量子化學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

1、量子化學(xué)在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用第1頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三量子化學(xué) 發(fā)展史1927年，海特勒和倫敦運(yùn)用量子力學(xué)原理成功地解釋了H2分子形成的原因，從而標(biāo)志著一門新興學(xué)科量子化學(xué)的誕生。 1900年，普朗克 能量量子化的觀點(diǎn)。 1905年，愛因斯坦在光電效應(yīng)實(shí)驗(yàn)中揭示光具有粒子性 1924年，德布羅意提出微觀粒子的波粒二象性觀點(diǎn) 薛定諤、海森堡、狄拉克等在這些實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，各自運(yùn)用微分方程或矩陣等數(shù)學(xué)工具，建立了量子力學(xué)基礎(chǔ)。 第2頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三量子化學(xué)的重要性量子化學(xué)是一門以量子力學(xué)的基本原理和方法來研究化學(xué)問題的學(xué)科。

2、它從微觀角度對分子的電子結(jié)構(gòu)、成鍵特征和規(guī)律、各種光譜和波譜以及分子間相互作用進(jìn)行研究，并藉此闡明物質(zhì)的反應(yīng)性以及結(jié)構(gòu)和性能關(guān)系等等。量子化學(xué)學(xué)科的建立標(biāo)志著化學(xué)擺脫了單一依靠實(shí)驗(yàn)的局面，將化學(xué)帶入了一個(gè)新的時(shí)代。 第3頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三1 量子化學(xué)基礎(chǔ)一、 薛定諤方程波函數(shù) ：只是空間坐標(biāo)的函數(shù)，與時(shí)間無關(guān)。表示微粒運(yùn)動的狀態(tài)描述了微粒在空間某點(diǎn)出現(xiàn)的相對幾率密度。若微粒指的是電子，則表示電子云密度。 要使薛定諤方程能描述微粒運(yùn)動的規(guī)律，必須有合理的解。 應(yīng)符合一定的條件，包括（1） 及其一級微商是坐標(biāo)的連續(xù)函數(shù)；（2）有確定的單值；（3） 滿足歸一化

3、條件。 薛定諤方程的解就不可能是任意的，只能是某些可能的函數(shù)以及一定的相應(yīng)的E值。這樣，很自然就得到了能量量子化的結(jié)果。 第4頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三一個(gè)由m個(gè)核n個(gè)電子組成的分子，其原子單位下的薛定諤方程可描述為 拉普拉斯算符 M和Z分別為核質(zhì)量和核電荷；Rij、rst和ris分別為核間距、電子間距以及核與電子間的距離。 第5頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三二、分子軌道理論 電子結(jié)構(gòu)理論 價(jià)鍵理論、分子軌道理論和配位場理論。 價(jià)鍵理論的中心思想是分子中的電子兩兩配對形成定域的化學(xué)鍵，具有物理圖像清晰的特點(diǎn)，在對分子結(jié)構(gòu)、成鍵特征以及

4、鍵的形成和斷裂的描述上有一定的優(yōu)勢，易于被化學(xué)家所接受。在20世紀(jì)60年代前，價(jià)鍵理論在理論化學(xué)中占據(jù)主導(dǎo)地位 配位場理論適用于以金屬為中心的配位化合物 第6頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三分子軌道理論簡介分子軌道理論的基本框架主要是建立在如下幾條假設(shè)基礎(chǔ)上 1、玻恩奧本海默近似（凍核近似） 假設(shè)分子中m個(gè)核不動或凍結(jié)，而電子在核周圍運(yùn)動。這樣，我們就可以把核的相對運(yùn)動（振動和轉(zhuǎn)動）和電子的運(yùn)動進(jìn)行分離。 令（ e和 n分別為電子和核運(yùn)動的波函數(shù)） 第7頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三2、單電子波函數(shù)的近似 單電子近似假定n個(gè)電子的運(yùn)動是彼此

