前列地爾研究進(jìn)展課件

1、趙緒元湘雅二醫(yī)院zhaoxuyuanhn2009前列地爾的藥學(xué)與臨床研究進(jìn)展2022/10/111目 錄1. 結(jié)構(gòu)特征2. 生理活性3. 制劑特點(diǎn)4. 應(yīng)用現(xiàn)狀5. 研究進(jìn)展2022/10/112前列地爾結(jié)構(gòu)特征 前列地爾, 又名前列腺素E1, 是天然前列腺素類物質(zhì)中的一種。前列腺素存在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物組織內(nèi), 基本結(jié)構(gòu)為含有一個(gè)環(huán)戊烷及兩個(gè)脂肪側(cè)鏈的二十碳脂肪酸。根據(jù)環(huán)戊烷上雙鍵位置和取代基的不同可以分為幾種類型, 其中主要有E/F/A/B 等四類。每一類有不同的亞型, 具有廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。2022/10/113前列腺素（prostaglandins）雖然在于大多數(shù)哺乳動(dòng)物組織內(nèi)有分布，但

2、含量均很少。在他們的C（20）羧酸結(jié)構(gòu)中，都含有一個(gè)五元環(huán)，在C（11）和 C（15）上含有羥基，E系列的前列腺素在C（9）上有一個(gè)酮基，而在F系列中C（9）上為羥基。例：前列腺素E1，PGE1前列腺素F1a，PGF1a前列腺素在極低的濃度下就有很強(qiáng)的生理效應(yīng)。C20H34O5354.52022/10/114前列地爾的性狀前列地爾（Alprostadil）還稱Prostaglandin E1 ，PGE1 。屬于天然前列腺素類物質(zhì)，是一種高效生物活性物質(zhì)為白色至米色結(jié)晶性粉末。幾乎不溶于水；在生理鹽水中略溶，可溶于pH74 80的磷酸緩沖液，也可溶于碳酸鈉溶液。其水溶液不穩(wěn)定。易溶于乙醇；溶于丙

3、酮；極微溶于氯仿和乙醚；微溶于乙酸乙酯。在28 下貯藏于密閉容器中2022/10/115前列地爾的主要生物活性（2）延長(zhǎng)血小板壽命 對(duì)血小板細(xì)胞有保護(hù)作用，延長(zhǎng)其壽命保護(hù)缺血性心肌 能增加心肌血流，對(duì)急性心肌缺血和心肌梗死有明顯保護(hù)作用，能縮小心肌梗死范圍，減少心肌組織內(nèi)肌酸磷酸激酶的釋放，減輕ST段的抬高 概括-本品不僅有明顯擴(kuò)張血管作用，還有抑制血小板聚集，降低血液黏度和紅細(xì)胞聚集性，改善微循環(huán)；對(duì)血管內(nèi)皮有保護(hù)作用，防止動(dòng)脈粥樣化脂質(zhì)斑塊形成和改善神經(jīng)損害等作用2022/10/117前列地爾的藥代動(dòng)力學(xué)本品靜注后，與血漿蛋白微弱地結(jié)合，T1/2為 510分鐘。在體內(nèi)完全代謝，劑量的68%

4、經(jīng)肝臟首過(guò)效應(yīng)代謝，以代謝產(chǎn)物形式經(jīng)腎排泄。其脂肪乳劑T1/2較長(zhǎng)，且容易分布于嚴(yán)重阻塞的血管內(nèi)2022/10/118前列地爾的常見(jiàn)劑型注射用前列地爾產(chǎn)生副作用的原因有多種：一是前列地爾本身有擴(kuò)張血管和收縮胃腸道平滑肌的作用 ,加上半衰期短 不得不采用大劑量 （100200UG） 、長(zhǎng)時(shí)間（5H）以上 持續(xù)靜脈維持給藥 二是個(gè)體差異,同一批 ,凍干粉針劑,不同的人靜脈滴注 ,有的沒(méi)有感到疼痛 ,只是脹或癢,而有的卻感到疼痛 三是合成工藝不同 ,即使凍干粉針劑的生產(chǎn)工藝相同 ,患者靜脈滴注的感覺(jué)仍然不同,療效亦有差異。四是凍干粉針需冷藏運(yùn)輸保存,但一些銷售商并未按照該藥的儲(chǔ)存要求進(jìn)行運(yùn)輸和冷藏

