雌二醇檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則(2022年第35號(hào))

1、 附件7雌二醇檢測(cè)試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)雌二醇檢測(cè)試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。本指導(dǎo)原則是對(duì)雌二醇檢測(cè)試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)

2、知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。適用范圍本指導(dǎo)原則適用于以化學(xué)發(fā)光免疫分析為原理用于體外定量測(cè)定血清/血漿樣本中的雌二醇含量的試劑盒。包括以微孔板、管、磁微粒、微珠和塑料珠等為載體的化學(xué)發(fā)光免疫分析測(cè)定試劑盒。本指導(dǎo)原則不適用于：1.用膠體金或其他方法標(biāo)記的定性或半定量測(cè)定雌二醇的試劑（如試紙條、生物芯片等）；2.色譜法原理的雌二醇檢測(cè)試劑。二、注冊(cè)審查要點(diǎn)（一）監(jiān)管信息1.產(chǎn)品名稱產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測(cè)物名稱；第二部分：用途，如測(cè)定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如化學(xué)發(fā)光免疫分析法等。2.分類依據(jù)根據(jù)體

3、外診斷試劑分類子目錄，雌二醇檢測(cè)試劑管理類別為二類，分類編碼為6840。3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐执贫紮z測(cè)試劑盒如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測(cè)數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊(cè)單元；如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測(cè)數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊(cè)單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的雌二醇檢測(cè)試劑合并申請(qǐng)注冊(cè)，也可以單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)。4.產(chǎn)品列表以表格形式列出擬申報(bào)產(chǎn)品的包裝規(guī)格、主要組成成分，以及每個(gè)包裝規(guī)格的標(biāo)識(shí)（如貨號(hào)、器械唯一標(biāo)識(shí)等）和描述說(shuō)明。5.關(guān)聯(lián)文件6.申報(bào)前與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄6.1在產(chǎn)品申報(bào)前，如果申請(qǐng)人與監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)申報(bào)

4、產(chǎn)品以會(huì)議形式進(jìn)行了溝通，或者申報(bào)產(chǎn)品與既往注冊(cè)申報(bào)相關(guān)。應(yīng)當(dāng)提供下列內(nèi)容（如適用）：6.1.1列出監(jiān)管機(jī)構(gòu)回復(fù)的申報(bào)前溝通。6.1.2既往注冊(cè)申報(bào)產(chǎn)品的受理號(hào)。6.1.3既往申報(bào)前溝通的相關(guān)資料，如既往申報(bào)會(huì)議前提交的信息、會(huì)議議程、演示幻燈片、最終的會(huì)議紀(jì)要、會(huì)議中待辦事項(xiàng)的回復(fù)，以及所有與申請(qǐng)相關(guān)的電子郵件。6.1.4既往申報(bào)（如自行撤銷(xiāo)/不予注冊(cè)上市申請(qǐng)等）中監(jiān)管機(jī)構(gòu)已明確的相關(guān)問(wèn)題。6.1.5在申報(bào)前溝通中，申請(qǐng)人明確提出的問(wèn)題，以及監(jiān)管機(jī)構(gòu)提供的建議。6.1.6說(shuō)明在本次申報(bào)中如何解決上述問(wèn)題。6.2如不適用，應(yīng)當(dāng)明確聲明申報(bào)產(chǎn)品沒(méi)有既往申報(bào)和/或申報(bào)前溝通。7.符合性聲明申請(qǐng)人應(yīng)

5、當(dāng)聲明下列內(nèi)容：7.1申報(bào)產(chǎn)品符合體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法和相關(guān)法規(guī)的要求。7.2申報(bào)產(chǎn)品符合體外診斷試劑分類規(guī)則、體外診斷試劑分類子目錄有關(guān)分類的要求。7.3申報(bào)產(chǎn)品符合現(xiàn)行國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，并提供符合標(biāo)準(zhǔn)的清單。7.4申報(bào)產(chǎn)品符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的清單。7.5保證所提交資料的真實(shí)性（境內(nèi)產(chǎn)品由申請(qǐng)人出具，進(jìn)口產(chǎn)品由申請(qǐng)人和代理人分別出具）。（二）綜述資料綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報(bào)產(chǎn)品上市歷史以及其他需說(shuō)明的內(nèi)容，應(yīng)符合辦法和關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)需要注意以下內(nèi)容：1.產(chǎn)品描述1.1描述產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，信

