外源化學(xué)物毒作用影響因素以及機(jī)制

1、外源化學(xué)物毒作用影響因素及機(jī)制1第1頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四第一節(jié) 外源性化學(xué)物毒作用影響因素2第2頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四2、毒作用：機(jī)體接觸化學(xué)物后，所致的各種生物學(xué)變化，包括微小的生理生化改變，臨床中毒甚至死亡，又稱毒效應(yīng)。毒效應(yīng)的產(chǎn)生是化學(xué)物與機(jī)體交互作用的結(jié)果。1、毒性：外源化學(xué)物造成機(jī)體損害的能力。是物質(zhì)一種內(nèi)在的、不變的分子性質(zhì)。3第3頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 外源化學(xué)物或其代謝產(chǎn)物必須以具有生物學(xué)活性的形式到達(dá)靶器官、靶細(xì)胞，達(dá)到有效的劑量、濃度，持續(xù)足夠時(shí)間，并與靶分子相互作

2、用，或改變其微環(huán)境，才能夠造成毒性作用。4第4頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四了解影響毒作用因素的意義在評(píng)價(jià)化學(xué)物毒性時(shí)，可設(shè)法加以控制以避免其干擾，使實(shí)驗(yàn)結(jié)果更準(zhǔn)確，重現(xiàn)性更好； 研究各種對(duì)毒作用的影響因素是毒作用機(jī)制研究的重要組成部分；人類接觸化學(xué)物時(shí)，這些因素并不能完全控制，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果外推人時(shí)，特別在制訂預(yù)防措施時(shí)，都應(yīng)予以注意。5第5頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四影響毒性作用的因素 化學(xué)物因素； 機(jī)體因素； 環(huán)境條件； 化學(xué)物的聯(lián)合作用。 6第6頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四第一部分 化學(xué)物因素 7第

3、7頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四一、化學(xué)結(jié)構(gòu) 研究意義 開發(fā)高效低毒的新化學(xué)物； 推測(cè)新化學(xué)物的毒作用機(jī)制； 預(yù)測(cè)新化學(xué)物的毒性效應(yīng)； 預(yù)測(cè)新化學(xué)物的安全接觸限量。8第8頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)化學(xué)物的化學(xué)活性化學(xué)物的理化性質(zhì)化學(xué)物的生物學(xué)活性外源化學(xué)物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定毒性的物質(zhì)基礎(chǔ)，直接影響毒作用的性質(zhì)和毒性大小；化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了毒物的理化性質(zhì)和化學(xué)活性，進(jìn)而決定了毒物在體內(nèi)可能參與和干擾的過程，因此影響毒性大小和靶器官的選擇。9第9頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四HHHHHH麻醉作用抑制造

4、血機(jī)能抑制造血不明顯麻醉作用增強(qiáng) CH3 苯(一)取代基不同毒性不同10第10頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四HHHHHHNH2麻醉作用抑制造血機(jī)能具有形成高鐵血紅蛋白作用 11第11頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四HHHHHHNO2麻醉作用抑制造血機(jī)能硝基苯或鹵代苯具有肝毒性 12第12頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 烷烴類 取代基愈多，毒性愈大13第13頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 此類化學(xué)物質(zhì)對(duì)肝臟的毒性可因鹵素增多而增強(qiáng)，如氯甲烷的肝毒性大小依次是CCl4 CHCl3 CH2C

5、l2 CH3Cl 原因是鹵素取代后，可使分子極性增加，容易與酶系統(tǒng)結(jié)合而使其毒性增加14第14頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四異構(gòu)體的生物活性有差異。（二）異構(gòu)體和立體構(gòu)型 、-六六六急性毒性強(qiáng)； -六六六慢性毒性大； 、-六六六興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)； 、-六六六抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)。15第15頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2HHHHHHNO2NO2帶兩個(gè)基團(tuán)的苯環(huán)化合物毒性是：對(duì)位鄰位間位16第16頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 三鄰甲苯磷酸酯（TOCP）可導(dǎo)致遲發(fā)性神經(jīng)毒

6、性，但當(dāng)鄰位的甲基轉(zhuǎn)到對(duì)位，則失去了其遲發(fā)性神經(jīng)毒性。 化學(xué)物同素異構(gòu)體存在手征性，即對(duì)映體構(gòu)型的右旋(R)和左旋(S)，對(duì)于生物轉(zhuǎn)化和生物轉(zhuǎn)運(yùn)都有一定影響，影響毒性。如反應(yīng)停的S(-)鏡像物比R(+)鏡像物有更強(qiáng)的胚胎毒性。17第17頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 某些酶和受體有立體構(gòu)型的特異性，從而生物轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化的各個(gè)階段都可能受到影響。 18第18頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 酶通常以高度立體和對(duì)映體選擇性方式與其底物交互作用，對(duì)對(duì)映體區(qū)別對(duì)待，不同的同分異構(gòu)物代謝的比率可能不同。19第19頁，共160頁，2022年，5月20

7、日，6點(diǎn)29分，星期四 甲烷和乙烷：惰性氣體； 丙烷起：麻醉作用、脂溶性；（三）同系物的碳原子數(shù)和結(jié)構(gòu)的影響CH3-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH320第20頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 碳原子越多，毒性越大（甲醇和甲醛例外）。 但是，碳原子數(shù)超過一定限度時(shí)（一般為7-9個(gè)碳原子），毒性反而下降（戊烷己烷庚烷，但辛烷毒性迅速下降）。烷、醇、酮等碳?xì)浠衔?1第21頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四由于脂溶性隨著碳原子數(shù)增多而增加，水溶性下降，不利于經(jīng)水相轉(zhuǎn)運(yùn)，在體內(nèi)易滯留于最先遇到的脂肪組織中，不易到達(dá)靶組織，