5、獨(dú)立的，每一個(gè)電子是在m個(gè)核和n-1個(gè)電子所組成的場中獨(dú)立運(yùn)動，與其它電子無關(guān) 若其狀態(tài)用 i來表示，則分子的狀態(tài)為各單電子波函數(shù)的乘積單電子波函數(shù)就是分子軌道 第8頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三3、分子軌道由原子軌道線性組合而成 在分子中電子的空間運(yùn)動狀態(tài)可用相應(yīng)的分子軌道波函數(shù)來描述 分子軌道可以由分子中原子軌道波函數(shù)的線性組合（linear combination of atomic orbitals，LCAO）而得到 第9頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三由n個(gè)原子軌道進(jìn)行線性組合，可得到n個(gè)不同的分子軌道 只要原子軌道和組合系數(shù)確定

6、，分子軌道就確定下來了 即得到k個(gè)：1，2，k 。將E1， E2，Ek以及相應(yīng)的1，2，k按照能量高低來排列，就成為分子中一套分子軌道，再由Pauli原理決定每個(gè)能級最多可能填充兩個(gè)電子，其自旋方向相反，把電子逐一填入，從而得到整個(gè)分子的狀態(tài)。 第10頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三分子軌道方法主要有兩大類簡單分子軌道法和自洽場（SCF）分子軌道法。處理全部價(jià)電子的休克爾分子軌道方法（EHMO） 簡單的分子軌道只處理 電子的休克爾（Hckel）分子軌道方法（HMO） 這類方法的主要特點(diǎn)是不直接處理電子的排斥積分項(xiàng)，而代之以經(jīng)驗(yàn)參數(shù)以使計(jì)算結(jié)果盡量地解釋實(shí)驗(yàn)事實(shí) 第11

7、頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三自洽場分子軌道法直接處理電子間的排斥作用，即它的總能量表達(dá)式和相關(guān)的算符中含有電子排斥項(xiàng)。 對由N個(gè)原子核核n個(gè)電子組成的閉殼層分子而言，分子的電子波函數(shù)可由單斯萊脫（Slater）行列式描述分子體系的哈密頓量可寫成式中 為單個(gè)電子的Hamilton量，對應(yīng)于電子的動能和電子受核吸引的位能； 表示兩個(gè)電子間的庫侖作用能。第12頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三哈崔-?？耍℉artree-Fock）方程 20世紀(jì)50年代，盧湯（Roothaan）提出將分子軌道表示為其它基函數(shù)的線性組合 ,于是，對分子軌道的變分就轉(zhuǎn)

8、化成對組合系數(shù)的變分，HartreeFock方程就從一組非線性的微分方程轉(zhuǎn)化成矩陣方程 式中S為重疊矩陣，F(xiàn)為Fock矩陣 第13頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三3、 從頭算 所謂從頭算，其核心就是求解Hartree-Fock-Roothaan方程 計(jì)算是建立在三個(gè)近似（1）非相對論近似；（2）玻恩奧本海默近似；（3）單電子近似（或稱軌道近似）的基礎(chǔ)上，除此之外，不借助于任何參數(shù)，因此取名“從頭”(ab initio 拉丁文) 從頭算中，基函數(shù)的選擇十分重要。目前常用的有兩種函數(shù)：Slater 型函數(shù)和高斯（Gauss）型函數(shù)。 第14頁，共70頁，2022年，5月2

9、0日，21點(diǎn)43分，星期三Slater 型函數(shù)適于描述電子云的分布，通常在半經(jīng)驗(yàn)算法中采用。但計(jì)算時(shí)十分復(fù)雜繁瑣 Slater 型函數(shù)具有如下形式 為軌道指數(shù)；Ylm(,)為類氫函數(shù)的角度部分；n、l、m對應(yīng)主量子數(shù)、角量子數(shù)和磁量子數(shù)；r、為球極坐標(biāo) 第15頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三Gauss型函數(shù)用直角坐標(biāo)表示具有如下形式 值得注意的是這里的l、m、n為非負(fù)整數(shù)，不同于Slater函數(shù)中的量子數(shù)；a為軌道指數(shù) 優(yōu)點(diǎn)：Gauss函數(shù)處理則要來得簡單。Gauss型函數(shù)用直角坐標(biāo) 。Gauss函數(shù)在處理雙電子的三中心、四中心積分時(shí)變得容易，而且計(jì)算速度也快得多。