6、號(hào)處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟，產(chǎn)品組成，外購(gòu)原材料（如捕獲/標(biāo)記抗體、標(biāo)記物、固相載體等）生產(chǎn)商名稱及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，自制原材料的制備過(guò)程及質(zhì)量控制要求，主要生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，如產(chǎn)品檢測(cè)需要進(jìn)行校準(zhǔn)，應(yīng)描述校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。1.2描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評(píng)價(jià),包括分析性能評(píng)估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評(píng)價(jià)等。1.3描述不同包裝規(guī)格之間的差異。1.4描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來(lái)源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來(lái)源（如血液）。人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測(cè)予以說(shuō)明；其他

7、動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。2.預(yù)期用途 2.1預(yù)期用途：應(yīng)明確產(chǎn)品用于檢測(cè)的目標(biāo)物和功能（如篩查、監(jiān)測(cè)、鑒別診斷或輔助診斷），并寫(xiě)明適用儀器、使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)/手工）、檢測(cè)類型（定量）以及樣本類型（血清或血漿），樣本采集及保存裝置等。2.2臨床適應(yīng)證：臨床適應(yīng)證（如用于卵巢疾病的輔助診斷）、易感人群、分析物的詳細(xì)介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法。2.3適用人群：目標(biāo)患者/人群的信息，對(duì)于適用人群包含亞群、兒童或新生兒的情況，應(yīng)進(jìn)行明確。2.4預(yù)期使用者：專業(yè)或非專業(yè)。3.其他需要說(shuō)明的情況除申報(bào)

8、產(chǎn)品外，檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，包括但不限于:樣本處理用試劑、適用儀器、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品、獨(dú)立軟件等基本信息，及其在檢測(cè)中發(fā)揮的作用，必要時(shí)應(yīng)提交相應(yīng)的說(shuō)明書(shū)。對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的檢測(cè)系統(tǒng)的其他組成部分，應(yīng)當(dāng)提供注冊(cè)證編號(hào)和國(guó)家藥監(jiān)局官方網(wǎng)站公布的注冊(cè)證信息。（三）非臨床資料1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料是對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程及其評(píng)審的結(jié)果予以記錄所形成的資料。應(yīng)當(dāng)提供下列內(nèi)容，并說(shuō)明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過(guò)程的可追溯性。1.1風(fēng)險(xiǎn)分析：包括體外診斷試劑預(yù)期用途和與安全性有關(guān)特征的識(shí)別、危害的識(shí)別、估計(jì)每個(gè)危害處境的風(fēng)險(xiǎn)。1.2風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：對(duì)于每個(gè)已識(shí)別的危害處境，評(píng)價(jià)和決定是否需要降低風(fēng)

9、險(xiǎn)，若需要，描述如何進(jìn)行相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)控制。1.3風(fēng)險(xiǎn)控制：描述為降低風(fēng)險(xiǎn)所執(zhí)行風(fēng)險(xiǎn)控制的相關(guān)內(nèi)容。1.4任何一個(gè)或多個(gè)剩余風(fēng)險(xiǎn)的可接受性評(píng)定。1.5與產(chǎn)品受益相比，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受。2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單說(shuō)明產(chǎn)品符合體外診斷試劑安全和性能基本原則清單各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。對(duì)于包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在申報(bào)資料中的具體位置；對(duì)于未包含在產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號(hào)備查。3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告3.1產(chǎn)品技術(shù)要求申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝

10、穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告的有關(guān)要求進(jìn)行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)。產(chǎn)品技術(shù)要求的性能指標(biāo)應(yīng)不低于國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求。產(chǎn)品各性能指標(biāo)建議不低于YY/T 1589 雌二醇測(cè)定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）的要求。 如有修訂，以最新發(fā)布版本為準(zhǔn)。3.2產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。有適用的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品的，應(yīng)當(dāng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)品對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗(yàn)報(bào)告：3.2.1申請(qǐng)人出具的自檢報(bào)告3.2.2委托有資