8、對(duì)人體的麻醉作用的危險(xiǎn)反而逐步減少。22第22頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 -氟羧酸的比較毒性研究發(fā)現(xiàn)，碳原子數(shù)是偶數(shù)的毒性大于奇數(shù)； 直鏈化合物毒性大于異構(gòu)體：庚烷 異庚烷，正己烷 新己烷； 成環(huán)化合物毒性大于不成環(huán)化合物：環(huán)烷烴的麻醉作用 開鏈烴23第23頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四分子飽和度 碳原子數(shù)相同時(shí)，不飽和鍵增加，其毒性亦增加。 乙烷 乙烯 乙炔 24第24頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 化學(xué)物的理化特性對(duì)于它進(jìn)入機(jī)體的機(jī)會(huì)和在體內(nèi)的代謝轉(zhuǎn)化過程均有重要影響。 二、理化性質(zhì)25第25頁，共16

9、0頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 砒霜（As2O3）和雄黃（As2S3）固態(tài)化學(xué)物（同系物中，水溶性越大毒性越大） 氟化氫 (HF)、氨； 二氧化氮 (NO2)氣態(tài)化學(xué)物（水溶性影響其作用部位）(一)溶解度26第26頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 是指化學(xué)物在脂(油)相和水相的溶解分配率，即化學(xué)物在脂相與水相達(dá)到平衡時(shí)的常數(shù)。影響化學(xué)物透過脂質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的能力，與其在機(jī)體內(nèi)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和分布特征、代謝特征，及作用部位或靶位點(diǎn)有關(guān)。脂/水分配系數(shù)27第27頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 脂/水分配系數(shù)大：簡(jiǎn)單擴(kuò)散，通過生物膜，易在

10、脂肪組織蓄積，侵犯神經(jīng)系統(tǒng)； 脂/水分配系數(shù)?。弘x子化基團(tuán)，在生理pH通常是水溶性強(qiáng)，不容易通過膜吸收，易隨尿排出體外。 28第28頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 親水性小分子(大鼠兔，其毒性反應(yīng)依此遞減。 (二) 代謝的差異44第44頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四質(zhì)的差異： 如貓，缺乏催化苯酚葡萄糖醛酸結(jié)合的同工酶。貓對(duì)苯酚的毒性反應(yīng)比其他能通過葡糖醛酸結(jié)合解毒的動(dòng)物敏感。 代謝的差異45第45頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四（三）物種間遺傳學(xué)的差異 不同物種（species)、品系(strain)的動(dòng)物由于其

11、遺傳因素決定了對(duì)外源化學(xué)物代謝轉(zhuǎn)化方式和轉(zhuǎn)化速率存在差異 46第46頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四動(dòng)物種屬：人對(duì)毒物的作用一般比動(dòng)物敏感，大多數(shù)毒物對(duì)動(dòng)物的致死量要比人高1-10倍；少數(shù)情況動(dòng)物敏感性比人高。除量方面的差異，尚存在質(zhì)方面的差異：如苯可引起兔白細(xì)胞減少，對(duì)狗則可使白細(xì)胞升高。為外推毒理學(xué)資料，首先應(yīng)考慮所選的動(dòng)物物種對(duì)待測(cè)化學(xué)物的毒性反應(yīng)及其在機(jī)體內(nèi)的代謝與人類是一致的。47第47頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 動(dòng)物品系：復(fù)雜的環(huán)境影響與適應(yīng)導(dǎo)致遺傳變異，出現(xiàn)不同品系。不同品系動(dòng)物都存在著各異的遺傳特征，在免疫應(yīng)答、生化酶系

12、等都有著一定的差別。人類不同種族、不同民族、甚至不同家族其遺傳特征都存在差別，所以形成高危人群。48第48頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 2-乙酰氨基芴在大鼠、小鼠和狗體內(nèi)可進(jìn)行N羥化，與硫酸結(jié)合形成硫酸酯呈現(xiàn)強(qiáng)致癌作用，在豚鼠體內(nèi)不發(fā)生N羥化，故不致癌。 stock小鼠腹腔注射丙烯腈的LD50為15mg/kg，NR小鼠為40mg/kg。 49第49頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四是指化學(xué)物在接觸條件完全相同情況下，對(duì)某種(些)生命物質(zhì)的毒性較大，而對(duì)另一種（些）生命物質(zhì)的毒性較小的現(xiàn)象選擇毒性生命物質(zhì)是指不同生物、不同健康狀態(tài)或不同組織器

13、官、細(xì)胞、亞細(xì)胞等大多數(shù)工業(yè)毒物、農(nóng)藥及醫(yī)藥產(chǎn)品都具有選擇毒性如麻醉藥、化學(xué)治療藥50第50頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四給毒理學(xué)中用某一種屬（實(shí)驗(yàn)動(dòng)物）來預(yù)測(cè)化學(xué)物對(duì)另一種屬（人類）毒性效應(yīng)時(shí)，造成一定困難或障礙選擇毒性的意義人們又利用生物的多樣性和選擇毒性，研究開發(fā)殺滅非期望型生命物質(zhì)而對(duì)期望型生命物質(zhì)無損害作用的新產(chǎn)品，如農(nóng)藥、 抗生素51第51頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 同種基因可以控制多種蛋白質(zhì)合成，使生物表現(xiàn)出多種性狀。二、個(gè)體間遺傳學(xué)的差異基因多態(tài)性52第52頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四相酶

