基本內(nèi)容和要求(安全性3)課件

1、第二節(jié) 基本內(nèi)容和要求為了保證新藥在臨床應(yīng)用的安全性，盡可能減少給患者帶來(lái)的不利臨床前安全性評(píng)價(jià)就必須提供盡可能多的實(shí)驗(yàn)資料，因此臨床前安全件評(píng)價(jià)的內(nèi)容也十分豐富，參照新藥審評(píng)的基本要求，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)有以下基本內(nèi)容，當(dāng)然根據(jù)各類(lèi)藥及制劑的特點(diǎn)不同有所變動(dòng)?；緝?nèi)容(1)全身性用藥小鼠或(和)大鼠及狗的急件毒性試驗(yàn)；(2)全身性用藥大鼠或(和)狗及猴的長(zhǎng)期毒件試驗(yàn)；(3)皮膚用藥的急性毒性試驗(yàn)；(4)皮膚用藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)；(5)毒物代謝動(dòng)力學(xué)基本內(nèi)容(6)皮膚用藥的刺激性試驗(yàn)；(7)皮膚用藥的過(guò)敏試驗(yàn)；(8)眼用藥的刺激性試驗(yàn)；(9)滴鼻劑和吸入劑的急性毒性試驗(yàn)；(10)滴鼻劑和吸入劑

2、的刺激性試驗(yàn)；基本內(nèi)容(11)直腸、陰道用藥的急性毒性試驗(yàn)；(12)直腸、陰道用藥的刺激性試驗(yàn)；(13)直腸、陰道用藥的長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)；基本內(nèi)容(14)遺傳毒性試驗(yàn)；(15)生殖毒性試驗(yàn)；(16)致癌試驗(yàn)；(17)藥物依賴(lài)性試驗(yàn)；(18)抗生育藥的毒性試驗(yàn)；二 基本要求 臨床前安全性評(píng)價(jià)對(duì)預(yù)測(cè)臨床用藥的安全性意義重大，一個(gè)優(yōu)良的臨床前安全性評(píng)價(jià)最終應(yīng)能回答下列問(wèn)題： 1. 找出毒性劑量不僅要測(cè)出急性毒性的LD50使我們粗淺了解該藥單次給藥的毒性劑量，還要了解連續(xù)長(zhǎng)期給藥產(chǎn)生毒性的劑量。 3. 發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)通過(guò)動(dòng)物的毒性反應(yīng)癥狀為臨床用藥的安全性監(jiān)護(hù)提供依據(jù)，預(yù)防毒副反應(yīng)的發(fā)生，一旦發(fā)生可及時(shí)采取

3、急救措施。 4毒性靶器官的早找毒理學(xué)研究的重要內(nèi)容之一就是能找到毒性靶器官，不僅對(duì)藥物毒性防治提供依據(jù)，還有可能為開(kāi)發(fā)新藥提供線索。 5，毒性的可逆與否動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)，必須搞清能否恢復(fù)，一般來(lái)講、可逆件毒性反應(yīng)不影響新藥審批，如有不可逆性損傷，則般不會(huì)批準(zhǔn)上臨床。必須具備的基本要求：(1)課題負(fù)責(zé)人必須是有扎實(shí)的基礎(chǔ)理論知識(shí)(尤其是藥理毒理學(xué)知識(shí))和豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，并熟悉新藥審批辦法的有關(guān)規(guī)定，尤其是對(duì)臨床前藥理、毒理學(xué)的有關(guān)規(guī)定。必須具備的基本要求： (2)試驗(yàn)者應(yīng)經(jīng)過(guò)專(zhuān)門(mén)訓(xùn)練，技術(shù)熟練、操作準(zhǔn)確、結(jié)果可靠。試驗(yàn)者應(yīng)在實(shí)驗(yàn)記錄上簽字。(4)動(dòng)物應(yīng)符合國(guó)家科委規(guī)定的等級(jí)動(dòng)物要求，般用正常成年