11、質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)出具的檢驗(yàn)報(bào)告。4.分析性能研究分析性能評(píng)估主要包括樣本穩(wěn)定性，適用的樣本類型，校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值，準(zhǔn)確度，精密度，空白限、檢出限及定量限，分析特異性，線性區(qū)間及測(cè)量區(qū)間，反應(yīng)體系等項(xiàng)目的研究資料，應(yīng)當(dāng)采用多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評(píng)估。如申報(bào)產(chǎn)品適用不同的機(jī)型，需要提交在不同機(jī)型上進(jìn)行評(píng)估的資料。如申報(bào)產(chǎn)品包含不同的包裝規(guī)格，需對(duì)各包裝規(guī)格間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同規(guī)格間存在性能差異，需采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行性能評(píng)估；如不同規(guī)格間不存在性能差異，需要詳細(xì)說(shuō)明各規(guī)格間的差別及可能產(chǎn)生的影響。申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)選擇和確認(rèn)、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證

12、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定的基礎(chǔ)上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評(píng)估。下列各項(xiàng)資料內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)，提供證據(jù)的總結(jié)以及證據(jù)充分性的論證或者此項(xiàng)研究不適用的說(shuō)明。4.1樣本穩(wěn)定性申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)不同類型樣本的穩(wěn)定性應(yīng)分別進(jìn)行評(píng)價(jià)并提交研究資料。內(nèi)容包括建議的保存條件、添加劑(如抗凝劑)和運(yùn)輸條件(如涉及）等。4.2適用的樣本類型如果申報(bào)試劑適用于多種樣本類型，應(yīng)采用合理方法評(píng)價(jià)每個(gè)樣本類型的適用性。對(duì)于可比樣本，可采用同源比對(duì)的方法進(jìn)行驗(yàn)證；對(duì)于不可比樣本，應(yīng)對(duì)每個(gè)樣本類型分別進(jìn)行性能評(píng)估。此處所述可比樣本，一般指：性能指標(biāo)相同、參考區(qū)間相同、

13、預(yù)期人群一致、臨床意義相同。反之，則應(yīng)視為不可比樣本。應(yīng)以列表形式說(shuō)明各項(xiàng)分析性能評(píng)估中使用的樣本類型及其來(lái)源。4.3校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值申請(qǐng)人應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。如申報(bào)產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品，應(yīng)當(dāng)提交溯源資料。如申報(bào)產(chǎn)品包括質(zhì)控品，應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料。4.4空白限、檢出限及定量限4.4.1空白限、檢出限與定量限的建立LoB一般由多個(gè)獨(dú)立的空白樣本（無(wú)分析物）的檢測(cè)結(jié)果，經(jīng)計(jì)算獲得；LoD一般由多個(gè)獨(dú)立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測(cè)結(jié)果，結(jié)合LoB進(jìn)行計(jì)算獲得。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的原理、檢測(cè)結(jié)果差異和分布，選擇合適的模型和分析方法（非參數(shù)/參數(shù)數(shù)

14、據(jù)）進(jìn)行計(jì)算。定量限（LoQ）應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準(zhǔn)確度指標(biāo)，即考慮偏倚和精密度的要求。偏倚可通過(guò)檢測(cè)具有可接受參考量值的樣本或回收試驗(yàn)進(jìn)行估計(jì)，所以需獲得已知濃度的低水平樣本。如涉及將樣本稀釋至低濃度水平，應(yīng)確保稀釋液不引起明顯的基質(zhì)效應(yīng)，且在低濃度區(qū)間呈線性。精密度的估計(jì)可根據(jù)檢測(cè)試劑及其應(yīng)用確定其影響條件，一般應(yīng)至少包括重復(fù)性和日間精密度。在某些情況下，如無(wú)法在合適的低水平分析物濃度下確定偏倚，可采用其他合理的替代方法評(píng)估LoQ，例如研究試劑精密度達(dá)到固定要求時(shí)的最低分析物濃度。建議僅在無(wú)法確定偏倚時(shí)采用替代方法，并且應(yīng)設(shè)置較為嚴(yán)格的精密度要求。LoB，LoD，LoQ的評(píng)估需選擇多個(gè)獨(dú)立的樣本（空