14、 1谷胱苷肽轉(zhuǎn)移酶(GST) 2其它相酶 硫轉(zhuǎn)移酶(ST)、甲基轉(zhuǎn)移酶(MT)、 乙?；D(zhuǎn)移酶(NAT) 代謝酶的多態(tài)性相酶 1氧化代謝酶 (細(xì)胞色素P-450) 2酯酶 3. 環(huán)氧水化酶(epoxide hydrolase，EH) 53第53頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 機(jī)體所有大分子在其損傷后都會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)系統(tǒng)，其作用為將受損傷部位除去，再將空出部分按原樣合成一個(gè)新的部分予以填補(bǔ)，使原有的結(jié)構(gòu)和功能得以恢復(fù)。這些過程是由于不同功能的酶參與的。各種修復(fù)酶亦可能出現(xiàn)多態(tài)性，使修復(fù)功能出現(xiàn)明顯個(gè)體差異。修復(fù)功能的個(gè)體差異54第54頁，共160頁，2022年，5月

15、20日，6點(diǎn)29分，星期四 蛋白質(zhì)對(duì)于各種外源化學(xué)物包括毒物的辨認(rèn)、結(jié)合有高度的特異性與敏感性，結(jié)果會(huì)影響到外源化學(xué)物的生物活性。高等生物體內(nèi)還有一類重要蛋白質(zhì)就是受體蛋白，它是毒作用的靶分子，不同毒物作用于不同的受體上。受體本身可產(chǎn)生變異，它在細(xì)胞表面上分布的數(shù)量在不同個(gè)體、不同的生理狀態(tài)下均可有差異。受體與毒作用敏感性55第55頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 機(jī)體的健康狀況、免疫狀態(tài)、年齡、性別、營(yíng)養(yǎng)狀況、生活方式等因素對(duì)于毒作用的敏感性可以產(chǎn)生不同程度的影響。三、機(jī)體其他因素對(duì)毒性作用易感性的影響56第56頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星

16、期四 遺傳缺陷或遺傳病的毒作用敏感性高，如著色性干皮病對(duì)紫外線的敏感性較高（一）健康狀況 疾病的損害和某種化學(xué)物作用相同時(shí)，接觸化學(xué)物往往會(huì)加劇或加速毒作用的出現(xiàn)。 免疫狀態(tài)過低或過高都可產(chǎn)生不良后果。 不利的環(huán)境條件或在動(dòng)物中引起應(yīng)激的刺激可影響藥物代謝和分布，如感冒應(yīng)激可增加芳香族的羥基化作用。57第57頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 新生動(dòng)物對(duì)毒性的反應(yīng)比青年或成年動(dòng) 物敏感，敏感性平均高3倍 原因可能是不同年齡動(dòng)物的酶活力、解 毒能力、代謝速度、皮膚和粘膜的通透 性以及腎臟清除率等方面的差別造成的 新生動(dòng)物血腦屏障未發(fā)育完善，對(duì)某些神經(jīng)毒物較敏感（二）年齡5

17、8第58頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 新生兒和老人胃酸分泌較少，因此可改變某些化學(xué)物的吸收； 腸的運(yùn)動(dòng)性也可受年齡影響而改變化學(xué)物的吸收位置； 嬰兒腸管菌叢缺乏可影響化學(xué)物吸收前的轉(zhuǎn)化； 1生物轉(zhuǎn)運(yùn)的差異59第59頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 嬰兒血漿pH降低也將會(huì)影響某些化學(xué)物與蛋白質(zhì)結(jié)合、分布和排泄 新生兒血-腦脊液屏障不健全，通透性高，易產(chǎn)生神經(jīng)毒性。 嬰兒和老人血漿蛋白質(zhì)和血漿清蛋白水平都較低，可能減少與化學(xué)物的結(jié)合，增加游離化學(xué)物的濃度。 嬰兒和老人腎小球的濾過作用和腎小管分泌都較低，減弱化學(xué)物清除，延長(zhǎng)接觸時(shí)間，導(dǎo)致蓄積毒

18、性增加。60第60頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四嬰兒的藥物代謝酶不完善，同工酶的構(gòu)成比與成年動(dòng)物可能有非常大的差異。2. 藥物代謝酶系統(tǒng) 新生小鼠中，需代謝失活的環(huán)己烯巴比妥的睡眠時(shí)間為成年小鼠的70倍，使成年小鼠睡眠時(shí)間小于1h的劑量對(duì)乳鼠有致命的毒性；四氯化碳在新生大鼠中無肝毒。 61第61頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 氯霉素90與葡萄糖醛酸結(jié)合，新生兒期葡萄糖醛酸結(jié)合的缺乏導(dǎo)致未變化的氯霉素持續(xù)高血漿水平，可導(dǎo)致人類嬰兒嚴(yán)重的發(fā)紺和死亡； 膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合不足可提高自由膽紅素的水平，加上血-腦脊液屏障不健全，可引起新生兒黃疽

19、并導(dǎo)致腦損害。 62第62頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 老年動(dòng)物對(duì)某些化學(xué)物的藥物代謝能力較年輕成年動(dòng)物低。 普萘洛爾和利多卡因的清除在老年人可能減少?？赡軐?dǎo)致毒性并與成年動(dòng)物有差異。63第63頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四年齡毒作用代謝后毒性減弱代謝后毒性增強(qiáng)酶活性幼年成年老年64第64頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 CS2通過抑制多巴胺-羥化酶，使多巴胺轉(zhuǎn)化成腎上腺素的能力下降而作用于神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系。老年人神經(jīng)遞質(zhì)的合成能力下降，腎上腺受體亦趨于減少，對(duì)神經(jīng)毒物CS2的敏感性明顯增加。 3神經(jīng)系統(tǒng)65第