10、Gauss型函數(shù)也有明顯的弱點(diǎn)：1、Gauss函數(shù)與原子軌道無對應(yīng)關(guān)系 。2、Gauss函數(shù)是指數(shù)的二次方，在近核處太平滑，當(dāng)離核距離較大時(shí)又太陡。因此單個(gè)Gauss函數(shù)在描述原子軌道時(shí)效果不如Slater函數(shù)。 第16頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三1950年Boys提出：用Gauss型函數(shù)擬合Slater函數(shù)來計(jì)算積分，把兩者的優(yōu)點(diǎn)很好地結(jié)合在一起，這就是所謂的STO-NG 。通常要N3時(shí)，才可能達(dá)到滿意的擬合效果。 基組(basis set)常見的基組定義用一些符號表示，極小基組(minimal basis set)是Slater型軌道(Slater type

11、orbitals, STO)，每個(gè)占據(jù)軌道只用一個(gè)指數(shù)項(xiàng)表示，其形式是STO-nG，n為表示每個(gè)原子軌道的Gaussian函數(shù)個(gè)數(shù)，適當(dāng)表示Slater軌道至少要有3個(gè)Gaussian函數(shù)，隨著n的增加，計(jì)算量也在增加。 第17頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三在實(shí)際計(jì)算中，往往需要采用多個(gè)Slater型函數(shù)（亦稱Slater型軌道，簡稱STO）擬合一個(gè)原子軌道來提高計(jì)算精度。 使用兩個(gè)Slater函數(shù)來描述一個(gè)原子軌道時(shí)，該基函數(shù)叫雙基。此時(shí)若再采用多個(gè)Gauss函數(shù)來擬合一個(gè)STO時(shí)就涉及計(jì)算效率的問題 ，通常的做法是采用分裂價(jià)基來考慮，即對內(nèi)層軌道用一個(gè)Slate

12、r軌道來擬合原子軌道，價(jià)軌道則用2個(gè)Slater軌道來擬合,其中一個(gè)Slater軌道稱為內(nèi)軌，另一個(gè)稱為外軌 。 第18頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三例如常用的6-31G基函數(shù)（或稱基組）第一個(gè)數(shù)字6表示用6個(gè)Gauss型函數(shù)逼近內(nèi)層的一個(gè)Slater軌道，數(shù)字31意思是用3個(gè)Gauss型函數(shù)逼近STO內(nèi)軌，另用一個(gè)Gauss型函數(shù)擬合STO外軌。 還可以在雙基的基礎(chǔ)上，在增加極化函數(shù)來描述原子軌道。如用p型函數(shù)描述s軌道的極化，用d型函數(shù)描述p軌道的極化。這就是6-31G(d)（或6-31G*）和6-31G(d,p) （或6-31G*） 對藥物分子而言，6-31G

13、(d)是最常用的從頭算基組。 第19頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三解HF方程步驟把分子軌道用一套基函數(shù)來展開。這些基函數(shù)可以選用以原子為中心的Gaussian型函數(shù)?；瘮?shù)展開方法使復(fù)雜的微分方程變成比較簡單的矩陣方程，特別適合用計(jì)算機(jī)進(jìn)行求解。用積分方法計(jì)算體系的各部分能量，包括動能、電子與電子之間的排斥能以及電子之間的交換相關(guān)能等部分。 第20頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三從頭計(jì)算重要性量子化學(xué)從頭計(jì)算方法是各種計(jì)算方法中最可靠、最嚴(yán)格的、最有前途的計(jì)算方法，占有主導(dǎo)地位。它可以獲得相當(dāng)高的精度，達(dá)到所謂的化學(xué)精度。每摩爾偏差數(shù)千焦，