15、白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行研究。4.4.2空白限、檢出限與定量限的驗(yàn)證LoB，LoD，LoQ的驗(yàn)證，每個(gè)項(xiàng)目需選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進(jìn)行試驗(yàn)。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測(cè)結(jié)果，計(jì)算與4.4.1研究獲得的LoB，LoD，LoQ呈現(xiàn)一致性的檢測(cè)結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則LoB，LoD，LoQ得到驗(yàn)證。4.5線性區(qū)間及測(cè)量區(qū)間線性區(qū)間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時(shí)，需配制較預(yù)期線性區(qū)間寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)

16、樣本進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測(cè)次數(shù)。采用重復(fù)檢測(cè)均值和預(yù)期值進(jìn)行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標(biāo)準(zhǔn)。驗(yàn)證試劑的線性區(qū)間時(shí)，可將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋至少為5個(gè)濃度，其中稀釋的最低濃度樣本須接近線性區(qū)間的下限。對(duì)每一濃度的樣本至少重復(fù)測(cè)定2次，計(jì)算其平均值，以稀釋濃度為自變量，以檢測(cè)結(jié)果均值為因變量求出線性回歸方程。計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r）應(yīng)不低于0.990。并用上述方法中稀釋濃度代入線性回歸方程，計(jì)算測(cè)試均值與相應(yīng)估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差

17、。超出線性區(qū)間的樣本如需稀釋后測(cè)定，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過(guò)程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)提供基質(zhì)效應(yīng)研究資料。測(cè)量區(qū)間，也稱分析測(cè)量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或未采用非常規(guī)測(cè)量程序所需的其他前處理情況下，檢測(cè)結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測(cè)量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測(cè)量區(qū)間4.6準(zhǔn)確度準(zhǔn)確度由系統(tǒng)測(cè)量誤差決定，通常用偏倚表示。根據(jù)檢測(cè)試劑的實(shí)際情況，參考物質(zhì)、比較測(cè)量程序等的可獲得性，申請(qǐng)人可選擇下述方法進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。應(yīng)提供準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)用物質(zhì)或比較測(cè)量程序的基本信息和選擇依據(jù)。4.6.1使用參考物質(zhì)的準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)參考物質(zhì)的值

18、可作為參考量值，評(píng)估試劑檢測(cè)結(jié)果的偏倚。推薦的參考物質(zhì)包括：具有互換性的有證參考物質(zhì)/公認(rèn)的參考品、標(biāo)準(zhǔn)品，參考測(cè)量程序賦值的臨床樣本。不可采用產(chǎn)品校準(zhǔn)品、申報(bào)試劑檢測(cè)系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。建議采用23個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表臨床決定相關(guān)的高、低濃度水平，進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，采用檢測(cè)結(jié)果平均值與參考量值計(jì)算偏倚。如參考物質(zhì)只有1個(gè)水平，且無(wú)合理稀釋方法，亦可在說(shuō)明原因的基礎(chǔ)上，僅采用1個(gè)水平的參考物質(zhì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。4.6.2方法學(xué)比對(duì)采用申報(bào)試劑與合理的比較測(cè)量程序同時(shí)檢測(cè)臨床樣本，通過(guò)兩者的比對(duì)研究和偏倚估計(jì)，進(jìn)行申報(bào)試劑的準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。采用參考方法（首選）或國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好

19、的已上市同類試劑作為比對(duì)方法，比對(duì)方法比申報(bào)試劑具有更低不確定度，臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測(cè)量區(qū)間，應(yīng)在多天進(jìn)行檢測(cè)。在性能建立時(shí)，建議對(duì)每個(gè)樣本重復(fù)檢測(cè)，以平均值或中位數(shù)進(jìn)行回歸分析，并評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度的偏倚。4.6.3回收試驗(yàn)將標(biāo)準(zhǔn)溶液/標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測(cè)。標(biāo)準(zhǔn)溶液/標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般加入體積不超過(guò)總體積的10%。檢測(cè)至少3個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測(cè)量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限附近的濃度。每個(gè)濃度應(yīng)進(jìn)行多次重復(fù)檢測(cè)，采用檢測(cè)結(jié)果平均值計(jì)算