20、65頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 環(huán)己烯巴比妥的生物半衰期在雌大鼠中比在雄大鼠中長(zhǎng)得多，誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間也比雄大鼠長(zhǎng)(三)性別1一般雄性代謝化學(xué)物比雌性更快速66第66頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 2, 4-二硝基甲苯對(duì)雄性大鼠的致肝癌性更強(qiáng)，是由于在雄性中其葡萄糖醛酸結(jié)合物更多由膽汁排泄，隨后在腸管被解離、還原后再吸收，此還原產(chǎn)物有致肝癌性。 2排泄的性別差異67第67頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 氯仿對(duì)小鼠的腎毒性，性別差異在青春期時(shí)出現(xiàn)，雄性比雌性更敏感，閹割雄性動(dòng)物能消除性別差異，隨后給予雄激素可恢

21、復(fù)性別差異。在體外，來自雄性腎臟的微粒體比來自雌性小鼠的對(duì)氯仿的代謝快10倍。3性別差異受激素和遺傳因素影響68第68頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)公認(rèn)對(duì)藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。(四)營(yíng)養(yǎng)條件69第69頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 營(yíng)養(yǎng)成分失調(diào)既影響健康，也影響機(jī)體對(duì)外源化學(xué)物的生物代謝和毒性效應(yīng)，動(dòng)物的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)公認(rèn)對(duì)藥物代謝、分布和毒性有重要的影響。70第70頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 缺乏必需脂肪酸、磷脂、蛋白質(zhì)及一些維生素（VA、VE、VC、VB2）和必需微量元素（如Zn、

22、Fe、Mg、Se、Ca等），均可改變機(jī)體對(duì)外源化合物的代謝轉(zhuǎn)化。如低蛋白飼料喂養(yǎng)大鼠，將使巴比妥引起的睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，CCl4致肝的毒性作用減低。71第71頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 動(dòng)物喂以含蛋白量為5%的飼料與含20%蛋白飼料的動(dòng)物相比較，微粒體蛋白質(zhì)的水平較低，血漿清蛋白水平減少，非結(jié)合化學(xué)物的血漿水平增加，酶活性顯著喪失：四氯化碳的肝毒性下降，黃曲霉毒素的致癌性減少。但巴比妥酸鹽睡眠時(shí)間延長(zhǎng)，撲熱息痛的肝毒性增加。 1蛋白質(zhì)缺乏72第72頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 可減少微粒體酶的水平和活性，使乙基嗎啡，環(huán)己巴比妥和苯胺代謝

23、減少。脂類是細(xì)胞色素P-450所必需的。 2脂肪酸缺乏73第73頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 易減少化合物的代謝。饑餓或飲食改變可能減少必要的輔助因子，如相結(jié)合反應(yīng)必需的硫酸鹽的耗損。動(dòng)物整夜禁食可能因正常水平的谷胱甘肽50%被消耗，影響對(duì)乙酰氨基酚和溴苯解毒，增加其肝毒性。3礦物和維生素缺乏74第74頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 限量飲食是指給予動(dòng)物應(yīng)有飼料量的60%，但補(bǔ)充足夠的維生素和礦物質(zhì)?？梢匝娱L(zhǎng)動(dòng)物的壽命，對(duì)于腫瘤的自然發(fā)生和化學(xué)誘癌有抑制作用。 限量飲食可增加大鼠肝、腎的GST活性，減少致癌物加合物的形成。 75第75頁

24、，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四第三部分 環(huán)境因素76第76頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 環(huán)境溫度的改變可引起不同程度的生理、生化系統(tǒng)和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定系統(tǒng)的改變，如改變通氣、循環(huán)、體液、中間代謝等并影響化學(xué)物的吸收、代謝、毒性。一、氣象條件（一）溫度77第77頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 高溫引起動(dòng)物皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張、血循環(huán)和呼吸加快，胃液分泌減少，出汗增多，尿量減少。使經(jīng)皮和經(jīng)呼吸道吸收的化學(xué)物吸收增加；經(jīng)胃腸道吸收減少，隨汗液排出增加，經(jīng)尿液排出減少。78第78頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分

25、，星期四 58種化合物在不同環(huán)境溫度(8、26和36)下對(duì)于大鼠LD50的影響 55種化合物在36高溫環(huán)境下毒性最大，26環(huán)境下毒性最??； 引起代謝增高的毒物如五氯酚，2,4-二硝基酚在8毒性最低； 引起體溫下降的毒物如氯丙嗪在8時(shí)毒性最高。79第79頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 高氣濕可造成冬季易散熱，夏季不易散熱，增加機(jī)體體溫調(diào)節(jié)的負(fù)荷。高氣濕伴高溫可因汗液蒸發(fā)減少，使皮膚角質(zhì)層的水合作用增加，進(jìn)一步增加經(jīng)皮吸收的化學(xué)物的吸收速度，并因化學(xué)物易粘附于皮膚表面而延長(zhǎng)接觸時(shí)間。 （二）氣濕80第80頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 一般變

