癌癥的個(gè)體化治療

1、癌癥的個(gè)體化治療第1頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六Sir William Osler (1849-1919)1892 年的醫(yī)學(xué)實(shí)踐“假如個(gè)體之間沒(méi)有如此大的不同，醫(yī)學(xué)就是科學(xué)而不是藝術(shù)”20101892 年的醫(yī)學(xué)實(shí)踐第2頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六目前的臨床實(shí)踐 問(wèn)題多多第3頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六選擇和不選擇第4頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六EGFR mutation IPD meta-analysis in Chinese NSCLCLung adeno EGFR M+：44.1

2、% (113/256) *Non-smoker M+：43.3% (84/194) *Female M+：42.7% (76/178) *Lung non-adeno EGFR M+ ：8.9% (18/202)Smoker M+：15.3% (37/242)Male M+：22.8% (76/334)Wu et al, JTO 2007; 5: 430* P16 MST：11月 P=0.039SNP 作為Iressa療效的預(yù)測(cè)因子第6頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六原發(fā)耐藥：Exon 19缺失& MET擴(kuò)增同時(shí)存在，30 天進(jìn)展原發(fā)耐藥：Exon 21突變 &T790

3、M突變同時(shí)存在 ， 疾病穩(wěn)定 55 天獲得性耐藥：Exon 19缺失，PR，進(jìn)展后血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)T790M 突變TKI耐藥的生物標(biāo)志物第7頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六TKI之原發(fā)耐藥c-MET was amplified in 3.8% (2/53) of 25 the TKI-nave NSCLC Chen HJ, Wu YL,Pathol. Oncol. Res.2009吳一龍,unpublished data第8頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六預(yù)測(cè)EGFRTKI治療效果靶點(diǎn)基礎(chǔ)EGFR表達(dá)EGFR 基因擴(kuò)增EGFR 突變（敏感和耐藥）和其

4、他信號(hào)通路的相互作用Her3c-Met下游信號(hào) kRasPTENPI3K/Akt 未知皮疹第9頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六EGFR TKI治療的選擇對(duì)象有效率不加選擇的中國(guó)患者30根據(jù)臨床特征選擇優(yōu)勢(shì)人群50根據(jù)EGFR敏感基因選擇+耐藥基因選擇70-8080-95%第10頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六Comparison of PFS by mutation status within treatment armsGefitinib, HR=0.19, 95% CI 0.13, 0.26, p0.0001No. events M+ = 9

5、7 (73.5%)No. events M- = 88 (96.7%)Carboplatin / paclitaxel, HR=0.78, 95% CI 0.57, 1.06, p=0.1103No. events M+ = 111 (86.0%)No. events M- = 70 (82.4%)04812162024Time from randomisation (months)0.00.20.40.60.81.0Probabilityof PFSGefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxe

6、l EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Hazard ratio 1 implies a lower risk of progression in the M+ group than in the M- group Mok, Wu,Thomprast et al. NEJM, 2009第11頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六開(kāi)啟NSCLC分子分類(lèi)的大門(mén)： 我們現(xiàn)在必須考慮，非小細(xì)胞肺癌至少有兩種類(lèi)型：EGFR突變和EGFR野生型 Richard L Schilsky, ASCO主席第12頁(yè)，共37頁(yè)，

7、2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六NSCLC的分子靶向治療 Phase III期臨床試驗(yàn)的資料MMP-Is FT-Is PKC-Is HDA-Is HER2 moabsCOX-2 Is P53 Gene Th.SORAFENIB VEGF TrapIGF-1R EGFR-TKIs - Erlotinib /Gefitinib* in 2nd-3rd line (FDA/EMEA approval)* Only for Asiatic CountriesAnti-EGFR-mABs - Cetuximab in 1st-line EGRF + (+ CT P-based)Anti-VEG

8、F-mABs - Bevacizumab in 1st-line non Squamous (+ CT P-based)(FDA/EMEA approval)Multiple TK Is -Vandetanib -Sunitinib Proteasome IsHDACmTOR Is無(wú)效有效未決EGFR: epidermal growth factor receptor; TKI: tyrosine kinase inhibitorVEGF: vascular epidermal growth factor 第13頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六EML4-ALK基因融合預(yù)

9、測(cè)ALK受體激酶抑制劑的療效第14頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六第15頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六第16頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六第17頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六中國(guó)的EML4-ALK發(fā)生率總發(fā)現(xiàn)率： 12/105（11.4%）腺癌：10/62 （16.1%）鱗癌： 2/29 （0.7%）Wu，Zhang et al. 2009第18頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六CHMP：against Erbitux in Advanced NSCLC第3只眼看肺癌非選

10、擇的時(shí)代已經(jīng)過(guò)去？第19頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六腺癌鱗癌大細(xì)胞小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)分類(lèi)觀點(diǎn)小細(xì)胞肺癌 (SCLC)非小細(xì)胞肺癌 (NSCLC)腺癌鱗癌大細(xì)胞癌第20頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六腺癌鱗癌大細(xì)胞小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)分類(lèi)不清楚KRAS1987: 肺腺癌中的KRAS突變肺腺癌的分子分類(lèi)第21頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六腺癌鱗癌大細(xì)胞小細(xì)胞肺癌的傳統(tǒng)分類(lèi)KRAS不清楚EGFR2004: 發(fā)現(xiàn)EGFR 突變肺腺癌的分子分類(lèi)第22頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六腺癌鱗癌大細(xì)胞小細(xì)胞肺癌的傳