14、甚至超過目前實(shí)驗(yàn)水平所能達(dá)到的精度。因此，從頭計(jì)算方法被譽(yù)為“特殊的實(shí)驗(yàn)”，不僅為理論化學(xué)家，而且也逐漸為實(shí)驗(yàn)化學(xué)家所重視。 第21頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三4 、半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)方法 為了回避從頭計(jì)算方法的復(fù)雜運(yùn)算，發(fā)展了若干種近似性更大的分子軌道理論計(jì)算方法。在物理模型上，它們都引入可調(diào)參數(shù)，體系基于Hartree-Fock-Roothaan方程，借用經(jīng)驗(yàn)或半經(jīng)驗(yàn)參數(shù)代替分子積分，統(tǒng)稱為半經(jīng)驗(yàn)(semi-empirical method)分子軌道法。 第22頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三為了使量子化學(xué)方法能處理更大的體系，人們嘗試多

15、種辦法來減少計(jì)算量。 通常所說的半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)計(jì)算方法主要指的是建立在零微分重疊（Zero Differential Overlap, ZDO）近似基礎(chǔ)上的計(jì)算方法 如CNDO/2、INDO、NDDO、改進(jìn)的MINDO、MNDO以及AM1和PM3等 第23頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三雙電子法包括：忽略微分重疊方法（NDO: neglect of differential overlap）修正的NDO方法 第24頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三忽略微分重疊方法（NDO）根據(jù)雙電子積分時(shí)忽略程度又分為全忽略微分重疊方法（CNDO: compl

16、ete neglect of differential overlap）間略忽略微分重疊方法（INDO: intermediate neglect of differential overlap）忽略雙原子微分重疊方法（NDDO: neglect of diatomic differential overlap) 第25頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三全略微分重疊全略微分重疊 ()，在自洽場計(jì)算中，對大量電子排斥作用的積分，采取零微分重疊近似。CNDO 最簡單的自洽方法，用于計(jì)算敞開和封閉體系基態(tài)的電子性質(zhì)，幾何優(yōu)化和總能量，認(rèn)為是計(jì)算藥物電荷分布的首選方法。 第26

17、頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三簡略微分重疊 ()簡略微分重疊 ()，保留了全部的單中心微分重疊積分，即除了原來的庫侖積分外，還保留屬于同一原子的交換積分。INDO改進(jìn)了某些同一原子的電子間單電子互斥，計(jì)算生成熱較合理 第27頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三CNDO INDO第28頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三修正NDO方法由于NDO方法計(jì)算分子性質(zhì)時(shí)，難于做到滿意地描述分子的完整性質(zhì)，如果調(diào)節(jié)參數(shù)，使某些性質(zhì)計(jì)算結(jié)果接近實(shí)驗(yàn)觀測，那么必然有一些其它性質(zhì)與實(shí)驗(yàn)偏離遠(yuǎn)，即難以兼顧平衡幾何構(gòu)型、成鍵能力、力常數(shù)、偶概矩

18、等性質(zhì)。為了改變NDO方法這種捉襟見履的困境，提出了修正NDO方法。改良的簡略微分重疊 ()，在法的基礎(chǔ)上，改進(jìn)了一些經(jīng)驗(yàn)參數(shù)的選定。 第29頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三MNDO較重要的有MNDO( modified NDO)方法MNDO方法對NDDO方法所做的修正主要是采用電荷多極矩作用表示雙中心雙電子積分引入帶參數(shù)的函數(shù)來表示幾個(gè)重要積分用光譜數(shù)據(jù)對單中心雙電子積分參數(shù)化時(shí)部分地考慮了相關(guān)能 第30頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三MNDO特點(diǎn)MNDO方法計(jì)算了一系列有機(jī)化合物，平衡幾何構(gòu)型（包括鍵角、鍵長、兩面角）、生成熱、第一電離勢

19、、偶極矩等都取得顯著的成功，與實(shí)驗(yàn)結(jié)果符合得很好 第31頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三MINDO3MINDO3是將INDO許多相互作用的計(jì)算用參數(shù)代替，主要用于有機(jī)大分子，特別適用于含硫化合物 第32頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三ZINDO/1ZINDO/1將INDO擴(kuò)展到過渡金屬，用于計(jì)算含過渡金屬分子的能量與幾何優(yōu)化 第33頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三ZINDO/SZINDO/S可用于預(yù)測紫外可見光譜，不適用于計(jì)算幾何優(yōu)化和分子動力學(xué)。第34頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三（四）