26、化不大。氣壓增加往往影響大氣污染物的濃度，氣壓降低可以因降低氧分壓而增加CO的毒性。 (三)氣壓81第81頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 生物體的許多功能活動(dòng)常有周期性的波動(dòng)。如24h的（晝夜節(jié)律）或更長(zhǎng)周期（季節(jié)節(jié)律）的波動(dòng)。二、季節(jié)或晝夜節(jié)律82第82頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四種屬試 劑給藥時(shí)間毒作用表現(xiàn)小鼠苯巴比妥2:00 Pm睡眠時(shí)間最長(zhǎng)2:00 Am睡眠時(shí)間最短人水楊酸8:00 Am排出速度慢，體內(nèi)停留時(shí)間長(zhǎng)8:00 Pm排出速度快，體內(nèi)停留時(shí)間短大鼠苯巴比妥鈉春 季睡眠時(shí)間最長(zhǎng)秋 季睡眠時(shí)間最短化學(xué)物的毒性因給藥時(shí)間或季節(jié)

27、不同而異83第83頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種調(diào)節(jié)因素所控制； 受外環(huán)境因素如進(jìn)食、睡眠、光照、溫度等調(diào)節(jié)；原因 與肝谷胱甘肽濃度的節(jié)律有關(guān)，而谷胱甘肽濃度的晝夜節(jié)律又與喂飼活動(dòng)有關(guān)； 季節(jié)差異與動(dòng)物冬眠反應(yīng)或不同地理區(qū)域的氣候有關(guān)。 84第84頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四如給予大鼠相等劑量的巴比妥鈉，在春季大鼠需經(jīng)過5611min誘導(dǎo)入睡，睡眠持續(xù)47036min；在秋季誘導(dǎo)入睡時(shí)間延長(zhǎng)至12019min，睡眠持續(xù)時(shí)間縮短至19019min。晝夜節(jié)律受體內(nèi)某種因素如激素所控制，或受進(jìn)食、睡眠、光照、溫度等外環(huán)境因

28、素所調(diào)節(jié)。季節(jié)差異，與動(dòng)物冬眠反應(yīng)或不同地理區(qū)域的氣候有關(guān)。85第85頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 動(dòng)物籠養(yǎng)的形式、每籠裝的動(dòng)物數(shù)、墊料和其他因素也能影響某些化學(xué)物的毒性。 大鼠為群居性動(dòng)物，單獨(dú)籠養(yǎng)會(huì)使大鼠煩躁易怒，兇猛具有攻擊性。異丙基腎上腺素對(duì)單獨(dú)籠養(yǎng)3周以上的大鼠的急性毒性明顯高于群養(yǎng)的大鼠。三、動(dòng)物籠養(yǎng)形式86第86頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 養(yǎng)于“密閉”籠（四壁和底為薄鐵板）內(nèi)的群鼠對(duì)嗎啡等物質(zhì)的急性毒性較養(yǎng)于“開放”籠（鐵絲籠）中的大鼠為低。87第87頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四（一）暴露

29、途徑 毒物可經(jīng)不同途徑進(jìn)入機(jī)體。由于途徑不同，毒物在體內(nèi)經(jīng)歷的過程各異，因而對(duì)毒物作用亦產(chǎn)生明顯影響 。四、化學(xué)物的暴露條件和賦形劑各種暴露途徑吸收速度靜脈注射呼吸道腹腔注射肌內(nèi)注射經(jīng)口經(jīng)皮88第88頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四如氨基氰經(jīng)口毒性比經(jīng)皮低，是因?yàn)槠湓谖竷?nèi)可被胃酸作用迅速轉(zhuǎn)化，經(jīng)胃腸道吸收先到肝臟被較快降解；硝酸鹽經(jīng)口染毒，可在胃腸道中還原為亞硝酸鹽，引起高鐵血紅蛋白癥，如靜脈注射則無此毒效應(yīng)。89第89頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四（二）暴露持續(xù)時(shí)間急性，亞急性，亞慢性和慢性染毒。 許多外源化學(xué)物，急性大劑量染毒與較長(zhǎng)時(shí)間

30、低劑量染毒的毒性表現(xiàn)不同。一般前者可引起速發(fā)毒性也能引起遲發(fā)毒性。重復(fù)染毒在每次給藥之後除了低水平的或慢性的效應(yīng)之外也可能引起一些急性效應(yīng)。90第90頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四受試化合物常用溶劑溶解或稀釋，有時(shí)還要用助溶劑。選擇溶劑與助溶劑必須慎重，因有的溶劑或助溶劑可改變化合物的理化性質(zhì)和生物活性。選用的溶劑或助溶劑應(yīng)是無毒的，與受試化合物不起反應(yīng)，受試化合物在溶液中應(yīng)穩(wěn)定。 （三）溶劑和助溶劑91第91頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 在做致畸試驗(yàn)時(shí)，發(fā)現(xiàn)溶劑DMSO本身具有致畸作用。某些溶劑還可以與受試毒物發(fā)生反應(yīng)，改變受試毒物的

31、化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而影響毒性，如丙二醇作溶劑時(shí)能與敵敵畏和二溴磷反應(yīng)。92第92頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 經(jīng)口給予的測(cè)試毒物容積一般不超過體重的2-3%。鼠類靜脈劑量0.5ml，較大動(dòng)物為2ml，過大的容積可對(duì)毒性有影響。 水溶性毒物容積過大體內(nèi)水分過量 植物油作溶劑時(shí)容積過大腹瀉，減少毒物吸收。（四）給藥容積93第93頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 濃溶液較稀溶液吸收快，毒作用強(qiáng)。同一劑量，高濃度死亡多。（五）給藥濃度94第94頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 在毒理試驗(yàn)中，尤其是經(jīng)皮膚接觸與經(jīng)呼吸道接觸外來化