11、統(tǒng)分類(lèi)KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp2009: 肺腺癌的分子亞型肺腺癌的分子分類(lèi)第23頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六KRAS不清楚EGFRHER2BRAFALK fusionPIK3CAMEK1ROS fusionPDGFR amp 藥物敏感性突變G719X, exon 19 del, L858R, L861Q 藥物繼發(fā)性耐藥（1年）exon 20 dup藥物繼發(fā)性耐藥（2年）L747S, D761Y, T854A, T790MMET amplification2009: 肺腺癌的分

12、子亞型肺腺癌的分子分類(lèi)第24頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六肺腺癌的個(gè)體化分子靶向治療突變預(yù)測(cè)EGFR exon 19 del/L858RSens to EGFR TKIsKRASRes to EGFR TKIsEGFR T790M/D761Y/T854ARes to EGFR TKIs; sens to new TKIs?MET amplificationSens to MET TKIsMEK1Sens to MEK inhibitorsHER2Sens to HER2 TKIsBRAFSens to BRAF inhibitorsALK fusionsSens to

13、 ALK inhibitorsPDGFRa amplificationSens to PDGFR inhibitorsPIK3CAPIK3CA inhibitors?ROS fusionSens to ROS inhibitors?第25頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六腫瘤臨床的理想狀態(tài)?真實(shí)地評(píng)價(jià)患者疾患全貌，以此決定最好的治療策略以得到最佳的臨床獲益如何做到？尋找能預(yù)測(cè)從特別治療中獲益的特定的分子第26頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六Oncotype offers a Multigene Assay to Predict Recurrence

14、 of Tamoxifen-Treated, Node-Negative Breast Cancer21 genes are investigated in paraffin-embedded tumor tissue via RT-PCRGoals Predicting distant disease recurrenceIdentify patients best benefiting from treatmentsAvoiding adverse events in those who will not benefit第27頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六例2:

15、UGT1A1 預(yù)測(cè) Irinotecan 毒性All Patients with Same Diagnosis (10% risk)PGx profile for high risk (50%): treat with alternative drug or dosePGx Profile for moderate risk (12.5%): treat with alternative drug or dosePGx Profile for low risk (0%): treat with conventional dose10%人群UGT1A1基因突變導(dǎo)致UGT1A1活性降低，增加了粒細(xì)

16、胞減少的發(fā)生率劑量如何精確調(diào)整還不清楚第28頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六目前對(duì)PGx 和粒細(xì)胞減少癥關(guān)系的了解組別發(fā)生率毒性危險(xiǎn)所有患者-10%7/7患者 10%50%6/7患者40%12.5%6/6患者50%0%Based on data from Innocenti et al (2004)第29頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六分子標(biāo)志物的檢測(cè)方法蛋白表達(dá)免疫組化 (IHC)enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA)基因表達(dá)assessed by microarray technology or r

17、everse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR)基因拷貝數(shù)fluorescent/chromogenic in-situ hybridisation (FISH/CISH)基因測(cè)序DNA sequencing (other methods possible for known mutations)目前僅IHC、 FISH 和 ELISA 在臨床常規(guī)使用 其他方法僅限于實(shí)驗(yàn)室研究第30頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六RRM1 和ERCC1 是決定早期NSCLC術(shù)后生存的決定因子.預(yù)后因子第31頁(yè)，共37頁(yè)，20

18、22年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六 完全性切除術(shù)后的NSCLC患者，如果ERCC1陰性，能從輔助化療中獲益，而ERCC1陽(yáng)性者則不能獲益預(yù)測(cè)因子第32頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六患者簽署基因研究知情同意書(shū)預(yù)后好子集預(yù)后差子集尋找預(yù)測(cè)因子：學(xué)習(xí)集尋找預(yù)測(cè)因子：證實(shí)集預(yù)測(cè)因子低表達(dá)組預(yù)測(cè)因子高表達(dá)組兩組分別隨機(jī)：得到4組干預(yù)組干預(yù)組對(duì)照組對(duì)照組隊(duì)列研究：尋找預(yù)后因子第33頁(yè)，共37頁(yè)，2022年，5月20日，0點(diǎn)56分，星期六未來(lái)臨床實(shí)踐中的生物標(biāo)志物:個(gè)體化醫(yī)學(xué)的應(yīng)用患者藥物反應(yīng)疾病的基因標(biāo)志+生物標(biāo)志物 (有效性, 毒性) N1+N2+藥物標(biāo)志物 基因Conc IC95+影像標(biāo)志物存在疾病? 存在受體亞型? 細(xì)胞, 蛋白, 抗體, 小的代謝化學(xué)物, 生理指標(biāo) 同有效性和毒性等終點(diǎn)指標(biāo)聯(lián)系起來(lái) 2D6 cypP