mèng)魘，住院治療PTSD8周，曲唑酮?jiǎng)┝糠秶?0200mg/d。最終60例完成試驗(yàn)。Warner

21、 MD, et al. Pharmacopsychiatry. 2001 Jul;34(4):128-31. 曲唑酮治療PTSD患者失眠或夢(mèng)魘癥狀的有效性研究曲唑酮改善患者失眠及夢(mèng)魘的比例使用曲唑酮治療的60例患者中，所有患者睡眠均得到改善，92%入睡改善，78%睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，73%夢(mèng)魘減少60/6055/6047/6040/55使用曲唑酮治療的74例患者中，9例（12%）發(fā)生陰莖持續(xù)勃起癥，其他不良反應(yīng)包括白天困倦、頭暈、頭痛等。未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。曲唑酮治療的安全性Warner MD, et al. Pharmacopsychiatry. 2001 Jul;34(4):128-31. 曲唑

22、酮可有效治療PTSD患者失眠或夢(mèng)魘癥狀，安全性好 曲唑酮增加阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）患者的呼吸興奮閾值Eckert DJ, et al. Sleep. 2014 Apr 1;37(4):811-9.7例低喚醒閾值的OSA患者（2556歲）服用曲唑酮100mg/d，連續(xù)4晚。結(jié)果顯示相對(duì)于基線水平，曲唑酮增加患者呼吸興奮閾值326%（-11.51.4 Vs -15.32.2 cmH2O，P0.01）曲唑酮并不會(huì)減輕患者睡眠中上氣道擴(kuò)張肌的活動(dòng)性/反應(yīng)性，不會(huì)導(dǎo)致上氣道塌陷和呼吸暫停長(zhǎng)期使用曲唑酮的患者的汽車(chē)事故風(fēng)險(xiǎn)比最低Am J Public Health. 2015;105:e64e69失

23、眠患者使用不同鎮(zhèn)靜催眠藥的汽車(chē)事故風(fēng)險(xiǎn)比（HR）（20032008）與所有的催眠藥相比，或與唑吡坦相比，曲唑酮的風(fēng)險(xiǎn)比最低藥物使用360天Rush CR, et al. Psychoopharmacology 1999;144:220-233曲唑酮、唑吡坦及三唑侖成癮性及對(duì)患者認(rèn)知行為影響密西西比大學(xué)醫(yī)學(xué)研究中心的研究顯示曲唑酮成癮性顯著小于三唑侖和唑吡坦，和安慰劑無(wú)差異，可替代苯二氮卓類(lèi)藥物治療失眠。唑吡坦雖有獨(dú)特的藥理作用，但成癮性及對(duì)患者認(rèn)知行為影響與三唑侖類(lèi)似。比較曲唑酮、唑吡坦及三唑侖的藥物成癮性及對(duì)患者認(rèn)知行為影響研究目的雙盲安慰劑對(duì)照研究，納入10例伴藥物或酒精濫用史的男性健康受

24、試者，年齡3348歲，體重60101kg。盲法服用安慰劑、曲唑酮（100/200/300mg）、唑吡坦（15/30/45mg）、三唑侖（0.25/0.5/0.75mg），連續(xù)兩周主要指標(biāo)：服藥欲望、嗜藥次要指標(biāo)：認(rèn)知行為障礙等研究方法評(píng)價(jià)指標(biāo)曲唑酮、唑吡坦及三唑侖成癮性及對(duì)患者認(rèn)知行為影響Rush CR, et al. Psychoopharmacology 1999;144:220-233曲唑酮無(wú)藥物成癮性N=10Rush CR, et al. Psychoopharmacology 1999;144:220-233Willing to take againElated曲唑酮曲唑酮受試者主動(dòng)

25、服藥欲望與嗜藥的評(píng)分與安慰劑類(lèi)似，顯著低于三唑侖和吡唑坦目錄1失眠簡(jiǎn)介、流行病學(xué)及治療原則234曲唑酮作用機(jī)制及臨床研究曲唑酮在教科書(shū)及指南中的推薦曲唑酮治療失眠的用法用量“這種半衰期只有68小時(shí)的鎮(zhèn)靜催眠藥物就作為一種高效能的催眠藥受到臨床醫(yī)生的公認(rèn)。當(dāng)此藥物作為催眠藥物應(yīng)用時(shí)，要比作為抗抑郁藥所用的劑量低，并且一天只在晚上服用一次。實(shí)際上，曲唑酮從沒(méi)批準(zhǔn)為一種催眠藥或者做為一種催眠藥推向市場(chǎng)，但是它占據(jù)了催眠藥處方的一半?！?Stahl精神藥理學(xué)精要：神經(jīng)精神基礎(chǔ)與臨床應(yīng)用2011年第3版，P726曲唑酮在教科書(shū)中的推薦曲唑酮獲美國(guó)“成人慢性失眠的評(píng)估與管理臨床指南（2008）” 推薦推薦曲唑酮作為治療原發(fā)性失眠的藥物之一，尤其是伴抑郁/焦慮。小劑量的曲唑酮可聯(lián)合足劑量的抗抑郁藥治療抑郁癥。Schutte-Rodin S, et al. J Clin Sleep Med. 2008 Oct 15;4(5):487-504.Aurora RN, et al. J Clin S