他汀類調(diào)脂藥課件

1、他汀類調(diào)脂藥 及其臨床應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥提綱他汀類調(diào)脂藥他汀類調(diào)脂藥的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)他汀類調(diào)脂藥的臨床應(yīng)用他汀類調(diào)脂藥的藥理作用臨床常用的他汀類調(diào)脂藥及其用法他汀類調(diào)脂藥的體內(nèi)過(guò)程全面正確認(rèn)識(shí)他汀類安全問(wèn)題提綱他汀類調(diào)脂藥他汀類調(diào)脂藥的不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)他汀類調(diào)脂藥他汀類調(diào)脂藥 他汀類調(diào)脂藥 即羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑，具有二羥基庚酸結(jié)構(gòu)或?yàn)閮?nèi)酯環(huán)或?yàn)殚_(kāi)環(huán)羥基酸。 他汀類調(diào)脂藥 他汀類調(diào)脂藥 即羥甲基戊二酸他汀類調(diào)脂藥的體內(nèi)過(guò)程 他汀類藥物一般以羥酸型者吸收較好，內(nèi)酯型吸收后在肝臟內(nèi)水解成活性的羥酸型，很少進(jìn)入周圍組織，大部分在肝臟代謝，經(jīng)膽汁由腸道排出體外，少部分由腎排出。他汀類

2、調(diào)脂藥的體內(nèi)過(guò)程 他汀類藥物一般以羥酸型者吸他汀類調(diào)脂藥的藥理作用一、調(diào)脂作用 他汀類有明顯的調(diào)脂作用，在治療計(jì)量下，對(duì)LDL-C的降低作用最強(qiáng)，TC次之，降TG作用最弱，調(diào)血脂作用呈劑量依賴性，用藥2周出現(xiàn)明顯療效，4-6周達(dá)高峰，而HDL-C略有升高。他汀類調(diào)脂藥的藥理作用一、調(diào)脂作用 他汀類有明顯的甲羥戊酸的合成鯊烯的合成膽固醇的合成膽固醇的代謝甲羥戊酸的合成膽固醇的代謝膽固醇的代謝乙酰輔酶A硫解酶乙酰乙酰輔酶AHMG CoA 合酶羥甲基戊二酸單酰輔酶AHMG CoA 還原酶甲羥戊酸（一 ） 甲羥戊酸的合成膽固醇的代謝乙酰輔酶A硫解酶乙酰乙酰輔酶AHMG CoA 合膽固醇的代謝（二）鯊烯

3、的合成甲羥戊酸（脫羧，磷酸）異戊烯焦磷酸二甲基丙烯焦磷酸ATP焦磷酸法磷酯內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鯊烯酶鯊烯縮合膽固醇的代謝（二）鯊烯的合成甲羥戊酸（脫羧，磷酸）異戊烯焦磷膽固醇的代謝（三）膽固醇的合成鯊烯胞液中固醇載體蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng)單甲氧酶、環(huán)化酶羊毛固醇氧化、脫羧、還原膽固醇膽固醇的代謝（三）膽固醇的合成鯊烯胞液中固醇載體蛋白內(nèi)質(zhì)網(wǎng) HMG CoA還原酶是膽固醇合成的限速酶，各種因素對(duì)膽固醇合成的調(diào)節(jié)主要是通過(guò)對(duì)HMG CoA還原酶活性的影響來(lái)調(diào)節(jié)的。膽固醇合成的調(diào)節(jié) HMG CoA還原酶是膽固醇合膽固醇合成的乙酰輔酶A硫解酶乙酰乙酰輔酶AHMG CoA 合酶羥甲基戊二酸單酰輔酶AHMG CoA 還原酶甲羥戊酸

