臨床藥代動力學研究要點課件

1、臨床藥代動力學研究要點及實例分析主講人：高晨燕講習組成員：楊志敏、魯爽、王水強、陳曉媛藥品審評中心 2004.910/10/20221臨床藥代動力學研究的定義臨床藥代動力學研究的目的、意義臨床藥代動力學研究的要點實例分析10/10/20222臨床藥代動力學研究的定義藥物研究的分枝學科人體對藥物的作用研究藥物的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律10/10/20223藥物人體What the drug does to the body?What the body does to the drug?PDPK定義10/10/20224體內(nèi)過程Absorption （吸收）Distribution （分布）M

2、etabolism （代謝）Elimination （排泄）特 點定義10/10/20225臨床藥代動力學研究的要點試驗?zāi)康姆椒▽W的建立與確證研究內(nèi)容特殊人群特殊考慮10/10/20227074生物利用度，最終生物成批處理s開放,口服和靜注nv50013靜注藥動學s x 5雙盲, 安慰劑, ascdnv 1- 40017靜注藥動學/藥效學 L-158,641s雙盲, 安慰劑, ascdnv (代謝)003藥動學s雙盲, 安慰劑, ascdnv 10-300007藥動學，藥效學7天雙盲, 安慰劑nv100063藥動學，老年人s開放, x2htn50015藥動學，食物，藥效學s x 2開放, x2

3、nv100067藥動學，肝功能不全s開放, 非安慰劑, L-158,641pts50002藥動學，代謝8天開放, 安慰劑nv5- 40012藥動學，腎功能不全1周開放, 無對照htn50,100004藥動學，耐受性 s雙盲, 安慰劑, ascdhtn 5-120060代謝物資料，口服和靜注s開放, x3nv100077生物等效性，DMPC/Merck, L+Hs x 2開放, x2, +H6.25nv50078生物等效性， DMPC/Merck, L+Hs x 2開放, x2, +H12.5nv50075生物等效性， DMPC/Merck, 膠囊/片劑s x 3開放, x3nv50022生物等

4、效性， 片劑/膠囊, L-158,641s x 3開放, x3nv100024藥物相互作用s x 2開放, x 西米替丁nv100070藥物相互作用12天雙盲, 安慰劑, +華法林nv100072藥物相互作用s x 2sbl, L+pl vs +phenobnv100079藥物相互作用15天雙盲, 安慰劑, +地高辛nv50073藥物相互作用，藥動學s開放, L, H, L+H12.5htn50069藥效學/藥動學 E-3174(L-158,641)s雙盲, 安慰劑, 靜注htn(代謝)034藥效學自主/腎臟s x 4雙盲, 安慰劑, x4nv100043藥效學，腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)6周雙

5、盲, 安慰劑, 依那普利htn25,100018藥效學，前列腺素，女性4周sbl, longitudinalhtn50014藥效學，蛋白尿，非糖尿病16周sbl, longitudinalhtn50,100057藥效學，腎功能 vs enal6周雙盲, x 攝入鈉, Enhtn 50023藥效學，腎功能，鈉攝入s x 2雙盲, 安慰劑, x2nv100016血液動力學， 劑量-resp，慢性心衰s雙盲, 安慰劑, ascdchf 5-150047血液動力學， 劑量-resp，慢性心衰12周雙盲, 安慰劑chf2.5- 50019血液動力學， 劑量-resp，低鈉s x 4雙盲, 安慰劑, x4

6、nv5-100001升壓素 resp，血管緊張素-Is開放, 安慰劑nv2.5- 40003 /D 升壓素 resp，血管緊張素-II s雙盲, 安慰劑, x Dup532nv100006升壓素/劑量 resp，血管緊張素-IIs x 4開放, 安慰劑nv40-120033升壓素/vasc resp，血管緊張素-I，血管緊張素-IIs x 4雙盲, 安慰劑, x 依那普利nv20,100035升壓素/vasc resp，血管緊張素-I，血管緊張素-IIs雙盲, 安慰劑, x 依那普利nv20,10010/10/20228一個新化合物新藥的52項臨床研究藥代動力學研究12生物利用度4藥物相互作用

7、5藥效學概要7血流動力學/升壓素8有效性/安全性1610/10/202210為什么做？做什么？怎么做？臨床藥代動力學研究的要點10/10/202211臨床藥代動力學研究的要點試驗?zāi)康臑槭裁醋鲈囼災(zāi)康膽?yīng)明確試驗?zāi)康呐c產(chǎn)品立題依據(jù)的關(guān)系試驗?zāi)康膶υ囼炘O(shè)計的指導常見問題：為了試驗而試驗10/10/202212實例分析XXXX雙層緩釋片：產(chǎn)品立題依據(jù) 試驗?zāi)康模涸u價本品與某有限公司生產(chǎn)的XXXX 普通片是否具有生物等效性。 問題：緩釋片與普通片可否生物等效？試驗?zāi)康呐c產(chǎn)品立題依據(jù)的關(guān)系 1.雙層的臨床意義？ 2.單一成分：常釋部分與緩釋的比例？ 3.多種組分：常釋與緩釋的意義？目的：評價本品與普通片的