5、,而是常溫下運(yùn)輸和儲(chǔ)存于倉(cāng)庫(kù)或者柜臺(tái) 經(jīng)檢驗(yàn)常溫下儲(chǔ)存5個(gè)月以上的,均有不同程度的質(zhì)量問(wèn)題。2022/10/1110前列地爾注射液為白色乳狀液是以“脂微球”或“脂質(zhì)乳”為藥物載體的靜脈注射用前列地爾制劑由于“脂微球”或“脂質(zhì)乳”的包裹，前列地爾不易失活，具有易于分布到受損血管部位的靶向特性，從而發(fā)揮其擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集的作用。另外，還具有穩(wěn)定肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用例如：上市產(chǎn)品有分別稱為“脂微球”或“脂質(zhì)乳”的制劑。其沒(méi)有藥劑學(xué)上的本質(zhì)差異。 保存溫度稍有不同 如 北京產(chǎn)凱時(shí)標(biāo)示為：05,遼寧產(chǎn)凱彤標(biāo)示為：28前列地爾的常見(jiàn)劑型2022/10/1111前列地爾脂質(zhì)乳劑結(jié)構(gòu)2022/1

6、0/1112脂質(zhì)乳劑及脂微球名稱辨析脂微球：脂微球是為了便于記憶和理解而提出的一個(gè)名稱，被醫(yī)生廣泛接受，但是在經(jīng)典的藥劑學(xué)定義中并無(wú)此概念，只是一種習(xí)慣名稱脂質(zhì)乳劑：Washinton 1997年給出脂質(zhì)乳劑定義：是一種以脂肪油為軟基質(zhì)而被磷脂膜包封的微粒體分散系，其中平均粒徑200和50 nm的乳粒分別被稱為脂質(zhì)微球(lipid microspheres LM)及脂質(zhì)毫微球(lipid nanospheres LN)脂質(zhì)乳劑（lipid emulsions）屬于更加規(guī)范的藥劑學(xué)名稱 藥物載體脂肪乳的研究與應(yīng)用 藥學(xué)進(jìn)展 2005 29（8）:359363 脂肪乳藥物制劑的研究進(jìn)展 世界最新醫(yī)

7、學(xué)信息文摘 2004 3（5） 脂質(zhì)乳劑釋藥機(jī)制及其靶向性的研究進(jìn)展 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 2008（1）2022/10/1114微乳微乳劑簡(jiǎn)稱微乳是指分散液滴小于0.1 m（0.01 0.1 m）、透明或半透明的油水分散體系。微乳與乳劑一樣有w/o型和o/w型之分，但微乳的液-液界面現(xiàn)象與普通乳劑有很大區(qū)別，故迄今對(duì)于該體系的本質(zhì)是否乳狀液還有爭(zhēng)議，但微乳這一名稱已得到普遍承認(rèn)。特點(diǎn)有：表面活性劑用量較高，一般在5%30%；為熱力學(xué)穩(wěn)定的體系；在一定范圍內(nèi)既可與油混合又可與水混合；粘度很低，接近于水的粘度。2022/10/1115微球 （2-2）微球是新型給藥體系，它既能保護(hù)藥物免遭破壞，又與某

8、些細(xì)胞組織有特殊親和性，能被器官組織的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所內(nèi)吞（吞噬、胞飲）或被細(xì)胞融合，集中于靶區(qū)逐步擴(kuò)散釋出藥物或被溶酶體中的酶降解而釋出藥物。微球?qū)儆诒粍?dòng)靶向制劑。將微球接上單克隆抗體，使與靶細(xì)胞的結(jié)合具有特異性而賦予主動(dòng)靶向能力。另外，在微球制備過(guò)程中將磁性微粒包入其中制成磁性微球，用二度空間磁場(chǎng)在體外定位，也可使微球具有主動(dòng)靶向能力（平其能 現(xiàn)代藥劑學(xué)）2022/10/1117靶向給藥系統(tǒng)一般是指經(jīng)血管注射給藥，利用脂質(zhì)體、微囊或微球等載體將藥物有目的地傳輸至特定組織或部位的系統(tǒng)在脂質(zhì)體研究中，要采用適宜的生產(chǎn)方法，以保證脂質(zhì)體適宜的粒子大小，良好的穩(wěn)定性和對(duì)藥物的包封率微囊和微球是靶向給

9、藥系統(tǒng)中常用的兩個(gè)技術(shù)。存在的問(wèn)題可能包括，對(duì)微球材料的選擇，粒子大小對(duì)血管阻塞適應(yīng)性，副作用和生產(chǎn)技術(shù)發(fā)展中的靶向給藥系統(tǒng)還有靜脈注射用脂肪乳劑2022/10/1118前列地爾脂質(zhì)乳劑劑型優(yōu)勢(shì)靶向性聚集在病變血管，在病變局部發(fā)揮強(qiáng)大作用。每日一次給藥，藥效持續(xù)作用24小時(shí)。只需使用傳統(tǒng)粉針劑1/10的用量，能夠達(dá)到更好的效果。副反應(yīng)發(fā)生率不到傳統(tǒng)粉針劑1/10，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。靶向長(zhǎng)效高效安全方便每日一次，靜推或靜滴，可以在門診及住院使用。2022/10/1119前列地爾脂質(zhì)乳劑的藥理作用（1）靶向擴(kuò)張病變及痙攣血管1、靶向擴(kuò)張病變及痙攣血管，增加缺血區(qū)供血，防止盜血。2、在正常血管分布