4、（一 ） 甲羥戊酸的合成乙酰輔酶A硫解酶乙酰乙酰輔酶AHMG CoA 合酶羥甲基戊二他汀類的調(diào)脂作用 他汀類與HGM-CoA的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HGM-CoA還原酶的親和力高出HGM-CoA數(shù)千倍，對(duì)該酶發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性的抑制，使Ch合成受阻，使血漿Ch濃度降低。他汀類的調(diào)脂作用 他汀類與HGM-CoA的化學(xué)結(jié) 他汀類藥物除使血漿Ch濃度降低外，還通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL受體代償性增加或活性增強(qiáng)，使血漿LDL降低，繼而導(dǎo)致VLDL代謝加快，再加肝合成及釋放VLDL減小，也導(dǎo)致VLDL及TG相應(yīng)下降。他汀類調(diào)脂藥的藥理作用 他汀類藥物除使血漿Ch濃度降低他汀類調(diào)脂藥的藥理他汀類調(diào)脂藥的藥理作

5、用二、非調(diào)脂作用 改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管藥物的反應(yīng)性；他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用 改善血管內(nèi)他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用 抑制血管平滑肌細(xì)胞（VSMCs）的增殖和遷移，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞凋亡；他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用 抑制血管平他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用 減少動(dòng)脈壁巨嗜細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，使動(dòng)脈硬化斑快穩(wěn)定和縮小；他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用 減少動(dòng)脈壁他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用 降低血漿C反應(yīng)蛋白，減輕動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的炎性反應(yīng)；他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用 降低血漿C反他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用

6、抑制單核細(xì)胞巨嗜細(xì)胞的粘附和分泌功能；他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用 抑制單核細(xì)胞他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用 抑制血小板聚集和提高纖溶酶活性。他汀類調(diào)脂藥的藥理作用二、非調(diào)脂作用 抑制血小板聚他汀類調(diào)脂藥的臨床應(yīng)用 他汀類主要用于雜合子家族性和非家族性a、b和型高脂蛋白血癥，也可用于2型糖尿病和腎病綜合征引起的高Ch血癥。亦可用于腎病綜合征、血管成形術(shù)后再狹窄、預(yù)防心腦血管急性事件及緩解器官移植后的排異反應(yīng)和治療骨質(zhì)疏松等。他汀類調(diào)脂藥的臨床應(yīng)用 他汀類主要用于雜合子家族藥物的相互作用他汀類與膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂類聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)降低血清TC及LDL-C的效應(yīng)。與貝特類或煙酸聯(lián)合應(yīng)用

7、可增強(qiáng)降低TG的效應(yīng)，但也能提高肌病的發(fā)生率。與環(huán)抱素或大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等伍用，也能增加肌病的危險(xiǎn)。與香豆素類抗凝藥（法華林）同時(shí)應(yīng)用，有可能使凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，應(yīng)注意檢測(cè)凝血酶原時(shí)間，及時(shí)調(diào)整抗凝藥的劑量。藥物的相互作用他汀類與膽汁酸結(jié)合樹(shù)脂類聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)降低血中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論 他汀類藥物不但可明顯降低TC和LDL-C，而且對(duì)于冠心病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防有明顯作用，可顯著減少致命或非致命心肌梗死、心血管死亡，減少對(duì)PCI（經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療干預(yù)）與CABG（冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)）的需要及減少腦卒中的發(fā)病率，降低總病死率。中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論 中國(guó)膽固醇

8、教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論 對(duì)于用藥前基線TC/LDL-C水平明顯升高或處于平均水平的患者均有效。中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論 中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論 與PCI或CABG合用，可明顯減少干預(yù)后重要心血管事件的發(fā)生或減緩動(dòng)脈硬化病變得進(jìn)展，并減少再次PCI或CABG的需要。中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論 中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論 急性冠脈綜合癥早期用藥安全有益。中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論 中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論 糖尿病、高齡（70歲）、有外周動(dòng)脈粥樣硬化的患者或女性均可從他汀類藥物干預(yù)中受益。中國(guó)膽固醇教育計(jì)劃 全國(guó)培