8、差異緩釋、常釋 評價比例問題試驗?zāi)康膶υ囼炘O(shè)計的指導10/10/202214臨床藥代動力學研究的要點研究內(nèi)容做什么吸收分布代謝排泄健康人群藥代動力學研究患者藥代動力學研究特殊人群藥代動力學研究不同個體、種族藥代動力學研究藥代動力學與藥效動力學相關(guān)性研究10/10/202215臨床藥代動力學研究的要點研究內(nèi)容做什么特殊情況的考慮注冊分類三： 單次給藥的藥代動力學研究 多次給藥的藥代動力學研究有無種族差異臨床用藥次數(shù)藥代動力學特征具體問題具體分析治療窗治療劑量半衰期的長短在體內(nèi)的蓄積情況10/10/202217臨床藥代動力學研究的要點研究內(nèi)容做什么特殊情況的考慮注冊分類四：改鹽前后的藥代動力學比較

9、 生物等效性研究：等效 不等效：10/10/202218臨床藥代動力學研究的要點研究內(nèi)容做什么特殊情況的考慮注冊分類五：緩控釋制劑 單次給藥的藥代動力學研究 多次給藥的藥代動力學研究10/10/202219臨床藥代動力學研究的要點研究內(nèi)容做什么特殊情況的考慮進口藥： 按注冊分類1 按注冊分類310/10/202220臨床藥代動力學研究的要點怎么做分析方法的建立與確證常用的分析方法：色譜法免疫學方法微生物學方法方法確證：特異性標準曲線和定量范圍定量下限精密度和準確度提取回收率10/10/202221臨床藥代動力學研究的要點分析方法的建立與確證方法學質(zhì)控標準曲線質(zhì)控樣品SOP、GCP對方法學研究給

10、予應(yīng)有的重視常見問題：方法學確證 方法學質(zhì)控10/10/202222受試者選擇健康狀況健康受試者患者特殊人群性別年齡、體重臨床藥代動力學研究的要點試驗設(shè)計110/10/202224臨床藥代動力學研究的要點試驗設(shè)計2樣本量：812 是否足夠？受試者管理飲、食、生物樣本的采集10/10/202225臨床藥代動力學研究的要點試驗設(shè)計4藥物劑量確定依據(jù)低、中、高劑量組的設(shè)置10/10/202227采樣點的確定血樣給藥前吸收相分布相消除相采血持續(xù)時間臨床藥代動力學研究的要點試驗設(shè)計5尿樣給藥前開始排泄排泄高峰排泄基本結(jié)束10/10/202228藥代動力學參數(shù)估計KaTmaxCmaxAUCVd臨床藥代動力

11、學研究的要點試驗設(shè)計6KelT1/2MRTCl10/10/202229多次給藥的藥代動力學研究采樣點參數(shù)估計：Tmax、Cmax、T1/2、 Cl、Cav、AUCss、DF臨床藥代動力學研究的要點試驗設(shè)計710/10/202230食物對口服藥物制劑藥代動力學的影響進食時間服藥時間與空腹用藥的比較臨床藥代動力學研究的要點試驗設(shè)計810/10/202231藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學研究藥物藥物相互作用的藥代動力學研究患者的藥代動力學研究特殊人群的藥代動力學研究肝功能受損腎功能受損老年人兒童臨床藥代動力學研究的要點試驗設(shè)計910/10/202232種族差異問題個體差異問題臨床藥代動力學與藥效動力學的相

12、關(guān)性臨床藥代動力學研究的要點試驗設(shè)計1010/10/202233按研究內(nèi)容的結(jié)果分析 參數(shù)、模型、特點與試驗?zāi)康牡膶?yīng) 種族、特定人群、食物臨床藥代動力學研究的要點結(jié)果分析10/10/202234實例分析某抗生素緩釋制劑的藥代動力學研究立題依據(jù)：1. 時間依賴性抗生素 2. 國外緩釋制劑已上市試驗?zāi)康模涸u價緩釋特性參比制劑：普通片劑試驗內(nèi)容：單次給藥的藥代動力學研究 多次給藥的藥代動力學研究10/10/202235分 析立題：通過控制釋放的方法來控制血藥濃度評價：通過測定血藥濃度的方法來評價是否 控制釋放最終目的：療效、安全性、方便用藥 臨床試驗釋放血藥濃度療效安全性控制評價10/10/202

13、236表1. 單劑量給藥試驗制劑與參比制劑主要藥代動力學參數(shù)參數(shù)試驗制劑參比制劑Cmax(mg/L)1.180.401.190.47Tmax(mg/L)4.051.272.711.32AUC0-36(mg.h.L-1)9.002.348.733.29T1/2(h)11.013.109.423.67F值(%)95.119.5分 析是 否 緩 釋 ？10/10/202237表2. 多劑量給藥試驗制劑與參比制劑主要藥代動力學參數(shù)參數(shù)試驗制劑參比制劑Cmax(mg/L)4.311.382.440.70Tmax(mg/L)4.631.462.161.44T1/2(h)8.642.358.001.63Cmin(mg/L)0.430.150.540.20Cavs(