臨床醫(yī)學(xué)格華止型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療

1、臨床醫(yī)學(xué)格華止型糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)治療2影響糖尿病預(yù)后的三大危險(xiǎn)因素腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)心血管病變風(fēng)險(xiǎn)微血管病變風(fēng)險(xiǎn)Vigneri P, et al. Endocr Relat Cancer. 2009;16(4):1103-23. Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405412.3死亡百分比50403020100缺血性心臟病其他心臟病糖尿病癌癥卒中感染其他糖尿病患者死亡原因的分布Bonow RO, et al. Am J Med. 2004;116(5A)2S-10S. 4ADVANCEUKPDS安慰劑組發(fā)生相關(guān)事件例數(shù)磺脲類(lèi)/胰島素組二甲雙胍組大血管事件#5203191

2、26微血管事件*47722278ADVANCE和UKPDS研究顯示：糖尿病患者大血管事件發(fā)生率高于微血管事件 # 臨床事件* 亞臨床病變?yōu)橹鱌atel A, et al. Lancet. 2007;370(9590):829-40.Holman RR, et al, N Engl J Med. 2008 ;359(15):1577-89 5糖尿病與癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高相關(guān)癌癥 RR (95% CI) 肝臟(El-Serag et al. 2006) 13 項(xiàng)病例對(duì)照研究2.50 (1.83.5) 7項(xiàng)隊(duì)列研究 2.51 (1.93.2) 胰腺(Huxley et al. 2005) 17項(xiàng)病例對(duì)照

3、研究1.94 (1.532.46) 19項(xiàng)隊(duì)列研究 1.73 (1.591.88) 腎臟 (Lindblad et al. 1999, Washio et al. 2007) 1項(xiàng)隊(duì)列研究 1.50 (1.301.70) 1項(xiàng)隊(duì)列研究 2.22 (1.044.70) 子宮內(nèi)膜(Friberg et al. 2007) 13項(xiàng)病例對(duì)照研究2.22 (1.802.74) 3項(xiàng)隊(duì)列研究 1.62 (1.212.16) 直結(jié)腸(Larsson et al. 2005) 6項(xiàng)病例對(duì)照研究1.36 (1.231.50) 9項(xiàng)隊(duì)列研究 1.29 (1.161.43) 膀胱(Larsson et al. 20

4、06) 7項(xiàng)病例對(duì)照研究1.37 (1.041.80) 3項(xiàng)隊(duì)列研究 1.43 (1.181.74) 非何杰金氏淋巴瘤(Mitri et al. 2008) 5項(xiàng)隊(duì)列研究 1.41 (1.071.88) 11項(xiàng)病例對(duì)照研究1.12 (0.951.31) 乳腺(Larsson et al. 2007) 5項(xiàng)病例對(duì)照研究1.18 (1.051.32) 15項(xiàng)隊(duì)列研究 1.20 (1.111.30) 前列腺(Kasper & Giovannucci 2006) 9項(xiàng)病例對(duì)照研究0.89 (0.721.11) 10項(xiàng)隊(duì)列研究 0.81 (0.710.92) Vigneri P, et al. Endo

5、cr Relat Cancer. 2009;16(4):1103-23.6內(nèi) 容二甲雙胍降低大血管血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù) 對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響 延緩動(dòng)脈粥樣硬化二甲雙胍不增加體重的證據(jù)二甲雙胍強(qiáng)效降糖，機(jī)制全面耐受性良好、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小新藥研發(fā)及復(fù)方制劑均以二甲雙胍作為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)7二甲雙胍全面干預(yù)CVD危險(xiǎn)因素5Defronzo:二甲雙胍可以改善胰島素敏感性1僅二甲雙胍能降LDL-C達(dá)10mg/dl 4二甲雙胍不增加體重4全面降糖機(jī)制，降低A1c達(dá)1-2%2DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis 2003; 3 Suppl 1: S24-S40.Nathan

6、DM , et al. Diabetes Care. 2009 Jan;32(1):193-203.Saenz A, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2009; Issue 4 Bolen S,et al. Ann Intern Med. 2007 ;147(6):386-99. Journal of Diabetes and Its Complications.Although 12;2:110-119,1998.輕微降低舒張壓38動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展Nature.2008; 451:953-957 9二甲雙胍其他抗動(dòng)脈粥樣化作用作用潛在有益影響氧化細(xì)胞凋

7、亡,氧化損傷 內(nèi)皮粘附分子動(dòng)脈粥樣化形成單核細(xì)胞 巨噬細(xì)胞動(dòng)脈粥樣化形成巨噬細(xì)胞攝取脂質(zhì)動(dòng)脈粥樣化形成改善微循環(huán)血流營(yíng)養(yǎng)改善胰島素抵抗以外，二甲雙胍改善纖維蛋白溶解和血脂譜Kurukulasuriya R et al. Diabetes 1999;48 Suppl:A315; Pavlovi D et al. Diabetes Obes Metab 2000;2:251-6; Mamputu JC et al. Diabetes Metab 2003;29:6S71-6. Wiernsperger NF et al. Diabetes Metab 2003;29:6S77-87 10口服降糖藥