9、訓(xùn)的幾點(diǎn)結(jié)論 他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 他汀類不良反應(yīng)較少而輕，大劑量應(yīng)用時(shí)患者偶可出現(xiàn)胃腸反應(yīng)、肌痛、皮膚潮紅、頭痛等暫時(shí)性反應(yīng)。他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 偶見(jiàn)無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高、肌酸磷酸激酶 （CPK）升高，停藥后即恢復(fù)正常來(lái)。他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 偶見(jiàn)橫紋肌溶解癥，以辛伐他汀和西立伐他?。ò菟雇ぃ┮鸺〔〉陌l(fā)病率高，氟伐他汀的發(fā)病率低，絕大數(shù)是肌病，極少數(shù)發(fā)展為橫紋肌溶解。他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 偶見(jiàn) 由上述的不良反應(yīng)可以看出，用藥期應(yīng)定期檢測(cè)肝功，有肌痛者應(yīng)監(jiān)測(cè)肌酸磷酸

10、激酶（CPK），必要時(shí)停藥。孕婦及有活動(dòng)性肝?。ɑ蜣D(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高）者禁用。原有肝病者慎用。他汀類調(diào)脂藥的 不良反應(yīng)及注意事項(xiàng) 由上述的不良反應(yīng)可以看出，用藥期他汀類調(diào)脂藥的他汀不良反應(yīng)的影響因素 他汀不良反應(yīng)源于他汀濃度（抑或兩種藥物濃度）變化或機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)。他汀不良反應(yīng)的影響因素 他汀不良反應(yīng)源于他汀濃度他汀不良反應(yīng)的影響因素藥物劑量 他汀不良反應(yīng)的發(fā)生呈劑量依賴性，隨藥物使用劑量增加而上升。無(wú)論肝酶異常、肌病還是橫紋肌溶解危險(xiǎn)性都與劑量有關(guān)。他汀不良反應(yīng)的影響因素藥物劑量 他汀不良反應(yīng)的發(fā)生他汀不良反應(yīng)的影響因素細(xì)胞色素P450（CYP450） 除了普伐他汀大多數(shù)他汀類藥物經(jīng)過(guò)CYP4

11、50氧化代謝. 因此，凡是經(jīng)過(guò)該代謝途徑代謝的藥物或抑制該代謝途徑的藥物都可抑制他汀代謝，從而增加他汀藥物濃度。他汀不良反應(yīng)的影響因素細(xì)胞色素P450（CYP450） 他汀不良反應(yīng)的影響因素個(gè)體敏感性差異也不容忽視他汀不良反應(yīng)的影響因素個(gè)體敏感性差異也不容忽視全面正確認(rèn)識(shí)他汀類的安全問(wèn)題積極推動(dòng)他汀的合理應(yīng)用全面正確認(rèn)識(shí)他汀類的安全問(wèn)題積極推動(dòng)他汀的合理應(yīng)用他汀與肝功能 以往資料表明，通常有0.5%2.0%的患者發(fā)生血清氨基轉(zhuǎn)移酶升高，且呈劑量依賴性。 研究表明，ALT/AST3倍ULN常呈一過(guò)性，即使繼續(xù)沿用原劑量他汀治療，70%患者轉(zhuǎn)氨酶將自然恢復(fù)。他汀與肝功能 以往資料表明，通常有0.5

12、%2.0他汀與肝功能 現(xiàn)在，NLA(美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì))專家指出，單純ALT/AST升高也不是急、慢性肝損傷的臨床或組織學(xué)證據(jù)，并非表明發(fā)生肝損傷或肝功能不全。如果伴有肝腫大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，則提示肝臟毒性發(fā)生。 他汀與肝功能 現(xiàn)在，NLA(美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì))專家指出他汀與肝功能 對(duì)于慢性肝病或代償性肝硬化者，并非要考慮忌用他汀，只有失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才是他汀使用禁忌癥。非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝炎患者往往是心血管危險(xiǎn)人群，采用他汀治療不但不會(huì)增加肝損害，并且能改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝臟組織學(xué)變化。他汀與肝功能 對(duì)于慢性肝病或代償性肝硬化者，并非他汀與肌毒性

