抗消化道潰瘍藥物課件

1、消化性潰瘍的藥物治療重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院楊 輝一、概述消化性潰瘍(peptic ulcer，PU)是指胃腸道粘膜在某種情況下被胃酸/胃蛋白酶的消化而造成的潰瘍。多指胃和十二指腸的慢性潰瘍，即胃潰瘍(gastric ulcer, GU)和十二指腸潰瘍(duodenal ulcer, DU)。 消化性潰瘍病診斷與治療規(guī)范建議 (2008,黃山) 中華消化雜志編委會 消化性潰瘍病是指在各種致病因子的作用下,黏膜發(fā)生的炎癥與壞死性病變,病變深達黏膜肌層,常發(fā)生于胃酸分泌有關的消化道黏膜,其中以胃、十二指腸為最常見。潰瘍水腫帶粘膜糾集全球性常見病發(fā)生于任何年齡，中年常見，十二指腸潰瘍(duodena

2、l ulcer, DU)多見于青壯年，胃潰瘍(gastric ulcer, GU)中老年多見； 男性多于女性；臨床上DU:GU 3:1病因和發(fā)病機制黏膜自身防御-修復因素黏液/碳酸氫鹽屏障黏膜屏障黏膜血流量細胞更新前列腺素表皮生長因子黏膜的損害因素胃酸分泌異常幽門螺桿菌NSAIDs廣泛應用胃蛋白酶酒精、吸煙、膽汁膽鹽，胃泌素、藥物、應激和心理因素炎癥、自由基細胞間的連接 內(nèi)分泌激素 胃十二指腸節(jié)律性的運動 細胞因子 遺傳因素失平衡 保護因素 損害因素 黏液/碳酸氫鹽屏障 胃酸 黏膜屏障 胃蛋白酶 黏膜血流量 HP 細胞更新 NASAIDs 前列腺素 酒精、吸煙、應激 表皮生長因子 炎癥、自由基

3、病因和發(fā)病機制（一）一、幽門螺桿菌(H.pylori)幽門螺桿菌感染引起的胃粘膜炎癥削弱了胃粘膜的屏障功能幽門螺桿菌促進胃酸分泌增加病因和發(fā)病機制（Hp感染）（二）幽門螺桿菌近十多年來大量研究充分證明，HP感染是PU的主要病因。 PU患者中HP感染率高：DU 患者HP的感染率為90100%，GU為8090%。而在HP感染人群中約1520%發(fā)生PU。 根除HP可促進潰瘍愈合和顯著降低潰瘍復發(fā)率：常規(guī)用抑酸藥治療PU，不根除HP，愈合率低，加用抗HP治療愈合率高。常規(guī)用抑酸藥后愈合潰瘍的年復發(fā)率為5070%，根除HP后復發(fā)率為5%。病因和發(fā)病機制（Hp感染）（二）尿素酶作用：HP具有很強的尿素酶活

4、性，將尿素分解為NH3，既能保護細菌的生長環(huán)境，又能損傷上皮細胞。 毒素作用：HP具有細胞毒素相關基因蛋白，能引起強烈的炎癥反應。 HP菌體細胞還可作為抗原產(chǎn)生免疫反應。病因和發(fā)病機制（Hp感染）（二） 二、NSAID 引起消化性潰瘍是另一常見原因。 研究顯示：在服用NSAID患者中過半數(shù)內(nèi)鏡下見胃粘膜糜爛/出血，10%25%可發(fā)現(xiàn)胃或十二指腸潰瘍，約有1%2%患者發(fā)生出血、穿孔的潰瘍并發(fā)癥。 病因和發(fā)病機制（ NSAID ）（三）病因和發(fā)病機制（ NSAID ）（三）NSAID引起潰瘍的發(fā)病機制： 通過破壞粘膜屏障使粘膜防御和修復功能受損而導致消化性潰瘍，損害作用包括局部作用和系統(tǒng)作用兩方面