8、對(duì)動(dòng)脈粥樣性血管疾病的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)志物的影響實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)磺脲類(lèi)二甲雙胍TZD格列奈類(lèi)-糖苷酶抑制劑PAI-1 TPA 血小板聚集/ / 內(nèi)皮反應(yīng)性 (FMD) 氧化應(yīng)激 hs-CRP 纖維蛋白原內(nèi)膜中層厚度 /血管細(xì)胞黏附-高胰島素血癥Uwaifo GI, et al. Am J Cardiol. 2007;99(4A):51B-67B. UKPDS 34證明：較單純飲食控制、磺脲和胰島素治療:二甲雙胍(格華止) 更具有心血管保護(hù)作用糖尿病相關(guān)死亡全因死亡任何糖尿病相關(guān)終點(diǎn)心肌梗死磺脲類(lèi)/胰島素二甲雙胍(格華止)-70-60-50-40-30-20-100-20%-42%*-8%-36%*P=0.0

9、21-7%-32%*P=0.0034-39%*-21%* 與飲食治療比較，P=30kg/m2)19中國(guó)BMI正常的2型糖尿病和糖尿病前期人群中，約2745%伴中心性肥胖王惠君等. 中國(guó)流行病學(xué)雜志. .2008;29(10):953-62.He Y, et al. Public Health Nutr. 2009 Aug;12(8):1078-84. 2002年中國(guó)營(yíng)養(yǎng)與健康調(diào)查2006年中國(guó)營(yíng)養(yǎng)與健康調(diào)查BMI24腰高比0.5BMI18.523.99腰圍85(男)/80(女)20薈萃分析顯示：二甲雙胍對(duì)體重的影響不會(huì)增加體重Bolen S, et al. Ann Intern Med. 20

10、07;147(6):386-99.有利于第一個(gè)藥物不利于第一個(gè)藥物合并效應(yīng)(95%CI)研究數(shù)(人數(shù))-2 -1 0 1 2 3 4 5體重（Kg）的權(quán)重平均差SU vs. 二甲雙胍(RCTs24周)二甲雙胍+SU vs. 二甲雙胍SU vs. 二甲雙胍(RCTs24周)TZD vs. 二甲雙胍SU vs. AcarboseTZD vs. SUSU vs. 二甲雙胍+SUSU vs. Repag3.5(3.0-4.0) 4(538)2.4(1.1-3.6) 9(1871)1.9(1.4-2.4) 8(1374)1.9(0.5-3.3) 6(2143)1.9(0.2-4.0) 5(397)1.1

11、(-0.9至3.1) 3(368)0.05(-0.5至0.6) 5(1011)0.03(-1.0至1.0) 10(2006)大部分口服降糖藥會(huì)增加1-5公斤體重21均數(shù),治療時(shí)間: 6個(gè)月。體重 (kg)BMI (Kg/m2)總體脂 (L)總皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)內(nèi)臟脂肪 (L)肌肉質(zhì)量與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的改變- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0 與基礎(chǔ)狀態(tài)相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%15%沒(méi)有改變P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS二甲雙胍體重控制源自降低體脂，特別是內(nèi)臟脂肪，對(duì)肌肉質(zhì)量無(wú)影響Kuruku

12、lasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).22內(nèi) 容二甲雙胍降低大血管血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響延緩動(dòng)脈粥樣硬化二甲雙胍不增加體重的證據(jù)二甲雙胍強(qiáng)效降糖，機(jī)制全面耐受性良好、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小新藥研發(fā)及復(fù)方制劑均以二甲雙胍作為聯(lián)合治療的基礎(chǔ)23二甲雙胍降糖機(jī)制全面，針對(duì)病理生理, 多重干預(yù)Kirpichnikov D, et al. Ann Intern Med. 2002 ;137(1):25-33. Fry F, et al. Metabolism. 1997;46(2):227-33.DeFronzo

13、RA,et al. J Clin Endocrinol Metab. 1991;73(6):1294-301. Green BD, et al. Eur J Pharmacol. 2006;547(1-3):192-9. 減少腸內(nèi)葡萄糖吸收提高活性GLP-1水平間接改善胰島素敏感性改善細(xì)胞對(duì)葡萄糖的應(yīng)答通過(guò)抑制糖異生和糖原分解，降低肝糖輸出提高外周組織葡萄糖利用降低游離脂 肪酸水平降低基礎(chǔ)肝糖輸出以達(dá)到減低空腹血糖降低餐后血糖降低餐后血糖降低血糖二甲雙胍24二甲雙胍通過(guò)激活A(yù)MPK降低血糖Zhou G, et al. J Clin Invest. 2001;108(8):1167-74.二甲雙