32、合物的過程中，要注意防止化合物的交叉接觸吸收問題。 （六）交叉暴露95第95頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四（七）暴露頻率一定劑量的外源化學(xué)物，一次全部給予動(dòng)物時(shí)，可引起嚴(yán)重中毒，若分幾次給予可能只引起輕微的毒作用，甚至不引起毒作用。96第96頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四第四部分化學(xué)物的聯(lián)合作用97第97頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 兩種或兩種以上外源化學(xué)物同時(shí)或先后進(jìn)入機(jī)體，產(chǎn)生的毒性效應(yīng)被稱為聯(lián)合作用。 非交互作用； 交互作用98第98頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 若每一化學(xué)

33、物以同樣的方式，相同的機(jī)制，作用于相同的靶，僅僅效力不同。它們對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的毒性效應(yīng)等于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生效應(yīng)的算術(shù)總和。（一）非交互作用1相加作用 (addition joint action)99第99頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四毒物A效應(yīng)C靶器官100第100頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四毒物B靶器官效應(yīng)C101第101頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四毒物A毒物B效應(yīng)C靶器官效應(yīng)C102第102頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 各化學(xué)物不相互影響彼此的毒性效應(yīng)，作用的模式和作

34、用的部位可能不同，各化學(xué)物表現(xiàn)出各自的毒性效應(yīng)。效應(yīng)相加是由混合物中每個(gè)化合物的反應(yīng)的總和決定的相加效應(yīng)。2獨(dú)立作用(independent action)103第103頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四毒物A效應(yīng)A靶器官104第104頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四毒物B靶器官效應(yīng)B105第105頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四毒物A毒物B效應(yīng)A效應(yīng)B106第106頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四反應(yīng)相加和劑量相加的差別 反應(yīng)相加，當(dāng)各化學(xué)物劑量低于無作用水平，即各化學(xué)物造成的反應(yīng)為零時(shí)，總

35、聯(lián)合作用為零； 劑量相加，各化學(xué)物低于無有害作用水平可發(fā)生聯(lián)合毒作用，低劑量的混合暴露，劑量相加可能導(dǎo)致嚴(yán)重的毒性。107第107頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 兩種或兩種以上化學(xué)物造成比預(yù)期的相加作用更強(qiáng)的（協(xié)同，增強(qiáng)）或更弱的（拮抗作用）聯(lián)合效應(yīng)，在毒理學(xué)中稱之為化學(xué)物對(duì)機(jī)體的交互作用（interaction）（二）交互作用108第108頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 交互作用可以是相互之間的化學(xué)反應(yīng)或?qū)ξ蘸团判惯^程的相互影響，最重要的是酶誘導(dǎo)和（或）抑制作用，化學(xué)物通過影響生物轉(zhuǎn)化酶的量影響其他化學(xué)物的毒性。如果兩種化學(xué)物競(jìng)爭(zhēng)同一

36、個(gè)受體，可發(fā)生毒效學(xué)的交互作用。 109第109頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的總毒性效應(yīng)大于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)對(duì)機(jī)體的毒性效應(yīng)總和，毒性增強(qiáng)，稱為協(xié)同作用。1協(xié)同作用 (synergistic effect)110第110頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四毒物A效應(yīng)B毒物B效應(yīng)A效應(yīng)C111第111頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 多個(gè)化學(xué)物之間發(fā)生協(xié)同作用的機(jī)理復(fù)雜而多樣 可能與化學(xué)物之間影響吸收速率，促使吸收加快、排出延緩、干擾體內(nèi)降解過程和在體內(nèi)的代謝動(dòng)力學(xué)過程的改變等有關(guān) 如馬拉硫磷與苯硫磷

37、的聯(lián)合作用為協(xié)同作用，其機(jī)理是由于苯硫磷抑制肝臟降解馬拉硫磷的酯酶之故112第112頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 一種化學(xué)物對(duì)某器官或系統(tǒng)并無毒性，但與另一種化學(xué)物同時(shí)或先后暴露時(shí)使其毒性效應(yīng)增強(qiáng)，稱為加強(qiáng)作用。2. 加強(qiáng)作用(potentiation joint action)113第113頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 化學(xué)物對(duì)機(jī)體所產(chǎn)生的聯(lián)合毒性效應(yīng)低于各個(gè)化學(xué)物單獨(dú)毒性效應(yīng)的總和，即為拮抗作用。 其機(jī)制可以是功能拮抗、化學(xué)拮抗或滅活、處置拮抗、受體拮抗。3. 拮抗作用(antagonistic join taction)114第

38、114頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四毒物A效應(yīng)B毒物B效應(yīng)A效應(yīng)C115第115頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四功能拮抗： 是指兩種化學(xué)物作用于機(jī)體同一生理功能，產(chǎn)生截然相反的作用，結(jié)果使該生理功能仍可維持平衡 如一些中毒治療藥物，阿托品對(duì)抗有機(jī)磷化合物引起的毒覃堿癥狀 116第116頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四化學(xué)拮抗： 兩種化學(xué)物之間發(fā)生反應(yīng)使兩者的毒性下降。 如二巰基丙醇絡(luò)合鉛、砷和汞等毒物117第117頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四受體拮抗： 當(dāng)兩種化學(xué)物與體內(nèi)同一受體結(jié)合時(shí)