20、回收率。4.7精密度精密度包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。影響精密度的條件包括：操作者、測(cè)量?jī)x器、測(cè)量程序、試劑批次、校準(zhǔn)（校準(zhǔn)品批次，校準(zhǔn)周期）、運(yùn)行、時(shí)間、地點(diǎn)、環(huán)境條件（實(shí)驗(yàn)室溫度、濕度、空氣質(zhì)量、管理等）等。應(yīng)根據(jù)各測(cè)量條件對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計(jì)合理的精密度試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括重復(fù)性、實(shí)驗(yàn)室內(nèi)精密度、實(shí)驗(yàn)室間精密度、日內(nèi)/日間、設(shè)備內(nèi)和批內(nèi)/批間精密度。精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測(cè)樣本或其混合物，必要時(shí)可進(jìn)行稀釋、添加或采用基質(zhì)合理的質(zhì)控品。樣本濃度一般包括測(cè)量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的35個(gè)水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上、下限濃度附近的樣本。4.8分析特異性分析特異性受

21、干擾和交叉反應(yīng)的影響。申請(qǐng)人應(yīng)分析待測(cè)樣本中及試劑使用過(guò)程中潛在的干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)，并對(duì)干擾和交叉的程度進(jìn)行量化。4.8.1交叉反應(yīng)交叉反應(yīng)研究需對(duì)可能的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)檢測(cè)結(jié)果設(shè)定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認(rèn)為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)評(píng)估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測(cè)結(jié)果在接受范圍內(nèi)，可認(rèn)為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)明確不產(chǎn)生交叉反應(yīng)的物質(zhì)濃度上限。建議選擇高濃度的交叉反應(yīng)物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證，應(yīng)提供用于交叉反應(yīng)驗(yàn)證物質(zhì)的來(lái)源、制備、濃度等基本信息。交叉反應(yīng)應(yīng)至少對(duì)雌酮、雌三醇、睪酮和孕酮等物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。如無(wú)法獲得單純高濃度的樣本，可采用純品物質(zhì)添加到樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)

22、證，并將研究結(jié)果在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行說(shuō)明。4.8.2干擾物質(zhì)常見(jiàn)的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括血紅蛋白、脂類、膽紅素等；常見(jiàn)的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（抗凝劑或防腐劑）、常用藥物及其代謝物、患者群體使用的藥物及其代謝物、膳食物質(zhì)、樣本收集或處理過(guò)程中接觸到的物質(zhì)，樣本污染物；亦應(yīng)考慮文獻(xiàn)中已報(bào)道的對(duì)類似試劑或測(cè)量程序存在干擾的物質(zhì)。企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇潛在的干擾物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。藥物干擾的研究應(yīng)至少驗(yàn)證藥物氟維司瓊(Fulvestrant)和米非司酮(Mifepristone)，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況對(duì)其他藥物進(jìn)行驗(yàn)證。研究結(jié)果應(yīng)在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行說(shuō)明。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度

23、。如無(wú)法獲得含有高濃度干擾物質(zhì)的樣本，可采用純品物質(zhì)分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進(jìn)行驗(yàn)證。方法為對(duì)模擬添加干擾物的樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，說(shuō)明樣本的制備方法及干擾試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度，被測(cè)物濃度至少應(yīng)包括其參考值的濃度，結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重等的模糊表述。應(yīng)明確不產(chǎn)生干擾的物質(zhì)濃度上限。4.9反應(yīng)體系反應(yīng)體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件、校準(zhǔn)方法（如有）、質(zhì)控方法、結(jié)果判讀方式等。該產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)無(wú)需提交，由申請(qǐng)人保存，技術(shù)審評(píng)需要時(shí)提交。4.10評(píng)價(jià)預(yù)期使用者的行為、能力和局限性等因

24、素對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果的影響，并提交研究資料。5.穩(wěn)定性研究一般應(yīng)包含研究方案、報(bào)告和數(shù)據(jù)。5.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性（貨架有效期）提交至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。5.2使用穩(wěn)定性提交申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開(kāi)封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。5.3運(yùn)輸穩(wěn)定性提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）