4、動(dòng)物，必要時(shí)可用特定年齡、性別的動(dòng)物和特定的模型動(dòng)物。必須具備的基本要求：(5)實(shí)驗(yàn)儀器、設(shè)備應(yīng)符合要求，寫(xiě)明廠家、規(guī)格，要能保持正常工作，并由專(zhuān)人定期校驗(yàn)，誤差在允許范圍內(nèi)。必須具備的基本要求：(6)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)遵循科學(xué)研究的基本規(guī)律，按隨機(jī)、對(duì)照和重復(fù)的原則進(jìn)行設(shè)計(jì)。必須具備的基本要求：(7)實(shí)驗(yàn)記錄要求客觀采用的儀器記錄，且做到表格化，觀察指標(biāo)、記錄時(shí)間、評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)等也應(yīng)通過(guò)預(yù)試事先制訂。必須具備的基本要求：(7) 多人參加記錄時(shí)，應(yīng)事先訓(xùn)練，統(tǒng)一掌握標(biāo)準(zhǔn)、遇有未預(yù)見(jiàn)的現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)及時(shí)記錄。實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)差錯(cuò)后應(yīng)立即在記錄中寫(xiě)明情況。原始記錄至少要保存到藥品上市后2年。必須具備的基本要求：(8)實(shí)

5、驗(yàn)結(jié)果應(yīng)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。結(jié)合客觀實(shí)際恰當(dāng)下結(jié)論。必須具備的基本要求：第三節(jié) 評(píng)價(jià)程序而且還涉及許多基礎(chǔ)學(xué)科，如化學(xué)、生物學(xué)、病理學(xué)、藥理學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)、藥劑學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等。涉及如此多學(xué)科的評(píng)價(jià)工作必須有多學(xué)科的單位和人員參加，是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)工程，需要進(jìn)行系統(tǒng)的文獻(xiàn)查考、周密的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，認(rèn)真負(fù)責(zé)的具體操作，還要有嚴(yán)密的有條不紊的組織管理。由于新藥千差萬(wàn)別，毒理學(xué)指導(dǎo)原則畢竟是一個(gè)粗線條的框框，是原則而不足細(xì)目，不可能拿出一個(gè)完全適用于所有新藥的毒性評(píng)價(jià)程序，只能是一個(gè)基個(gè)上適用于大多數(shù)藥物的大致操作程序。一般認(rèn)為，新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)可分三步。第一步：急性毒

6、性實(shí)驗(yàn)。此時(shí)應(yīng)詳細(xì)觀察毒性反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間、達(dá)峰時(shí)間、消失時(shí)間、毒性反應(yīng)的臨床癥狀及恢復(fù)程度，必要時(shí)還應(yīng)進(jìn)行性別分別試驗(yàn)，結(jié)合LD50/ED50系列比值，分析比較（指同結(jié)構(gòu)類(lèi)型或作用性質(zhì)的藥物），決定是否進(jìn)入下一步研究。第二步：長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。在新藥工藝穩(wěn)定、質(zhì)量可靠、藥放肯定的前提下，要進(jìn)行長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)。在開(kāi)始前應(yīng)進(jìn)行一次科學(xué)論證，分析上與不上的利與弊，綜合各慮，客觀分析、最終決定。因?yàn)檫@一步是毒理學(xué)評(píng)價(jià)中耗時(shí)最長(zhǎng)，耗資最多，風(fēng)險(xiǎn)最大，困難也最大的評(píng)價(jià)過(guò)程，務(wù)必謹(jǐn)慎。第三步：遺傳毒理、生殖毒理和致癌試驗(yàn)及制劑的其它安全性評(píng)價(jià)。這一步的前二項(xiàng)有時(shí)也可在第二步基本完成時(shí)進(jìn)行，以便縮短研究周期，后二項(xiàng)則應(yīng)在第二步結(jié)束，并經(jīng)論證后才能進(jìn)行，因?yàn)橛邢喈?dāng)數(shù)量新藥不一定要做致癌試驗(yàn)，國(guó)外有的是與I期臨床同步進(jìn)行。第三步：遺傳毒理、生殖毒理和致癌試驗(yàn)及制劑的其它安全性評(píng)價(jià)。總之、過(guò)早進(jìn)行第二、三步，有可能造成很大損失，新藥可因藥效不可靠或受其他各種因素影響而不能進(jìn)行中試生產(chǎn)，當(dāng)然就得剎車(chē)，不能猶豫，以免造成更大損失。過(guò)遲上，則影響整個(gè)新藥開(kāi)發(fā)周期。尤其是在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈時(shí)，時(shí)間就是金錢(qián)，早日批準(zhǔn)投產(chǎn)，獲利將有天壤之別?？傊滤幣R床前安全性評(píng)價(jià)是新藥評(píng)價(jià)鏈中的重要一環(huán)，什么時(shí)候上，什么時(shí)候不宜上，哪些內(nèi)容可以免去，都得慎重考慮。太早不好，太晚又不行，沒(méi)有一個(gè)詳細(xì)的標(biāo)準(zhǔn)模式。只能在總