5、。 局部作用：大多數(shù)NSAID在胃內(nèi)酸性環(huán)境下呈非離子狀態(tài)，透過細胞膜彌散入粘膜上皮細胞內(nèi)，細胞內(nèi)較高pH環(huán)境是藥物離子化而在細胞內(nèi)聚集，細胞內(nèi)高濃度NSAID產(chǎn)生細胞毒損害胃粘膜屏障。 局部作用非主要致潰瘍機制。病因和發(fā)病機制（ NSAID ）（三） 系統(tǒng)作用：NSAID主要是抑制環(huán)氧化酶（COX)，COX是花生四烯酸合成前列腺素的限速酶，COX有兩種異構體，即結構型COX-1和誘生型COX-2。 病因和發(fā)病機制（ NSAID ）（三）三、胃酸和胃蛋白酶 “無酸無潰瘍”，消化性潰瘍的最終形成是胃酸/胃蛋白酶對粘膜自身消化所致。胃蛋白酶活性是PH依賴性的，在PH4時失去活性，因此胃酸的作用是主

6、要的。病因和發(fā)病機制（四）胃酸和胃蛋白酶主細胞 胃蛋白酶原 胃蛋白酶 胃蛋白酶的活性受胃酸制約（pH3的時間約為14 h，而在夜間服用同樣劑量的奧美拉唑，胃內(nèi)pH達到同樣水平的時間只有9 h。蘭索拉唑(30 nag)也有類似的現(xiàn)象，而泮托拉唑(4o mg)就沒有這種差異。質(zhì)子泵抑制劑研究進展：二、 第一代PPI藥動學和藥效學的缺陷3.同時服用藥物及食物的影響 食物和抗酸藥的存在可顯著影響第一代PPI的藥動學，進而影響其抑酸效應。 餐后給予健康男性志愿者蘭索拉唑30 mg，其Cmax和AUC較空腹給藥降低約50： Cmax從1.94 fmol/ L (空腹)降至1.0 fmol/ L，AUC從4

7、.61 fmol.h/ L (空腹)降至2.91 fmol.h/ L 。質(zhì)子泵抑制劑研究進展：二、 第一代PPI藥動學和藥效學的缺陷4.夜間酸高峰 在每日2次服用奧美拉唑或蘭索拉唑的患者中，有70的胃食管返流性疾病(GERD)患者和80的Barrett s食管患者出現(xiàn)夜間酸反跳，從而可能會造成食管黏膜的損傷和其他慢性病變，使GERD治療更加復雜。 質(zhì)子泵抑制劑研究進展：二、 第一代PPI藥動學和藥效學的缺陷5.對細胞色素P450同工酶系統(tǒng)的依賴 第一代PPI高度依賴肝臟細胞色素CYP同工酶系統(tǒng)(主要是CYP2C19和CYP3A4)進行代謝和消除。由于其他許多藥物也是通過這些同工酶進行代謝的，所

8、以，第一代PlPI非常可能與其他藥物出現(xiàn)明顯的相互作用。 第一代PPI的CYP依賴性代謝和清除受CYP2C19的基因多態(tài)性的調(diào)控，由于低代謝型患者的CYP2C19(約占23)清除率低，延遲了對奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑的清除，所以其血漿中藥物濃度較高。 PPI血藥濃度的這種差異可能導致不同患者問抑酸效果的巨大變異。質(zhì)子泵抑制劑研究進展：二、 第一代PPI藥動學和藥效學的缺陷6.起效較慢 在大多數(shù)病例中，第一代PPI只有在多次給藥后才能發(fā)揮最大抑酸作用。 由于起效慢，導致GERD癥狀緩解較慢，從而限制了這些藥物在按需治療中的應用。質(zhì)子泵抑制劑研究進展：三、 第二代PPI雷貝拉唑1.抑制泌酸效果

9、好 新一代PPI與第一代PPI比較，能夠更強、更快地發(fā)揮抑酸作用。Williams等 的研究表明，雷貝拉唑發(fā)揮抑制胃酸分泌的作用較奧美拉唑更快、更完全。他們在24名幽門螺桿菌陰性的健康男性志愿者中，對比雷貝拉唑和奧美拉唑(劑量均為20 mgd，連續(xù)8 d)的抑酸作用。與安慰劑相比，單次服用雷貝拉唑和奧美拉唑均能明顯降低24 h胃內(nèi)酸度。質(zhì)子泵抑制劑研究進展：三、 第二代PPI雷貝拉唑1.抑制泌酸效果好 新一代PPI與第一代PPI比較，能夠更強、更快地發(fā)揮抑酸作用。雷貝拉唑組第1天24 h胃內(nèi)酸度明顯低于奧美拉唑組(分別為331和640 mmolhL )，雷貝拉唑組24 h胃內(nèi)pH中位數(shù)較高，而