20、AM1法由于MNDO在一些計(jì)算中有明顯的局限性，1985年Dewar提出另一種基于NDDO的方法AM1（Austin Model 1）法。AM1對MNDO中的核核排斥函數(shù)（CRF）進(jìn)行了修正 用于含有第一周期和第二周期元素的有機(jī)分子，不適用于過渡金屬。計(jì)算同時(shí)含有氮和氧的分子結(jié)果好于MNDO AM1中采用了大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來進(jìn)行參量化，因此與MNDO相比計(jì)算結(jié)果有顯著的改進(jìn)，主要表現(xiàn)為：1）AM1在氫鍵處理上，明顯優(yōu)于MNDO。2）AM1對于反應(yīng)活化能壘的計(jì)算顯著好于MNDO。3）對高價(jià)磷化合物，AM1的計(jì)算與MNDO相比有一定的改進(jìn)。一般AM1計(jì)算出的生成熱值較用MNDO方法的計(jì)算值誤差低約4

21、1。第35頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三（五）PM3法MNDOPM3法（簡稱PM3, Parametric Method 3） Stewart在1989年提出的一種基于MNDO模型的新參量化方法。 PM3法與AM1法相比有一定的改進(jìn)，表現(xiàn)在（1）PM3計(jì)算出的生成熱誤差要小于AM1方法；（2）PM3在處理高價(jià)態(tài)化合物上優(yōu)于AM1。 第36頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三AM1和PM3法是目前應(yīng)用最廣泛的兩種半經(jīng)驗(yàn)量化計(jì)算方法缺點(diǎn)：是計(jì)算產(chǎn)生的誤差隨意性大，使得結(jié)構(gòu)差異很大的體系依據(jù)半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算的結(jié)果來進(jìn)行性質(zhì)比較時(shí)，往往可靠性不高。優(yōu)點(diǎn)：量子

22、化學(xué)半經(jīng)驗(yàn)計(jì)算的優(yōu)點(diǎn)是計(jì)算速度快、計(jì)算所需的磁盤空間和計(jì)算機(jī)內(nèi)存小、計(jì)算的體系大；第37頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三5 、密度泛函理論 1964年，Hohenberg和Kohn證明分子基態(tài)的電子能量與其電子密度有關(guān)。 一個(gè)可與分子軌道理論相提并論、嚴(yán)格的非波函數(shù)型量子理論密度泛函理論（Density Functional Theory, DFT） 由于密度泛函理論中融人了統(tǒng)計(jì)的思想，不必考慮每個(gè)電子的行為，只需算總的電子密度，所以計(jì)算量大減。 1998年，DFT的開創(chuàng)性工作Kohn與另一位著名量子化學(xué)家Pople一道獲得了該年度的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。 第38頁，共70頁

23、，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三6、 QM/MM方法 基本思想是：用量子力學(xué)處理感興趣的中心，如酶和底物結(jié)合的活性位點(diǎn)，其余部分用經(jīng)典分子力學(xué)來處理。 近年來人們發(fā)展了一種量子力學(xué)與分子力學(xué)結(jié)合的方法（QM/MM方法），該方法既包括了量子力學(xué)的精確性，又利用了分子力學(xué)的高效性。 第39頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三二、 量子化學(xué)參數(shù)與結(jié)構(gòu)活性關(guān)系 量化計(jì)算已成為藥物設(shè)計(jì)工作者的基本工具之一，其中一個(gè)重要的應(yīng)用是構(gòu)效關(guān)系，即通過量化計(jì)算獲得的結(jié)構(gòu)信息來定性或定量地闡述化合物的結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系，并藉此指導(dǎo)新化合物的設(shè)計(jì) 1. 量子化學(xué)參數(shù) 量子化學(xué)參數(shù)