13、 臨床實(shí)踐中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀發(fā)生率為0.3%33。 肌毒性隨著單一他汀的劑量增加發(fā)生率增高，目前尚缺乏他汀之間肌毒性比較的材料。 聯(lián)合用藥仍然是他汀相關(guān)肌損害的一個(gè)重要原因，尤其表現(xiàn)在與貝特類藥物聯(lián)用時(shí)。他汀與肌毒性 臨床實(shí)踐中應(yīng)用他汀治療的患者肌肉癥狀他汀與肌毒性NLA對(duì)肌病的新定義：肌病 肌痛癥狀（肌肉疼痛）、無(wú)力和（或）痙攣，加血清肌酶10倍ULA。當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的肌肉癥狀，即使肌酶并未超過(guò)正常上限10倍，也應(yīng)考慮疾病發(fā)生的可能，需進(jìn)一步評(píng)價(jià)。橫紋肌溶解 肌酶10 000IU/L，或肌酶10倍ULA伴血清肌酐升高或需靜脈輸液（使用靜脈水化）治療。他汀與肌毒性NLA對(duì)肌病的新

14、定義：他汀與肌毒性 ACC/AHC/NHLBI關(guān)于他汀安全性的建議明確指出，他汀類藥物引起肌病患者常常存在易患因素。他汀與肌毒性 ACC/AHC/NHLBI關(guān)于他汀安他汀與肌毒性NLA專家組提出了肌病易感性因素： 70歲以上的老年人，腎功能損害（肌酐清除率30mg/dl），肝功能損害。與CYP3A4抑制劑或底物合用，貝特類，煙酸。并存疾病和外科手術(shù)可增加某些他汀性疾病的易感性。他汀與肌毒性NLA專家組提出了肌病易感性因素：他汀與肌毒性NLA專家組提出了肌病易感性因素：而下列情況不影響他汀的安全性： 糖尿病蛋白尿、基線肌酶處于2-5倍ULA，劇烈運(yùn)動(dòng)，種族，樹(shù)脂類藥物，-3-脂肪酸、植物固醇、膽

15、固醇吸收抑制劑。他汀與肌毒性NLA專家組提出了肌病易感性因素：他汀與腎功能 嚴(yán)重腎功能是他汀性疾病的易感因素，反過(guò)來(lái)，他汀是否能引起腎損害他汀與腎功能 嚴(yán)重腎功能是他汀與腎功能 大規(guī)模臨床試驗(yàn)（CARE、LIPID和WOSCOPS）報(bào)道，他汀治療組與安慰劑組發(fā)生腎功能衰竭和其他腎病的比例相近。他汀與腎功能 大規(guī)模臨床試驗(yàn)（CARE、LIPI他汀與腎功能 NLA安全工作組腎病專家召集3位腎臟病學(xué)專家，復(fù)習(xí)所有可用資料，結(jié)果在目前FDA批準(zhǔn)使用的劑量?jī)?nèi)，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)他汀可引起腎損害。 然而，另有一些研究發(fā)現(xiàn)他汀具有腎臟保護(hù)性效果。他汀與腎功能 NLA安全工作組腎病專家召集3位腎臟他汀與腎功能 因此，

