藥理 第3章 藥效學(xué)課件

1、第三章藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) 藥物基本作用藥物量效關(guān)系藥物與受體第一節(jié)藥物的基本作用 一、藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用（drug action）是指藥物與機(jī)體組織間的初始作用，是動(dòng)因，是分子反應(yīng)機(jī)制，有其特異性(specificity)藥理效應(yīng)(pharmacological effect)是藥物作用引起的機(jī)體在功能和形態(tài)上的改變，結(jié)果是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)，對(duì)不同臟器有其選擇性(selectivity) 藥物作用 與 藥理效應(yīng) （ drug action ） （ pharmacological effec） 腎上腺素 血壓上升 腎上腺素 激動(dòng)血管平滑肌受體 （作用） 血管平滑肌收縮 血壓上升 （效應(yīng)） 藥理

2、效應(yīng)的基本表現(xiàn)興奮(excitation)：使機(jī)體器官原有功能 提高、亢進(jìn)(augmentation)抑制(inhibition): 使機(jī)體器官原有功能 減弱、麻痹(paralysis) 過度興奮轉(zhuǎn)入衰竭(failure)例如:腎上腺素生高血壓呋噻米增加尿量例如：阿司匹林退熱嗎啡鎮(zhèn)痛藥物作用的特異性特異性： 大多數(shù)藥物是通過化學(xué)反應(yīng)而產(chǎn)生藥理作用的 這種化學(xué)反應(yīng)的專一性使藥物作用具有特異性例如： 阿托品特異性阻斷M-膽堿受體 而對(duì)其他受體影響不大特異性的物質(zhì)基礎(chǔ)：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)二、治療效果（療效）1對(duì)因治療(etiological treatment) 用藥目的在于消除原發(fā)致病因子 徹底治愈疾

3、病，或稱“治本”，例如抗生素 2對(duì)癥治療(symptomatic treatment) 用藥目的在于改善癥狀，或稱“治標(biāo)”三、不良反應(yīng)不良反應(yīng)(adverse reaction)p26藥源性疾?。╠rug-induced disease)1副作用(side reaction):藥物在治療劑量時(shí)，機(jī)體出現(xiàn)的與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。由于藥理效應(yīng)選擇性低，當(dāng)某一效應(yīng)用做治療目的時(shí)，其他效應(yīng)就成為副作用。一般輕微，且多數(shù)是可以恢復(fù)的機(jī)體功能變化。為固有作用,可以預(yù)知，可以避免或減輕。例如:阿托品 麻黃堿important三、不良反應(yīng)3后遺效應(yīng)(residual effect) :指停藥后血藥濃度已降至閾

4、濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。例如：催眠藥4停藥反應(yīng)(withdrawal reaction) :長(zhǎng)期用藥后突然停藥，原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)(rebound reaction) 。例如：普奈洛爾降血壓 預(yù)防措施：緩慢停藥三、不良反應(yīng)5變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction) :機(jī)體接受藥物刺激后發(fā)生的異常的免疫反應(yīng)。非肽類藥物作為半抗原與機(jī)體蛋白結(jié)合為抗原后，經(jīng)敏感化過程而發(fā)生的免疫反應(yīng)，也稱過敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)變態(tài)反應(yīng)(allergic reaction)特點(diǎn) : 過敏體質(zhì)容易發(fā)生首次用藥很少發(fā)生，常在第二次或 用藥時(shí)出現(xiàn)多次反應(yīng)性質(zhì)與藥理作用和劑

5、量無關(guān),已致敏者可終生不消退 結(jié)構(gòu)相似的藥物可有交叉過敏反應(yīng) 藥理性拮抗藥無效第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系 量- 效關(guān)系(dose-effect relationship)： 藥理效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例 量效關(guān)系是從量的角度闡明藥物作用的規(guī)律性 量-效曲線(dose-effect curve ): 藥物的效應(yīng)為縱坐標(biāo),劑量或濃度為橫坐標(biāo) 所得到的曲線1、什么是量效關(guān)系？2、如何反映量效關(guān)系？3、從量效曲線上應(yīng)掌握的藥理學(xué)基本概念藥物作用的量效關(guān)系曲線量反應(yīng)與質(zhì)反應(yīng)量反應(yīng)(graded response)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是連續(xù)增減的量變，可用具體數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示 例如：p27質(zhì)反應(yīng)(a

6、ll-or-none response或quantal response)藥理效應(yīng)只能用全或無，陽性或陰性表示，必需用多個(gè)動(dòng)物或多個(gè)實(shí)驗(yàn)標(biāo)本以陽性率表示 例如:p27important量反應(yīng)幾點(diǎn)說明（要點(diǎn)）量反應(yīng)決定效應(yīng)的因素是劑量量反應(yīng)的量效曲線是測(cè)定不同劑量下藥物效應(yīng)強(qiáng)度的指標(biāo)量反應(yīng)所研究的對(duì)象是個(gè)體從量反應(yīng)的量效曲線可以看出下列幾個(gè)特定位點(diǎn)最大效應(yīng)(maximal effict，Emax )：當(dāng)藥量和濃度繼續(xù)增加而藥效達(dá)到極限不再上升時(shí)的效應(yīng)，也稱效能（efficacy). 反映藥物的內(nèi)在活性。 效價(jià)強(qiáng)度(potency)：能引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量，其值越小則強(qiáng)度越大。反映藥物與受