24、，大致可分為電荷、軌道能級、軌道電子密度等、超離域度、原子極化率、分子極化率、偶極矩和極性以及能量等八大類 第40頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三分子軌道能級最高占有分子軌道（HOMO）能級和最低空軌道（LUMO）能級是最常用的量子化學(xué)參數(shù)，因?yàn)檫@些軌道在許多反應(yīng)及電荷轉(zhuǎn)移復(fù)合物形成中起著至關(guān)重要的作用。 當(dāng)分子間以形成電荷遷移絡(luò)合物方式相互作用時(shí)，HOMO能可作為分子給電子能力的量度，而LUMO能則可作為分子接受電子能力的量度，即電子從給體的HOMO遷移到受體的LUMO。一般情況下，除庫侖作用外，帶正電的酶或受體，主要提供LUMO與配體或藥物的HOMO作用；而帶負(fù)電

25、的酶或受體用其HOMO與配體或藥物的LUMO作用 如膽堿酯酶 第41頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三和與分子的電離勢相關(guān)，作為分子給電子能力的量度，HOMO越小，該軌道中的電子越穩(wěn)定，分子給電子能力越小,對于供體分子EHOMO對電荷轉(zhuǎn)移起重要作用。與分子的電子親和能直接相關(guān)，其值越小，電子進(jìn)入該軌道后體系能量降低得越多，該分子接受電子的能力越強(qiáng),對于受體分子ELUMO的電荷密度則非常重要。第42頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三舉例 致幻劑色胺乙胺類的致幻活性與分子EHOMO有良好的對應(yīng)關(guān)系，HOMO愈高，致幻活性愈大。最強(qiáng)的致幻劑麥角酸二乙酰

26、胺 (LSD)，其HOMO最高(=0.218)，故致幻劑在與受體相互作用時(shí)是電子給予體。普魯丁類化合物是杜冷丁型鴉片受體鎮(zhèn)痛劑，其鎮(zhèn)痛活性與呈正比 第43頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三軌道電子密度原子的前沿軌道電子密度是確切表征給體受體相互作用的非常有用的手段。 分子中某個(gè)原子附近的電子密度?；衔锏脑S多化學(xué)反應(yīng)和物理性質(zhì)都是由分子內(nèi)電荷密度和原子所帶電荷決定的。電荷密度的大小可以反映各原子發(fā)生反應(yīng)的傾向性電子密度越大的位置與親電試劑的反應(yīng)性越大；而電子密度越小的位置則與親核試劑的反應(yīng)性越大。第44頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三電荷密度計(jì)

27、算的差異大多數(shù)半經(jīng)驗(yàn)量化方法采用Mulliken布居分析計(jì)算分子中的電荷分布。原子電荷的定義有一定的隨意性，有多種定義可供利用，盡管它們沒有一個(gè)可與實(shí)驗(yàn)觀測量相對應(yīng)。但是，由于這些量易于得到，而且定量構(gòu)效關(guān)系中所需的是相對意義的電荷，因此，半經(jīng)驗(yàn)方計(jì)算的原子電荷仍廣泛采用。 第45頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三喹諾酮的抗菌作用與酮基上氧原子的凈電荷有很好的相關(guān)性 第46頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三鍵級（bond order，Prs）即鍵的數(shù)目，表示兩個(gè)相鄰原子間成鍵的強(qiáng)度，與它們的原子軌道的電子云重疊有關(guān)。鍵級的大小同一個(gè)鍵的成鍵能力是

28、相關(guān)聯(lián)的，鍵級的數(shù)值越大，鍵的強(qiáng)度亦大，鍵長則越短，鍵也越難以斷裂 第47頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三單環(huán)內(nèi)酰胺抗生素酰胺鍵強(qiáng)度的削弱有利于化合物活性的增強(qiáng) 第48頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三超離域度超離域度是一種占有軌道和空軌道的反應(yīng)性指數(shù) 。所以此參數(shù)經(jīng)常用于表征分子間的相互作用及用于比較不同分子中相對應(yīng)原子的反應(yīng)性。 原子極化率 原子自身或原子-原子的極化率（pAA，pAB）亦被用于表征化學(xué)反應(yīng)性。這些量化指數(shù)是建立在微擾理論基礎(chǔ)之上，僅表示由一個(gè)原子的擾動對同一原子（pAA）或不同原子（pAB）電荷所產(chǎn)生的影響。 第49頁，共