39、，如果給予兩化學(xué)物所產(chǎn)生的毒性效應(yīng)低于分別給予時(shí)，即受體拮抗 如肟類化合物和有機(jī)磷化合物競(jìng)爭(zhēng)與膽堿酯酶結(jié)合，致使有機(jī)磷化合物毒性效應(yīng)減弱118第118頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四轉(zhuǎn)運(yùn)拮抗： 一種化學(xué)物干擾或改變另一化學(xué)物的吸收、代謝、分布和排泄，使其到達(dá)靶器官（部位）的濃度降低或排泄增加， 使毒性作用減弱 如1,2,4,三溴苯和1,2,4.三氯苯等一些鹵代苯類化合物能明顯地引起某些有機(jī)磷化合物的代謝誘導(dǎo)，使其毒性減弱119第119頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四影響外源化合物毒作用因素毒物因素化合物的結(jié)構(gòu)、理化性狀機(jī)體因素種屬、品系和個(gè)體

40、差異年齡、性別 營(yíng)養(yǎng)和健康狀況 遺傳和精神心理因素環(huán)境因素聯(lián)合作用物理因素相加作用 協(xié)同作用加強(qiáng)作用 拮抗作用 獨(dú)立作用溫度、濕度氣壓、噪聲120第120頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四第二節(jié)毒作用機(jī)制121第121頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 是指與內(nèi)源靶分子（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）反應(yīng)或嚴(yán)重地改變生物學(xué)（微）環(huán)境、啟動(dòng)結(jié)構(gòu)和（或）功能改變而表現(xiàn)出毒性的物質(zhì)。終毒物 如外源化學(xué)物具有直接毒性作用，終毒物即為機(jī)體所暴露的原化學(xué)物。122第122頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 終毒物是毒物本身（母化

41、合物）或是毒物的代謝產(chǎn)物。毒物經(jīng)代謝或生物轉(zhuǎn)化后表現(xiàn)出毒性或毒性增強(qiáng)的過程稱為增毒或代謝活化。（toxication or metabolic activation) 增 毒123第123頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 使生物學(xué)微環(huán)境和化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了不利 于機(jī)體的變化； 通過生物轉(zhuǎn)化而獲得更有效地與特定受體或酶相互作用的結(jié)構(gòu)特征和反應(yīng)性。 增毒作用機(jī)理124第124頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四1、乙二醇形成的草酸可引起酸中毒和低血鈣,并可因草酸鈣沉淀而導(dǎo)致腎小管堵塞。2、有機(jī)磷殺蟲劑對(duì)硫磷轉(zhuǎn)化為一種高活性的膽堿酯酶抑制劑對(duì)氧磷；殺鼠藥氟

42、乙酸鹽在檸檬酸循環(huán)中轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N抑制順烏頭酸酶的假底物氟檸檬酸。 舉 例125第125頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四最多見的情況是增毒使外源化學(xué)物轉(zhuǎn)變?yōu)?親電物（electrophiles）； 自由基（free radicals）； 親核物（nucleophiles）； 氧化還原性反應(yīng)物（redox-active reductants）進(jìn)而與靶分子結(jié)合或引起生物學(xué)微環(huán)境改變，導(dǎo)致毒效應(yīng)的出現(xiàn)。126第126頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四原外源化合物作為終毒物鉛離子河豚毒素TCDD異氰酸甲酯HCNCO外源化合物的代謝物作為終毒物苦杏仁苷 HC

43、N砷酸鹽 亞砷酸鹽氟乙酰胺 氟檸檬酸1，2亞乙基二醇 草酸，乙二酸己烷 2，5己二酮乙酰氨基酚 N乙酰p苯醌亞胺CCl4 CCl3OO苯并（a）芘（BP） BP7，8二醇9，10環(huán)氧化物苯并（a）芘（BP） BP自由基陽離子表1 終毒物的來源及其類型127第127頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四過氧化氫 敵草快，阿霉素，呋喃妥英 羥基自由基（HO） Cr（），F(xiàn)e（），Mn（），Ni（） 過氧亞硝基（ONOO）百草枯O2NO 內(nèi)源化合物作為終毒物磺胺類藥物 白蛋白結(jié)合的膽紅素 膽紅素CCl3OO 不飽和脂肪酸 脂質(zhì)過氧自由基CCl3OO 不飽和脂肪酸 脂質(zhì)烷氧自由基C

44、Cl3OO 不飽和脂肪酸 4羥基壬醛HO 蛋白質(zhì) 蛋白羰基表1 終毒物的來源及其類型活性氧或活性氮作為終毒物128第128頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 含有一個(gè)缺電子原子（帶部分或全部正電荷）的分子，它能通過與親核物中的富電子原子共享電子對(duì)而發(fā)生反應(yīng)。一、親電物的形成親 電 物：129第129頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四親電物的形成機(jī)理 插入一個(gè)氧原子，該氧原子從其附著的原子中抽取一個(gè)電子，使其具有親電性共軛雙鍵形成，通過氧的去電子作用而被極化，使得雙鍵碳之一發(fā)生電子缺失 鍵異裂形成陽離子親電物130第130頁，共160頁，2022年

45、，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四二、自由基形成 獨(dú)立游離存在的帶有不成對(duì)電子的分子、原子或離子。自由基主要是由于化合物的共價(jià)鍵發(fā)生均裂而產(chǎn)生。自由基（free radicals）131第131頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 具有順磁性； 性質(zhì)活潑、反應(yīng)性極高； 半減期極短； 作用半徑短。 自由基的特點(diǎn)132第132頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 自由基在腫瘤、輻射損傷、老化和某些疾病發(fā)生發(fā)展中的作用得到了進(jìn)一步的證實(shí)。自由基在體內(nèi)雖然不斷產(chǎn)生，但也不斷為機(jī)體的防御體系所清除。 133第133頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29