14、胍磷?；?激活A(yù)MPKSREBP-1表達(dá)SREBP-1活性肝基因表達(dá)：FAS，L-PK，S14ACC活性肝FA,VLDL合成（肝FA氧化）肝脂肪化肝胰島素敏感性 肌肉葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)肝糖輸出血糖 甘油三酯 25AMPK參與體內(nèi)很多代謝過(guò)程Long YC, et al. J Clin Invest. 2006;116(7):1776-83. 肝臟降低血糖水平降低異位脂肪沉著改善胰島素敏感性骨骼肌降低肝糖輸出降低脂質(zhì)合成提高脂質(zhì)氧化提高葡萄糖攝取提高脂質(zhì)氧化提高線粒體發(fā)生脂肪組織胰腺降低脂解降低脂肪生成降低循環(huán)中的脂質(zhì)降低異位脂肪沉著改善胰島素敏感性減少胰島素分泌降低胰島素水平AMPK26ADA/EAS

15、D權(quán)威認(rèn)證：二甲雙胍治療高血糖是最強(qiáng)效口服降糖藥物之一干預(yù)措施預(yù)期HbA1c降低(%)二甲雙胍1-2胰島素1.5-3.5磺脲類(lèi)1-2格列奈類(lèi)0.5-1.5噻唑烷二酮類(lèi)0.5-1.4GLP-1類(lèi)似物0.5-1.0-糖苷酶抑制劑0.5-0.8普蘭林肽0.5-1.0DPP-4抑制劑0.5-0.8Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.27內(nèi) 容二甲雙胍降低大血管血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù) 對(duì)心血管危險(xiǎn)因素的影響 延緩動(dòng)脈粥樣硬化二甲雙胍不增加體重的證據(jù)二甲雙胍強(qiáng)效降糖，機(jī)制全面耐受性良好、低血糖風(fēng)險(xiǎn)小新藥研發(fā)及復(fù)方制劑均以二甲雙胍作為聯(lián)合治療

16、的基礎(chǔ)28格華止劑量效應(yīng)研究證實(shí)：1000mg-2500mg/d時(shí)消化系統(tǒng)紊亂無(wú)顯著差別劑量小于2000mg/d時(shí)，因消化系統(tǒng)紊亂停藥率低于5%二甲雙胍劑量 (mg/day)% 患者消化系統(tǒng)紊亂發(fā)生率消化系統(tǒng)紊亂停藥率Garber AJ, et al. Am J Med. 1997;103(6):491-7.消化系統(tǒng)紊亂包括腹瀉、惡心、消化不良、食欲減退2929UKPDS 73研究：二甲雙胍(格華止)治療的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于磺脲類(lèi)與胰島素Wright AD, et al. J Diabetes Complications. 2006;20(6):395-401. 低血糖分級(jí)標(biāo)準(zhǔn):1級(jí):癥狀短暫

17、且不影響日?；顒?dòng);2級(jí):暫時(shí)喪失活動(dòng)能力但不需要他人幫助;3級(jí):喪失活動(dòng)力且需要他人幫助;4級(jí):需要就醫(yī)或注射葡萄糖.05101520253035所有低血糖 2-4級(jí) 低血糖低血糖年發(fā)生率（%）二甲雙胍飲食磺脲類(lèi)基礎(chǔ)胰島素 基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素1.21.70.87.921.232.60.13.85.50.330格華止口服藥代動(dòng)力學(xué)：無(wú)肝膽代謝吸收Tmax2.5 ht1.54.9 h絕對(duì)生物利用度5060%峰值血漿濃度通常 6.5%3個(gè)月后HbA1c6.5%超重/肥胖患者（BMI24）飲食、運(yùn)動(dòng)、控制體重+以下藥物中的一種或多種：二甲雙胍、噻唑烷二酮類(lèi)、磺脲類(lèi)或格列奈類(lèi)（兩者之一）、-糖苷酶抑制劑加用胰島素3個(gè)月后HbA1c6.5%非超重患者（BMI24）38二甲雙胍是08年歐美指南推薦的唯一起始降糖藥物，并貫穿全程N(yùn)athan DM, et al. Diabetes Care. 2009;32(1):193-203.2008 EASD/ADA共識(shí)診斷時(shí)：生活方式+二甲雙胍生活方式+二甲雙胍+基礎(chǔ)胰島素生活方式+二甲雙胍+強(qiáng)化胰島素步驟2步驟1步驟3生活方式+二甲雙胍+吡格列酮生活方式+二甲雙胍+GLP-1激動(dòng)劑生活方式+二甲雙胍+吡格列酮+磺脲類(lèi)生活方式+二甲雙胍+基