10、少，不影響全身的血壓。2022/10/1120前列地爾脂質(zhì)乳劑擴(kuò)血管原理PGE1+PGE1受體cAMPCa+ 血管擴(kuò)張TXA2PGE1神經(jīng)末梢NE2022/10/1121靶向抑制血小板聚集1.靶向抑制血小板聚集，防止血栓形成，溶栓。2.不降低血小板計(jì)數(shù)。3. 不影響全身的凝血機(jī)制。前列地爾脂質(zhì)乳劑的藥理作用（2）2022/10/1122前列地爾脂質(zhì)乳劑的藥理作用（3）1.NO與ET是目前公認(rèn)的反映血管內(nèi)皮功能的指標(biāo)2.使用前列地爾后，外周血循環(huán)脫落內(nèi)皮細(xì)胞（CEC)數(shù)量明顯減少3.使用前列地爾后血漿內(nèi)皮素（ET）明顯降低4.通過(guò)保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞可以抑制動(dòng)脈粥樣硬化形成保護(hù)血管內(nèi)皮功能2022/10

11、/1124SFDA批準(zhǔn)的前列地爾注射液的適應(yīng)癥治療慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化癥等）引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙臟器移植術(shù)后抗栓治療，用以抑制移植后血管內(nèi)的血栓形成動(dòng)脈導(dǎo)管依賴性先天性心臟病，用以緩解低氧血癥，保持導(dǎo)管血流以等待時(shí)機(jī)手術(shù)治療用于慢性肝炎的輔助治療（不同的說(shuō)明書(shū)有差異）2022/10/1125不良反應(yīng)休克：偶見(jiàn)休克，要注意觀察。發(fā)現(xiàn)異常時(shí)，立即停藥，采取適當(dāng)措施注射部位：有時(shí)出現(xiàn)血管疼、血管炎、發(fā)紅、偶見(jiàn)發(fā)硬，瘙癢等循環(huán)系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)加重心衰，肺水腫，胸部發(fā)緊感，血壓下降等，一旦 出現(xiàn)立即停藥。偶見(jiàn)臉紅、心悸等消化

12、系統(tǒng)：有時(shí)出現(xiàn)腹瀉、腹脹、不愉快感，偶見(jiàn)腹痛、食欲不振、嘔吐、便秘、轉(zhuǎn)氨酶升高等精神和神經(jīng)系統(tǒng)：有時(shí)頭暈、頭痛、發(fā)熱、疲勞感，偶見(jiàn)發(fā)麻血液系統(tǒng)：偶見(jiàn)嗜酸細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少其他：偶見(jiàn)視力下降、口腔腫脹感、脫發(fā)、四肢疼痛、浮腫、蕁麻疹2022/10/1127特殊人群使用兒童：小兒先天性心臟病患者用藥，推薦輸注速度為 5ng/Kgmin老年用藥：無(wú)特殊提示，請(qǐng)隨醫(yī)囑以下患者禁用 嚴(yán)重心衰（心功能不全）患者 妊娠或可能妊娠的婦女 既往對(duì)本制劑有過(guò)敏史的患者2022/10/1128下述患者慎用心衰（心功能不全）患者，有報(bào)告可加重心功能不全傾向青光眼或眼壓亢進(jìn)的患者，有報(bào)可使眼壓增高既往有潰瘍合并癥的患

13、者，有報(bào)告可使胃出血間質(zhì)性肺炎的患者，有報(bào)告可使病情惡化孕婦、哺乳期婦女慎用（現(xiàn)代臨床藥物學(xué)394）補(bǔ)充：可有頭痛、食欲減退、惡心、腹瀉、低血壓、心動(dòng)過(guò)速、可逆性骨質(zhì)增生。減慢滴注速度不良反應(yīng)可以減輕；用藥期間注意檢查肝功能、體溫和白細(xì)胞變化2022/10/1129相互作用避免與血漿增容劑（右旋糖酐、明膠制劑等）混合與氨基酸輸液、強(qiáng)堿性藥物配伍可使效價(jià)降低本品可增強(qiáng)降壓藥和血小板聚集抑制劑的作用脂肪乳應(yīng)避光，保存溫度低，避免凍結(jié)目前尚無(wú)每日劑量超過(guò)120g的文獻(xiàn)報(bào)道2022/10/1130注意事項(xiàng)用于治療慢性動(dòng)脈閉塞癥、微小血管循環(huán)障礙的患者，由于本藥的治療是對(duì)癥治療，停止給藥后，有再?gòu)?fù)發(fā)的可