25、。同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運(yùn)輸條件。6.參考區(qū)間研究應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明參考區(qū)間的確定方法或依據(jù)。參考樣本應(yīng)明確納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，樣本選擇應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途，考慮不同年齡、性別、地域等因素的影響，納入的樣本應(yīng)具有代表性。雌二醇在不同性別（男、女），女性不同生理周期（非孕期女性卵泡期、排卵期、黃體期、絕經(jīng)期）濃度水平相差較大，申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況進(jìn)行分組研究，例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，女性樣本入組時(shí)生理周期的確定依據(jù)應(yīng)科學(xué)合理。7.其他資料7.1主要原材料研究資料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)無(wú)需提交；由申請(qǐng)人保存，技術(shù)審評(píng)需要時(shí)應(yīng)提交。主要原材料的研究資料包括主要原材料的來(lái)源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析

26、證書(shū)，主要原材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定和檢驗(yàn)資料。如適用，提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來(lái)源、組成、陰陽(yáng)性和/或量值確認(rèn)等。7.2生產(chǎn)工藝研究資料產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)無(wú)需提交；由申請(qǐng)人保存，技術(shù)審評(píng)需要時(shí)應(yīng)提交。生產(chǎn)工藝的研究資料包括工作液的配制、分裝和凍干,固相載體的包被，結(jié)合物的制備，顯色/發(fā)光等結(jié)果放大系統(tǒng)的確定等。7.3三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。7.4證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料（如有）。（四）臨床評(píng)價(jià)資料申請(qǐng)人應(yīng)將產(chǎn)品預(yù)期用途與免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄進(jìn)行對(duì)比，并根據(jù)實(shí)際情況開(kāi)展臨床試驗(yàn)或臨床評(píng)價(jià)。臨床試驗(yàn)的開(kāi)展、方案的制定以及報(bào)告的撰寫(xiě)等均應(yīng)符合相關(guān)法規(guī)及體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技

27、術(shù)指導(dǎo)原則的規(guī)定。臨床評(píng)價(jià)資料包括與“目錄”對(duì)應(yīng)項(xiàng)目的對(duì)比資料、臨床評(píng)價(jià)報(bào)告等，應(yīng)符合免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的規(guī)定。臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定如有相應(yīng)的國(guó)家法規(guī)發(fā)布或更新，按其要求執(zhí)行。（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽樣稿產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的編寫(xiě)應(yīng)符合醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定和體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則的要求。境外試劑的中文說(shuō)明書(shū)除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說(shuō)明書(shū)的一致性，翻譯力求準(zhǔn)確且符合中文表達(dá)習(xí)慣。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對(duì)此內(nèi)容

28、進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。標(biāo)簽樣稿內(nèi)容應(yīng)當(dāng)符合醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定和相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件、強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)的要求。以下內(nèi)容僅對(duì)雌二醇檢測(cè)試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則要求進(jìn)行編寫(xiě)。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述，如含有國(guó)際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫(xiě)，可用括號(hào)在中文后標(biāo)明，對(duì)于確實(shí)無(wú)適當(dāng)中文表述的詞語(yǔ)，可使用相應(yīng)英文或其縮寫(xiě)。1.【產(chǎn)品名稱】產(chǎn)品名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：雌二醇測(cè)定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）。注：產(chǎn)品名稱中不體現(xiàn)定性/定量、樣本類型等內(nèi)容。2.【包裝規(guī)格】應(yīng)注明可測(cè)

29、試的樣本數(shù)或裝量，如測(cè)試/盒、人份/盒、mL，除國(guó)際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如不同包裝規(guī)格對(duì)應(yīng)不同的機(jī)型，應(yīng)分別明確適用機(jī)型。3.【預(yù)期用途】第一段詳細(xì)說(shuō)明試劑盒用于體外定量測(cè)定人血清/血漿樣本中雌二醇的含量。適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。若樣本來(lái)源于特殊受試人群，如孕婦等，應(yīng)當(dāng)予以注明。上述內(nèi)容均應(yīng)有相應(yīng)的分析性能評(píng)估資料和臨床評(píng)價(jià)資料支持。第二段說(shuō)明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況，說(shuō)明相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。4.【檢驗(yàn)原理】詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。5.【主要組成成分】5.1對(duì)于產(chǎn)品中包含的試劑組分：5.1.1說(shuō)明

