重組蛋白藥物的復(fù)制課件

1、重組蛋白藥物的復(fù)制鄒君前景、利潤-誘人據(jù)統(tǒng)計，歐美國家研發(fā)一個新藥的平均投資是8億美元，重組蛋白藥物的研發(fā)相對更加昂貴。當(dāng)然專利藥品的回報同樣也是巨大的。所有的歐美制藥公司在新藥研發(fā)方面都不惜重金，高薪聘請世界一流科學(xué)家，每年把20%25%的銷售利潤再投回研發(fā)。95%以上的研究項目都是以失敗而告終，只有極少數(shù)成功的研發(fā)項目才會發(fā)展成為今天在市場上叱咤風(fēng)云、一本萬利的拳頭產(chǎn)品前景、利潤-誘人據(jù)統(tǒng)計我國復(fù)制一個生物藥品的投人只需300萬500萬人民幣，不到研發(fā)一個新藥的千分之一。但是復(fù)制藥物也不是一個簡單的事情。復(fù)制生物技術(shù)藥品的一般流程 生物仿制藥形成兩大特點的內(nèi)在原因：比化學(xué)藥結(jié)構(gòu)復(fù)雜，審批嚴(yán)

2、格?；瘜W(xué)仿制藥是原研藥的復(fù)制物分子量小，兩者一模一樣；生物仿制藥只是原研藥的類似物，無法一樣生物藥通常都是多肽、蛋白類等，分子量大、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，無法一模一樣，只能是相似產(chǎn)物，所以叫biosimilars。生物制劑不同于傳統(tǒng)藥物：難以準(zhǔn)確復(fù)制傳統(tǒng)藥物：容易精確復(fù)制擁有精確的化學(xué)分子式和分子結(jié)構(gòu)生物制劑：難以精確復(fù)制蛋白質(zhì)獨特的多維結(jié)構(gòu)復(fù)雜的作用方式目前無法準(zhǔn)確復(fù)制作為生物制劑，即使分子式相同，且通過相同的細(xì)胞或微生物生產(chǎn)，也可能導(dǎo)致不同的療效和安全性J Endocrinol Invest. 2008, 31: 479-488.生物制劑結(jié)構(gòu)復(fù)雜，復(fù)制難度大氨基酸的線性序列氨基酸鏈的局部折疊，由氫鍵維

3、持。(如螺旋或折疊)二級結(jié)構(gòu)的球形折疊3維形狀多個三級結(jié)構(gòu)聯(lián)合構(gòu)成生物制劑擁有獨特復(fù)雜的4級結(jié)構(gòu)，任何細(xì)微變化都將導(dǎo)致復(fù)制失敗生物制劑為何難以準(zhǔn)確復(fù)制分子量大復(fù)雜的3-維結(jié)構(gòu)在活的生物體內(nèi)生產(chǎn)，易導(dǎo)致異質(zhì)性易引起免疫應(yīng)答生產(chǎn)過程復(fù)雜生物活性依賴于生產(chǎn)過程的再重現(xiàn)、車間標(biāo)準(zhǔn)以及保持冷鏈的完整性難以通過物理化學(xué)分析方法和生物分析完全定性其他未知的差異?Crommelin DJA, et al. Int J Pharm 2003;266:3-16.生物仿制藥生物原研制劑生產(chǎn)過程中的任何細(xì)微變異都會影響藥品的完整功能任何小的變異（如溫度、細(xì)胞培養(yǎng)條件，甚至運輸和儲存的任何細(xì)微變化）都可能會影響：效能（

4、例如生物活性）選擇性藥代動力學(xué)免疫原性效能表達(dá)選擇性藥代動力學(xué)雜質(zhì) : 任意沒有精確重組成目的蛋白的肽段都被稱作雜質(zhì)來自單純紅細(xì)胞再生障礙（PRCA）的教訓(xùn)重組人腎紅細(xì)胞生成素上市10年后發(fā)生PRCA的爆發(fā)由-重組人腎紅細(xì)胞生成素（Eprex）誘導(dǎo)抗體（免疫源性）導(dǎo)致的PRCA在美國以外地區(qū)的爆發(fā)對歐洲生物仿制藥監(jiān)管法規(guī)產(chǎn)生了重大影響PRCA的爆發(fā)很可能僅是由生產(chǎn)流程中的細(xì)微改變引起正常骨髓PRCA骨髓PRCA：單純紅細(xì)胞再生障礙Kidney Blood Press Res, 2007, 30:267272.Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3: 174178.免疫原性

5、：生物制劑和生物仿制藥最重要的安全問題免疫原性：人體在使用生物技術(shù)制劑后產(chǎn)生的抗體反應(yīng)所有生物技術(shù)制劑都存在誘導(dǎo)抗體反應(yīng)的潛能免疫原性是生物技術(shù)制劑特有的安全性問題生物仿制藥的免疫原性并不能在臨床前試驗和非人體試驗中被完全預(yù)測 Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.免疫原性的潛在危害增強(qiáng)或降低生物活性23免疫原性藥代動力學(xué)改變中和抗體喪失生物活性抑制所有同類產(chǎn)品的療效嚴(yán)重不良反應(yīng)全身免疫反應(yīng)（過敏反應(yīng)、血清疾?。┲旅牟l(fā)癥（PRCA）Kidney Blood Press Res 2007;30:267272.Clin J Am Soc Nephrol,

6、2008, 3: 174178.PRCA：單純紅細(xì)胞再生障礙歐洲和澳大利亞藥品管理當(dāng)局 EMEA 和 AU:免疫原性是衛(wèi)生當(dāng)局對重組胰島素生物仿藥審批的重點重組胰島素通過皮下或靜脈給藥.需要評估其產(chǎn)品/雜質(zhì)生成特異性抗體的可能性。患者可能的相關(guān)免疫應(yīng)答危險因素目前尚不清楚重組胰島素生物仿制藥需要12個月的免疫原性數(shù)據(jù)才能進(jìn)行注冊世界衛(wèi)生組織 WHO : 針對重組胰島素生物仿制藥需要至少6個月的免疫原性評估 其他國家 對生物仿制藥的規(guī)章制度 胰島素生物仿制品需要對免疫原性進(jìn)行評估復(fù)制重組蛋白藥品存在的問題生物制劑目前不可精確復(fù)制生物仿制藥的潛在危害免疫原性產(chǎn)生抗體的后果預(yù)測蛋白質(zhì)藥物免疫原性的方法產(chǎn)生抗體的后果大多數(shù)情況下蛋白藥物只能引起很低的結(jié)合性抗體，而且這些抗體并無臨床后果。有時還能增加蛋白藥物的功效，可能由于抗體與藥物蛋白結(jié)合后可保護(hù)蛋白免受細(xì)胞內(nèi)降解。高濃度的抗體無疑會影響治療性蛋白的療效。有些蛋白由下免疫原性太強(qiáng)而不能推向市場。 預(yù)測蛋白質(zhì)藥物免疫原性的方法有些生物藥品的改變對臨床的影響和免疫原性可以通過理化特性和