14、能性給藥時(shí)要注意 出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)采取減慢給藥速度，停止給藥等適當(dāng)措施 給予輸液混合后在2小時(shí)內(nèi)使用。殘液不能再用 不能使用凍結(jié)的藥品 打開(kāi)安瓿時(shí)，先用酒精擦凈后，再把安瓿上的標(biāo)記點(diǎn)朝上，向下掰 本品要通過(guò)醫(yī)生的處方和遵醫(yī)囑使用2022/10/1131臨床應(yīng)用研究進(jìn)展心血管疾病 腦血管疾病呼吸系統(tǒng)疾病 肢體血管疾病消化系統(tǒng)疾病 腎臟疾病糖尿病并發(fā)癥 突發(fā)性耳聾2022/10/1132冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病前列環(huán)素/血栓素A2的比值失調(diào)是導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生的主要原因冠狀動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮和血栓形成是其關(guān)鍵的病理過(guò)程Lipo-PGE1通過(guò)以下途徑保護(hù)心臟：1.擴(kuò)張血管，降低外周阻力2.增

15、強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量3.抑制血小板聚集，防止血栓形成Lipo-PGE1的效果：能夠緩解心絞痛，減少心肌梗死的發(fā)生并減小心肌梗死面積2022/10/1133早期急性心梗溶栓時(shí)前列地爾對(duì)心肌的保護(hù)作用前列地爾脂質(zhì)乳劑可降低患者1周后再梗死率及5周內(nèi)再梗死率前列地爾脂質(zhì)乳劑明顯提高心肌射血分?jǐn)?shù)。 朱新業(yè)等.早期急性心梗溶栓時(shí)凱時(shí)對(duì)心肌的保護(hù)作用 陜西醫(yī)學(xué)雜志 2005(6):692-6932022/10/1134前列地爾治療腦梗死的療效觀察 觀察前列地爾脂微球載體制劑治療急性腦梗死的臨床療效及安全性。方法將91 例急性腦梗死患者隨機(jī)分為2 組，對(duì)照組45 例采用常規(guī)治療；治療組46 例在常規(guī)治

16、療基礎(chǔ)上加用前列地爾脂微球載體制劑10g iv gtt qd ，14d 為一療程。評(píng)價(jià)治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分的變化及療效。監(jiān)測(cè)用藥前后腦出血等并發(fā)癥的發(fā)生情況及凝血功能、肝腎功能的變化結(jié)果治療組神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善較對(duì)照組明顯，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05）；治療組和對(duì)照組有效率分別為82. 6 %、60. 0 % ，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P 0.05）。2 組不良事件發(fā)生情況無(wú)明顯差異。結(jié)論前列地爾脂微球載體制劑治療急性腦梗死安全有效。 李保華 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志 2007 10 （5 ）16 172022/10/1135前列地爾治療急性腦梗死臨床療效觀察治療組在常規(guī)基礎(chǔ)上加前列地爾脂質(zhì)乳劑10g

17、，ivgtt，qd，14d。評(píng)價(jià)治療前后神經(jīng)功能缺損評(píng)分的變化及療效。結(jié)果顯示治療組神經(jīng)功能缺損評(píng)分及療效改善較對(duì)照組明顯。結(jié)論前列地爾脂微球載體制劑治療急性腦梗死安全有效。 李保華 中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志 2007 10 （5 ）16 172022/10/1136支氣管哮喘花生四烯酸的代謝物白三烯及多種前列腺素是哮喘發(fā)生的最主要的炎性介質(zhì)Lipo- PGE1 可以抑制白三烯B4及肺細(xì)胞中慢反應(yīng)物的釋放，使己收縮的支氣管平滑肌擴(kuò)張促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的合成，穩(wěn)定肥大細(xì)胞對(duì)抗組胺引起支氣管收縮Lipo PGE1對(duì)支氣管平滑肌痙攣有明顯的抑制作用，從而有效地?cái)U(kuò)張支氣管，降低呼吸道阻力，改善肺功能2022/10/1137肢體血管疾病作用機(jī)理Lipo PGE1可擴(kuò)張血管，改善患肢的血液供應(yīng)Lipo- PGE1 通過(guò)改善微循環(huán)，減輕組織水腫，促進(jìn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，減輕神經(jīng)壓迫Lipo- PGE1 可以促進(jìn)血管新生，促進(jìn)肉芽組織增生，促進(jìn)潰瘍愈合適用于1.血栓閉塞性脈管炎(Buerger病)2.閉塞性動(dòng)脈硬化癥3.Raynaus病及綜合征(雷諾氏病)4.振動(dòng)病5.視網(wǎng)膜血管閉塞癥2022/10/1138前列地爾治療慢性動(dòng)脈硬化性