10、且維持胃內(nèi)pH3和pH4的時間延長。服藥第8天，雷貝拉唑使胃內(nèi)pH3(69對奧美拉唑59)及pH4(60對奧美拉唑51)的時間更長。提示新一代PPI雷貝拉唑與奧美拉唑相比的藥理學優(yōu)越性。質(zhì)子泵抑制劑研究進展：三、 第二代PPI雷貝拉唑2.起效快，作用持續(xù)時間長目前資料表明，與早期PPI相比，新一代的雷貝拉唑能更迅速提高胃內(nèi)pH。Pantoflickova等采用24 h胃內(nèi)pH監(jiān)測法，在18例幽門螺桿菌陰性的健康志愿者中觀察了服用雷貝拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、奧美拉唑及奧美拉唑復合劑型(MUPS)后胃內(nèi)pH變化，結果表明，雷貝拉唑在第1個24 h胃內(nèi)pH明顯高于其他質(zhì)子泵抑制劑。與早期PPI比較

11、，雷貝拉唑的抑酸作用持續(xù)時間長優(yōu)越性。同時能夠達到更高的夜間胃內(nèi)pH。質(zhì)子泵抑制劑研究進展：三、 第二代PPI雷貝拉唑3.代謝的多態(tài)性和抑酸作用PPI在體內(nèi)的消除依賴肝臟的氧化代謝，從而表現(xiàn)出代謝遺傳多態(tài)性?？齑x型者(EM)的CYTr2C19清除奧美拉唑、蘭索拉唑和泮托拉唑能力強于慢代謝型者(PM)的CYTr2C19，從而使慢代謝型者的藥物AUC大大高于快代謝型 。這種代謝遺傳學上的差異使上述PPI抑酸效應存在著明顯的個體差異，從而導致臨床療效的不同。質(zhì)子泵抑制劑研究進展：三、 第二代PPI雷貝拉唑3.代謝的多態(tài)性和抑酸作用PPI在體內(nèi)的消除依賴肝臟的氧化代謝，從而表現(xiàn)出代謝遺傳多態(tài)性。而雷

12、貝拉唑與上述PPI不同，其清除很少依賴CYP2C19代謝，這樣CYP系同工酶代謝能力的強弱對雷貝拉唑清除率無顯著影響，因此該藥的個體差異很小 。雷貝拉唑在不同的患者的整個治療過程中可以應用一個標準劑量，并且在同時應用其他藥物時不必調(diào)整藥物劑量。著明顯的個體差異，從而導致臨床療效的不同。質(zhì)子泵抑制劑研究進展：三、 第二代PPI雷貝拉唑4.藥物的相互作用雷貝拉唑與對CYP同工酶有誘導或抑制作用的藥物之間沒有相互作用 如與茶堿、苯妥英、華法林、地西泮之間無明顯藥物相互影響。然而，同所有PPI相同，雷貝拉唑與酮康唑及地高辛有相互作用，它可降低酮康唑的Cmax和AUC，增加地高辛的 Cmax 和AUC。

13、質(zhì)子泵抑制劑研究進展：三、 第二代PPI雷貝拉唑4.不良反應少 第一代PPI因為可以引起胃排空延遲。壁細胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈 ，所以臨床應用有局限性： 臨床實驗顯示雷貝拉唑發(fā)生以上不良反應的概率要小。另一研究 也顯示應用雷貝拉唑1周，未見有明顯影響胃排空的情況發(fā)生。 綜上所述，作為新一代的PPI，雷貝拉唑是理想的抑制胃酸分泌的藥物。一、降低對粘膜侵襲力的藥物 （二） 抗酸劑： 70年代以前治療消化性潰瘍主要靠這類藥。已有近百年的應用歷史。價格較便宜，常見碳酸氫鈉(小蘇打)、氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸鈣等。這類藥多制成復方制劑，如：胃舒平(含氫氧化鋁、三硅酸鎂、顛茄浸膏)等。 碳酸氫鈉