7、體的親和力。最小有效量（minimal effective dose)：能引起效應(yīng)的最小劑量。也稱閾劑量。 importantimportant效能與效價(jià)的臨床意義 比較藥物作用的強(qiáng)弱 important 對(duì)數(shù)劑量-效應(yīng)曲線- 表示效價(jià)強(qiáng)度和效能的區(qū)別A.表示兩藥效價(jià)強(qiáng)度不同，效能一樣；B. 表示兩藥效價(jià)強(qiáng)度和效能都不同 各種利尿藥的作用強(qiáng)度及最大效能比較 ABA質(zhì)反應(yīng)幾點(diǎn)說明（要點(diǎn)）質(zhì)反應(yīng)決定效應(yīng)的因素是個(gè)體反應(yīng)的差異性質(zhì)反應(yīng)的量效曲線是測(cè)定某一劑量下某種效應(yīng)發(fā)生頻數(shù)的指標(biāo)質(zhì)反應(yīng)所研究的對(duì)象是群體從質(zhì)反應(yīng)的量效曲線可以看出下列幾個(gè)特定位點(diǎn)半數(shù)有效量(median effective dose

8、 ED50 )：能引起50%動(dòng)物出現(xiàn)陽性反應(yīng)的藥物劑量。 半數(shù)致死量(median lethal dose LD50 )：能引起50%動(dòng)物出現(xiàn)死亡的藥物劑量。 臨床意義： 評(píng)價(jià)藥物安全性 藥物作用機(jī)制 研究藥物如何與機(jī)體細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮作用（闡明藥理效應(yīng)的初始反應(yīng)及其中間各環(huán)節(jié)）載體 酶 細(xì)胞膜的離子通道 核酸受體免疫系統(tǒng)基因 第三節(jié)藥物與受體 受體(receptor)的概念、特性配體(ligand),也稱第一信使（內(nèi)源性、外源性）激動(dòng)藥(agonist)拮抗藥(antagonist) 受體脫敏（receptor desensitization)受體增敏（ receptor hypersensi

9、tization)二、受體的概念和特性受體(receptor)的概念: p29配體(ligand)的概念:是能與受體特異性結(jié)合的物質(zhì),也稱第一信使.受體的特性：靈敏性（sensitivity) 特異性（specificity) 飽和性（saturability) 可逆性（reversibility) 多樣性（multiple variation)important三、受體與藥物的相互作用、受體學(xué)說1、占領(lǐng)學(xué)說 2、備用受體學(xué)說（修正占領(lǐng)學(xué)說）3、速率學(xué)說4、變構(gòu)學(xué)說（又稱二態(tài)模型學(xué)說）（一）、受體學(xué)說1、占領(lǐng)學(xué)說 (occupation theory) p29要點(diǎn): 藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)受

10、體的數(shù)量成正比。 藥物與受體的相互作用是可逆的。 藥物濃度與效應(yīng)服從質(zhì)量作用定律。 占領(lǐng)學(xué)說適用于激動(dòng)劑。不足: 不能解釋一些藥物占領(lǐng)受體后，為什么不產(chǎn)生效應(yīng)的現(xiàn)象。不能解釋某些藥物在引起最大效應(yīng)時(shí),靶器官尚有95-99的受體未被占領(lǐng)的事實(shí)。(一)、受體學(xué)說（續(xù)）2、備用受體學(xué)說（spare receptor theory）p31要點(diǎn):藥物引起最大效應(yīng)時(shí),不一定占領(lǐng)全部受體藥物即具有親和力（affinity) ，又具有內(nèi)在活性(intrinsic activity, ) 才能引起生物效應(yīng)。只有親和力而無內(nèi)在活性不產(chǎn)生效應(yīng)。親和力是藥物與受體的結(jié)合能力,內(nèi)在活性是藥物引起最大生物效應(yīng)的能力。激動(dòng)

11、劑 ，部分激動(dòng)劑,拮抗劑 藥物引起最大效應(yīng)時(shí),未被占領(lǐng)的受體叫儲(chǔ)備受體3、速率學(xué)說(rate theory)要點(diǎn)：藥物的作用并不與被占領(lǐng)的受體數(shù)量呈正比，而是與單位時(shí)間內(nèi)藥物分子同受體相接觸的總數(shù)成正比。(一)、受體學(xué)說（續(xù)）（一）、受體學(xué)說（續(xù)）4、變構(gòu)學(xué)說（allostearic theory)又稱二態(tài)學(xué)說(two state theory)p35 要點(diǎn)：受體有兩種狀態(tài)，既靜息態(tài)（Ri)和活化態(tài)(Ra)，二者可互變。激動(dòng)劑主要與Ra結(jié)合，拮抗劑與Ri及Ra親和力相等，部分激動(dòng)劑與Ra及Ri均有一定的結(jié)合,但與Ra 親和力大。與Ra結(jié)合可產(chǎn)生效應(yīng)，與Ri結(jié)合則不產(chǎn)生效應(yīng)。、受體藥物反應(yīng)動(dòng)力學(xué)