46、分，星期四 當(dāng)環(huán)境中的物理因素或外源化學(xué)物質(zhì)直接或間接誘導(dǎo)產(chǎn)生大量自由基超過了機(jī)體的清除能力，或內(nèi)源性自由基產(chǎn)生和清除失去平衡，使機(jī)體處于氧化應(yīng)激（oxidative stress），成機(jī)體的損害。 134第134頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 富含電子的原子、分子或基團(tuán)，不具備獲取電子傾向，卻有提供電子的能力。親核物的形成是毒物活化作用較少見的一種機(jī)制。三、親核物的形成135第135頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 丙烯腈環(huán)氧化后和谷胱甘肽結(jié)合形成氰化物； 硝普鈉(sodium mitroprusside)經(jīng)巰基誘導(dǎo)降解后形成氰化物； C

47、O是二鹵甲烷經(jīng)過氧化脫鹵的有毒代謝產(chǎn)物； 硒化氫是由亞硒酸鹽與谷胱甘肽或其他巰基反應(yīng)形成的。136第136頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 硝酸鹽通過腸道細(xì)菌還原、亞硝酸酯或硝酸酯與谷胱甘肽反應(yīng)而形成亞硝酸鹽； 氨苯砜(dapsone)羥胺和5-羥伯氨喹啉通過協(xié)同氧化作用而引起高鐵血紅蛋白的形成； 還原劑如維生素C以及還原酶如NADPH依賴的黃素酶使Cr6+還原為Cr5+。四、氧化還原性反應(yīng)物137第137頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 氧化還原循環(huán)形成的外源性自由基以及O2-和NO能還原結(jié)合于鐵蛋白的Fe3+，隨后以Fe2+形式將其釋放，

48、由此形成的Cr5+和Fe2+催化HO形成。138第138頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四產(chǎn)生毒作用可能的途徑化學(xué)毒物ADME與靶分子相互作用細(xì)胞功能失調(diào)、損傷細(xì)胞修復(fù)功能失調(diào)毒作用139第139頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四 毒物進(jìn)入機(jī)體，與機(jī)體發(fā)生多種相互作用，最終引起毒作用的過程。最直接的途徑，即化學(xué)毒物在機(jī)體重要部位出現(xiàn)，不與靶分子作用。如過量的糖進(jìn)入腎小管?；瘜W(xué)毒物產(chǎn)生毒性的可能途徑140第140頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四較為復(fù)雜途徑，毒物進(jìn)入機(jī)體后，抵達(dá)靶部位，與靶分子相互作用，導(dǎo)致毒作用。如河豚毒

49、素進(jìn)入機(jī)體，抵達(dá)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元，與Na+通道相互作用，使Na+通道阻塞，抑制運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的功能。141第141頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四最為復(fù)雜的途徑，需要許多步驟。首先，毒物分布到靶部位，終毒物與內(nèi)源性靶分子相互作用，引起細(xì)胞功能和/或結(jié)構(gòu)的紊亂，啟動(dòng)分子水平、細(xì)胞或組織水平的修復(fù)機(jī)制，當(dāng)毒物所致紊亂超過修復(fù)能力，使修復(fù)功能失調(diào)或喪失，毒作用發(fā)生。142第142頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四幾種典型的毒作用機(jī)制（一）有機(jī)磷農(nóng)藥中毒1、抑制乙酰膽堿酯酶2、非膽堿能效應(yīng)3、遲發(fā)性神經(jīng)病143第143頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)

50、29分，星期四幾種典型的毒作用機(jī)制（二）化學(xué)致癌機(jī)制1、遺傳機(jī)制學(xué)說1）DNA加合物形成2）原癌基因激活和抑癌基因失活3）DNA修復(fù)144第144頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四DNA加合物它是活性化學(xué)物與細(xì)胞大分子之間通過共價(jià)鍵形成的穩(wěn)定復(fù)合物。通常很難用一般的化學(xué)或生物學(xué)方法使其解離。加合物在DNA鏈上的位置、性質(zhì)、數(shù)量等最終決定是否致癌。故DNA加合物常作為人類接觸環(huán)境致癌物的標(biāo)志。145第145頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四原癌基因癌基因：一類能引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化及癌變的基因，是化學(xué)致癌物作用的主要靶分子，在細(xì)胞癌變過程中起關(guān)鍵作用。

51、癌基因激活或過量表達(dá)導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。146第146頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四原癌基因癌基因通常以原癌基因的形式普遍存在于正常動(dòng)物細(xì)胞的基因組內(nèi)。原癌基因是指機(jī)體內(nèi)正常細(xì)胞所具有的能致癌的遺傳信息。原癌基因在細(xì)胞中行使正常的生物學(xué)功能，對(duì)細(xì)胞增殖、分化和信息傳遞的調(diào)控起重要作用。只有在致癌因素作用下，引起原癌基因突變使之激活，轉(zhuǎn)變?yōu)榘┗虿趴蓪?dǎo)致腫瘤發(fā)生。147第147頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四抑癌基因在正常細(xì)胞中起著抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)其分化的作用。在致癌因素的作用下，抑癌基因純合缺失或失活從而引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化而導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。148第148頁，共160頁，2022年，5月20日，6點(diǎn)29分，星期四DNA修復(fù)正確修復(fù)，使機(jī)體內(nèi)受損的DNA完全回復(fù)原有的結(jié)構(gòu)和功能。錯(cuò)誤修復(fù)，經(jīng)修復(fù)的DNA部分可能在結(jié)構(gòu)和功能上有缺陷。經(jīng)錯(cuò)誤修復(fù)的細(xì)胞，在經(jīng)歷一個(gè)