29、70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三分子極化率分子極化率是電子密度分布對靜電場響應(yīng)的一種度量。分子極化率最重要的特征是它可用于表征分子的大小或體積。 偶極矩和極性指數(shù)分子的極性對化合物的許多物理化學(xué)性質(zhì)都非常重要 能量體系總能量、結(jié)合能、相對生成熱、電離勢 第50頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三應(yīng)用實(shí)例之一：喹諾酮類化合物的定量結(jié)構(gòu)抗菌活性關(guān)系 喹諾酮類藥物是目前廣泛使用的一類重要的抗生素，新一代喹諾酮的抗菌作用和療效可與第三代頭孢菌素媲美。喹諾酮類藥物的基本結(jié)構(gòu)大致可分為萘啶酸類、吡啶并嘧啶酸類、喹啉酸類和噌啉酸等幾大類。李江波等采用半經(jīng)驗(yàn)量子化學(xué)A

30、Ml方法對4種環(huán)系的喹諾酮(廣義上的)化合物進(jìn)行了研究，建立了很好的定量結(jié)構(gòu)活性關(guān)系方程。在此基礎(chǔ)上，對其它不同的母核變化情況進(jìn)行了預(yù)測。 首先對所有16個(gè)化合物進(jìn)行完全構(gòu)型優(yōu)化計(jì)算，優(yōu)化梯度設(shè)定為Polak-Ribiere 共軛梯度法。比較了AM1優(yōu)化出的一些喹諾酮能量最低構(gòu)象與實(shí)測晶體結(jié)構(gòu)，二者十分符合。 第51頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三化合物Q(O1)m(Debye)Flog1/MIC(moldm-3)X, YR1R2 a1X=Y=CHC2H5Pipz-0.34618.444-5.816.5042X=CH, Y=NC2H5Pipz-0.34536.771-

31、5.705.9493X=N, Y=CHC2H5Pipz-0.31347.95833.624.4084X=Y=NC2H5Pipz-0.31176.60434.363.2525X=Y=CHC2H5NMP-0.34698.733-6.066.2216X=CH, Y=NC2H5NMP-0.34687.322-6.995.9337X=N, Y=CHC2H5NMP-0.31378.35533.914.4278X=Y=NC2H5NMP-0.31277.00933.393.5259X=Y=CHp-F-C6H4Pipz-0.34407.575-3.056.58510X=CH, Y=Np-F-C6H4Pipz-0

32、.34586.483-3.216.28611X=N, Y=CHp-F-C6H4Pipz-0.31527.60533.653.88812X=Y=Np-F-C6H4Pipz-0.31226.29434.203.28713X=Y=CHp-F-C6H4NMP-0.34457.793-2.876.01014X=CH, Y=Np-F-C6H4NMP-0.34656.729-1.196.01115X=N, Y=CHp-F-C6H4NMP-0.30917.41034.903.90316X=Y=Np-F-C6H4NMP-0.31126.44234.403.302第52頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)

33、43分，星期三log (1/MIC) = -19.0561 - 73.006QO1 (641) n=16; R=0.96; F=165.745; Sd=0.38 log (1/MIC) = - 0.0816| + 6.5362 （642）n=16; R=0.96; F=162.721; Sd=0.39 log (1/MIC) = - 0.0785| | + 0.3919 + 3.5984 （643）n=16; R=0.98; F=193.193; Sd=0.25 （641）顯示4-位羰基上氧原子的凈電荷與抗菌活性有很好的相關(guān)性（相關(guān)系數(shù)為0.96），其對應(yīng)化合物的抗菌活性隨藥效團(tuán)的氧的電子密度