16、針對(duì)此問(wèn)題仍需要進(jìn)一步專題研究。他汀與腎功能 因此，針對(duì)此問(wèn)題仍需要進(jìn)一他汀與神經(jīng)系統(tǒng)損害 NLA他汀安全組責(zé)成神經(jīng)病學(xué)專家以證據(jù)為基礎(chǔ)評(píng)價(jià)他汀對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響。結(jié)果表明，接受他汀治療的患者發(fā)生外周神經(jīng)病非常罕見(jiàn)。他汀并不會(huì)引起外周神經(jīng)病，也不損害記憶或認(rèn)知功能，相反，有個(gè)別報(bào)道阿托伐他汀可阻止認(rèn)知功能下降。他汀與神經(jīng)系統(tǒng)損害 NLA他汀安全組責(zé)成神經(jīng)病學(xué)常用他汀類調(diào)脂藥洛伐他汀氟伐他汀普伐他汀辛伐他汀阿伐他汀常用他汀類調(diào)脂藥洛伐他汀常用他汀類調(diào)脂藥洛伐他汀 本品是從乙曲霉素培養(yǎng)液中分離出的六氫萘脂類物質(zhì)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制膽固醇的合成，尚能增加肝細(xì)胞表面LDL受體，可通過(guò)抑制膽固醇合成和增加膽固醇清

17、除來(lái)降低血漿膽固醇濃度，尚能增加HDL-C作用。常用他汀類調(diào)脂藥洛伐他汀 本品是從乙曲霉素培養(yǎng)常用他汀類調(diào)脂藥洛伐他汀 僅口服有效，調(diào)脂作用穩(wěn)定可靠，在血漿中與白蛋白緊密結(jié)合，口服2周后出現(xiàn)明顯效果，4-6周達(dá)最大效應(yīng)。未吸收的藥物主要經(jīng)腸道排泄，吸收的藥物以其代謝物經(jīng)膽道排泄，僅低于10%代謝物從腎臟排泄。常用他汀類調(diào)脂藥洛伐他汀 僅口服有效，調(diào)脂作用常用他汀類調(diào)脂藥洛伐他汀 只用于高膽固醇血癥或合并存在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，不用于單純高甘油三酯血癥。 一般20mg/日，晚飯時(shí)一次服用。如需調(diào)整劑量，至少應(yīng)在4周以后，可增至80mg/日，分早晚2次服用。常用他汀類調(diào)脂藥洛伐他汀 只用

18、于高膽固醇血癥或合常用他汀類調(diào)脂藥氟伐他汀 是一種新型合成型的降脂藥，通過(guò)抑制膽固醇的合成，增加LDL受體，降低血漿TC和LDL-C濃度，同時(shí)可增加HDL含量。常用他汀類調(diào)脂藥氟伐他汀常用他汀類調(diào)脂藥氟伐他汀 是一種強(qiáng)效的降脂藥物，作用比洛伐他汀強(qiáng)1倍。升高HDL和apoA的作用強(qiáng)于阿伐他汀。一般只用于中、重度高脂血癥，一般不用于輕度高脂血癥，不用于單純高甘油三酯血癥。常用他汀類調(diào)脂藥氟伐他汀 是一種強(qiáng)效的降脂藥物，常用他汀類調(diào)脂藥氟伐他汀 口服后吸收迅速而完全。由于有首次關(guān)卡效應(yīng)，故生物利用度低。給藥96h后達(dá)到體內(nèi)平衡。部分藥物經(jīng)代謝后排泄，絕大部分藥物通過(guò)腸肝循環(huán)經(jīng)腸道排泄，僅少于8%的藥物經(jīng)腎臟排出體外。 口服，每次1020mg，每日2次。常用他汀類調(diào)脂藥氟伐他汀 口服后吸收迅速而完全。常用他汀類調(diào)脂藥普伐他汀 作用同氟伐他汀，同時(shí)能抑制單核巨嗜細(xì)胞向內(nèi)皮的粘附和聚集，具有抗炎作用。研究證實(shí)，急性冠脈綜合癥早期應(yīng)用普伐他汀能迅速改善內(nèi)皮功能，減少冠脈再狹窄和心血管事件的發(fā)生。常用他汀類調(diào)脂藥普伐他汀 作用同氟伐他汀，同時(shí)能常用他汀類調(diào)脂藥普伐他汀 用于高膽固醇血癥或合并存在高膽固醇血癥和高甘油三酯血癥，不用于單純高甘油三酯血癥?？裳舆t或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化，預(yù)防冠心病發(fā)生，減少冠心病危