30、名稱、數(shù)量及在反應(yīng)體系中的比例或濃度，如果對(duì)于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性。5.1.2對(duì)于多組分試劑盒，明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。5.1.3如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，說(shuō)明書(shū)中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。5.2對(duì)于校準(zhǔn)品和質(zhì)控品：5.2.1說(shuō)明主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源。5.2.2注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性。溯源性應(yīng)寫(xiě)明溯源的最高級(jí)別，應(yīng)包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考方法的發(fā)布單位及編號(hào)或制造商選定測(cè)量程序名稱。5.2.3注明質(zhì)控品的靶值范圍

31、。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并在適當(dāng)?shù)奈恢脴?biāo)明，如附單獨(dú)的靶值單。6.【儲(chǔ)存條件及有效期】6.1對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉（包含試劑為凍干粉狀態(tài)），則應(yīng)對(duì)復(fù)溶后的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以為單位。6.3如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。6.4對(duì)于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。6.5生產(chǎn)日期、使用期限或失效日期（詳見(jiàn)標(biāo)簽）。7.【適用儀器】注明所適用的儀器類型，應(yīng)細(xì)化到具體廠家、型號(hào)。如需要可

32、提供與儀器有關(guān)的信息以便指導(dǎo)用戶操作。如適用儀器為非通用的儀器則需寫(xiě)明其具體型號(hào)，避免“系列”。8.【樣本要求】應(yīng)至少在以下幾方面進(jìn)行說(shuō)明：8.1適用的樣本類型。8.2在樣本收集過(guò)程中的特別注意事項(xiàng)。采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)試驗(yàn)造成的影響。8.3為保證樣本各組分穩(wěn)定所必需的抗凝劑或保護(hù)劑等。8.4已知的干擾物。8.5能夠保證樣本穩(wěn)定的儲(chǔ)存、處理和運(yùn)輸方法。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否需恢復(fù)至室溫，凍融次數(shù)的要求。9.【檢驗(yàn)方法】為保證試驗(yàn)的正確進(jìn)行，詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟：9.1試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序。9.2必須

33、滿足的試驗(yàn)條件：如pH值、溫度、每一步試驗(yàn)所需的時(shí)間、波長(zhǎng)、試劑用量、樣本用量、測(cè)定方法、最終反應(yīng)產(chǎn)物的穩(wěn)定性等。試驗(yàn)過(guò)程中必須注意的事項(xiàng)。9.3校準(zhǔn)程序：校準(zhǔn)品的準(zhǔn)備和使用，校準(zhǔn)曲線的繪制方法，推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。9.4質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用、質(zhì)量控制方法、注意事項(xiàng)、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。9.5試驗(yàn)結(jié)果的計(jì)算或讀取，包括對(duì)每個(gè)系數(shù)及對(duì)每個(gè)計(jì)算步驟的解釋。如果可能，應(yīng)舉例說(shuō)明。10.【參考區(qū)間】分別說(shuō)明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間的確定方法。應(yīng)包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）、表觀健康人群的

34、入選和排除標(biāo)準(zhǔn)和參考區(qū)間確定采用的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。11.1分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說(shuō)明何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)，詳述在確認(rèn)試驗(yàn)時(shí)對(duì)待測(cè)樣本可能采取的優(yōu)化條件等。11.2超出線性范圍的樣本怎樣報(bào)告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋，應(yīng)注明稀釋劑、稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。11.3由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)可能會(huì)得到不同的檢測(cè)結(jié)果，因而在監(jiān)測(cè)過(guò)程中，用不同試劑檢測(cè)所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯(cuò)誤的醫(yī)學(xué)解釋。12.【檢驗(yàn)方法的局限性】說(shuō)明該檢驗(yàn)方法的局限性，如試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)，為達(dá)到診斷目的，此檢測(cè)結(jié)果要與臨床檢查、病史和其他的檢查結(jié)果結(jié)合使用。13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】說(shuō)明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。如檢出限、線性、準(zhǔn)確度、精密度等。14.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：14.