34、的增大而增大表明該位置是此類藥物重要的藥效基團(tuán)。 （642）式表明3-位羧基與母核的共面性對抗菌活性有十分重要的影響，共面性好則有利于抗菌活性的提高，反之，共面性差其抗菌活性亦差。 （643）式可看出，藥物分子的偶極矩亦對活性有一定影響，偶極矩越大對活性越有利。 第53頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三例如許遼薩等對一系列19-位取代的雄烯二酮芳構(gòu)酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行了研究。發(fā)現(xiàn)量化參數(shù)HOMO能級（由AM1方法計(jì)算獲得）結(jié)合經(jīng)驗(yàn)參數(shù)分子體積（Vm/100）和疏水常數(shù)（ClogP）可很好地用于該類化合物的QSAR建模（見方程）。 n=10; R=0.957; F=

35、21.636; Sd=0.32 這一模型表明該類化合物主要作為電子供體與P450芳構(gòu)酶結(jié)合，同時(shí)19-位取代基必須符合酶活性位點(diǎn)立體效應(yīng)和疏水作用的要求 第54頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三5、量化參數(shù)在定量構(gòu)效關(guān)系研究中的優(yōu)勢及局限性 優(yōu)點(diǎn)：1）可以直接基于分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行計(jì)算，無須輸入其它信息。2）量化參數(shù)通常具有很明確的物理意義。3）與實(shí)驗(yàn)測量的參數(shù)不同，量子化學(xué)參數(shù)不存在統(tǒng)計(jì)誤差。3）一些經(jīng)驗(yàn)性參數(shù)往往可以用量化參數(shù)來代替。例如，給電子取代基可以增加分子反應(yīng)中心原子的親核性，其微觀反映則是該位置的電荷密度或親核前沿電子密度增加；相反，吸電子取代基可以增加分子反應(yīng)

36、中心原子的親電性，微觀上則是該位置的電荷密度減少或親電前沿電子密度增加。4）從模型入選的量子化學(xué)參數(shù)可以直接在分子水平推測藥物分子與靶標(biāo)的可能作用機(jī)理。第55頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三局限性：1）量子化學(xué)計(jì)算，尤其是精度較高的從頭算和密度泛函計(jì)算，計(jì)算量較大，因而不適合較大的體系和大規(guī)模（化合物較多）的構(gòu)效關(guān)系研究。2）除了體積和表面積外，量化參數(shù)很難描述化合物的立體結(jié)構(gòu)特征，尤其是局部的立體結(jié)構(gòu)特征，而這類參數(shù)往往在決定生物活性中起非常重要的作用。第56頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三2 量子化學(xué)軟件及資源簡介一、 量子化學(xué)軟件 Ga

37、ussian 軟件 Gaussian可以做從頭算、也可進(jìn)行半經(jīng)驗(yàn)和DFT的計(jì)算。Gaussian的功能很強(qiáng)大，可用來研究分子的能量與幾何結(jié)構(gòu)、化學(xué)反應(yīng)過渡態(tài)的能量與幾何結(jié)構(gòu)、振動頻率可分析、紅外與拉曼光譜、分子的熱化學(xué)性質(zhì)、鍵能與化學(xué)反應(yīng)能、化學(xué)反應(yīng)途徑、分子軌道的能量與性質(zhì)、原子電荷分布（布居分析）和自旋密度分布、分子的多極矩（永久偶極矩和四極至十六極矩）、NMR 屏蔽常數(shù)、化學(xué)位移及分子的磁化率、振動園二色強(qiáng)度、電子親和性與電離勢、極化率與超極化率、靜電勢與電子密度分布等。 第57頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三第一步工作是要準(zhǔn)備輸入文件。Gaussian程序?qū)斎胛募幸欢ǖ母袷揭?，如圖顯示了一個(gè)完整的Gaussian輸入文件 第58頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43分，星期三準(zhǔn)備好輸入文件后，便可在Gaussian程序中讀入此輸入文件進(jìn)行計(jì)算 第59頁，共70頁，2022年，5月20日，21點(diǎn)43