12、D+RDRE反應(yīng)達(dá)到平衡時(shí)：KD=D DR R 因?yàn)镽T=R+DR（RT為受體總量），代入上式 DR RT =DKD+ D =EEmaxKD是解離常數(shù)D: 藥物 R: 受體DR: 藥物-受體復(fù)合物 E: 效應(yīng) 通過受體動(dòng)力學(xué)的學(xué)習(xí),來了解配體、受體、兩者 結(jié)合體及效應(yīng)之間的關(guān)系。當(dāng)D=0時(shí)，效應(yīng)為0，當(dāng)DKd時(shí)，DR/RT=100%，達(dá)最大效能，即DRmax=RT當(dāng)DR/RT=50%時(shí)，即50%受體與藥物結(jié)合時(shí)，KD=D 解離常數(shù)KD即游離藥物的濃度KD值越大，引起最大效應(yīng)所需的藥物濃度越大，親和力越小，結(jié)合型藥物越少，兩者成反比。親和力：藥物與受體結(jié)合的能力 DR RT =DKD+ D =E

13、Emax親和力指數(shù):pD2=-logKdpD2=-logKD（解離常數(shù)KD的負(fù)對(duì)數(shù)為親和力指數(shù)pD2)親和力指數(shù)的值與親和力成正比內(nèi)在活性(intrinsic activity)： 激活受體產(chǎn)生藥理效應(yīng)的能力，用表示 激動(dòng)藥=1; 拮抗藥= 0; 部分激動(dòng)藥0 1藥物作用取決于親和力和內(nèi)在活性兩藥親和力相等時(shí)其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)則取決于親和力大小A圖 a,b,c三藥與受體的親和力（pD2）相等，但內(nèi)在活性（Emax）不等B圖 a,b,c 三藥與受體的親和力（pD2）不等，但內(nèi)在活性（Emax）相等藥物與受體的親和力及其內(nèi)在活性對(duì)量效曲線的影響 四、作用于受體的藥物分類

14、1、激動(dòng)藥 （ agonist） 概念：既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物 分類：完全激動(dòng)藥（full agonist) =1 部分激動(dòng)藥（partial agonist) 0 12、拮抗藥 （antagonist） 概念：有親和力而無內(nèi)在活性的藥物。 =0 分類 ：競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 激動(dòng)藥Emax不變 激動(dòng)藥量效曲線右移 拮抗參數(shù)pA2 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥 Emax下降 曲線右移important競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(competitive antagonist)與受體結(jié)合是可逆的，能與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，拮抗藥的作用可被增加激動(dòng)藥的劑量而取消增加激動(dòng)藥的劑量，量效曲線平行右移最大效應(yīng)Emax不變 pA2（拮抗參

15、數(shù)）：概念：p31 表示競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥的作用強(qiáng)度 其值越大，拮抗作用越強(qiáng) 競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥最大反應(yīng)不降低曲線平行右移非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥(noncompetitive antagonist)與受體結(jié)合是不可逆的，不能與激動(dòng)藥競(jìng)爭(zhēng)同一受體，但它與受體結(jié)合可妨礙激動(dòng)劑與受體結(jié)合。量效曲線右移，但不平行Emax下降，量效曲線下移，增加激動(dòng)藥也不能取消拮抗藥的作用 非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗最大反應(yīng)降低曲線不平行右移五、受體的類型1. G-蛋白偶聯(lián)受體 2離子通道偶聯(lián)型受體3具有酪氨酸激酶活性的受體 4細(xì)胞內(nèi)受體六、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)概念：受體在識(shí)別相應(yīng)配體（第一信使）并與之結(jié)合后，細(xì)胞內(nèi)第二信使(second messenger)如環(huán)磷酸腺苷（cAMP）等物質(zhì)增加，參與細(xì)胞的各種生物調(diào)控過程， 將獲得信息增強(qiáng)、分化、整合并傳遞給效應(yīng)器，才能發(fā)揮其特定的生理功能或藥理效應(yīng)。這種將細(xì)胞外信息傳遞到細(xì)胞內(nèi)的過程稱為信號(hào)傳導(dǎo)。參與細(xì)胞內(nèi)第二信使的物質(zhì)：環(huán)磷酸腺苷（cAMP）環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）肌醇磷脂鈣離子 第一信使 為細(xì)胞外的信使物質(zhì) 如：內(nèi)源性、外源性第二信使 為細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生