14、由于不良反應太多已趨于淘汰?，F(xiàn)在仍在使用的為膠體鋁鎂合劑和復方碳酸鈣等，其余的多已廢棄不用。鋁碳酸鎂為新一代抗酸藥兼有粘膜保護作用(見后)。藥物分類及應用 （二） 抗酸劑： 堿性，氫氧化鋁、鋁碳酸鎂及其復方制劑如胃舒平。 作用：中和胃酸。 特點：作用快，維持時間短。緩解疼痛快，愈合潰瘍慢。 應用：加強止痛的輔助治療。 (二)增強粘膜防御力的藥物 胃粘膜保護藥： 近年來的研究認為，加強胃粘膜保護作用，促進粘膜的修復，是治療消化性潰瘍的重要環(huán)節(jié)之一。 與此同時以增強胃粘膜保護作用而開發(fā)的胃粘膜保護劑也得到不斷發(fā)展，如各種劑型的膠態(tài)鉍、硫糖鋁、鋁碳酸鎂、施維舒、麥滋林-S顆粒等和前列腺衍生物、康復新

15、液等。藥物分類及應用(二)增強粘膜防御力的藥物 (1)膠體次枸櫞酸鉍CBS：臨床用量為120mg,4次/日，八周一療程，對DU和GU的愈合率與H2受體拮抗劑相仿； (2)硫糖鋁：用量為1g，34次/日； (3)鋁碳酸鎂：用量為1g，34次/日； (4)前列腺素E：現(xiàn)臨床可應用的有2種，米索前列醇和恩前列素，用量分別為200ug，4次/日和35ug，2次/日，療程4周，療效與西咪替丁相近。 藥物分類及應用(三)殺滅幽門螺桿菌 (1)含鉍劑三聯(lián)： CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+四環(huán)素500mg，2次/日， 或CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+阿莫西林

16、500mg， 2次/日， 或CBS240mg，2次/日+甲硝唑400mg，2次/日+克拉霉素250mg，2次/日，療程12周，H.pylori根除率85%以上； 藥物分類及應用(三)殺滅幽門螺桿菌 (2)含質(zhì)子泵抑制劑三聯(lián)： 奧美拉唑20mg(或其它PPI制劑)，2次/日+甲硝唑400mg，2次/d+克拉霉素250mg，2次/日， 或奧美拉唑20mg(或其它PPI制劑)， 2次/日+甲硝唑400mg， 2次/d+阿莫西林1000mg，2次/日， 或奧美拉唑20mg(或其它PPI制劑)，2次/日+克拉霉素250mg，2次/日+阿莫西林1000mg，2次/日，療程1周，H.pylori根除率90%

17、以上。 藥物分類及應用(三)殺滅幽門螺桿菌 (3)在三聯(lián)療法根除失敗時可用四聯(lián)療法：為含鉍劑三聯(lián)+質(zhì)子泵抑制劑，療程1周。藥物分類及應用(四)幽門螺桿菌的耐藥性問題及其對策隨著對幽門螺桿菌認識的深入和治療的開展及抗生素的廣泛應用，細菌對抗生素的耐藥率不斷增加。幽門螺桿菌的耐藥率在不同國家地區(qū)不盡相同。在世界范圍對甲硝唑和克拉霉素的耐藥率呈現(xiàn)上升趨勢。藥物分類及應用(四)幽門螺桿菌的耐藥性問題及其對策對甲硝唑的耐藥率我國 Hp 對甲硝唑的耐藥率為40%-70%，耐藥菌株根除必敏感菌株的根除率低30%。對克拉霉素的耐藥率我國目前對克拉霉素耐藥率為 10%-18%，如PPI、克拉霉素、阿莫西林三聯(lián)治

18、療方案，克拉霉素敏感者中的根除率為80%-90%，而耐藥者只有5%-50%。藥物分類及應用(四)幽門螺桿菌的耐藥性問題 根除我國幽門螺桿菌學組的建議，以下措施能夠減少耐藥的發(fā)生，提高治療效果： 嚴格掌握根除的適應證，選用正規(guī)、有效的治療方案； 聯(lián)合用藥，避免使用單一抗生素或抗菌藥；加強基層醫(yī)生對幽門螺桿菌治療知識的普及與更新；藥物分類及應用(四)幽門螺桿菌的耐藥性問題 對根除治療失敗的病人，有條件的單位再次治療前先做藥敏試驗，避免使用對其耐藥的抗生素；但目前缺少簡單有效、精確、無創(chuàng)的試驗方法，尚難以普及。不斷開發(fā)治療幽門螺桿菌的新藥，包括中西醫(yī)結合治療； 由于幽門螺桿菌的耐藥性，PPI三聯(lián)方案必要時可以使用2周； 藥物分類及應用(四)幽門螺桿菌的耐藥性問題 對一線治療失敗者，改用補救療法時，盡量避免使用硝基咪唑類藥物，應改用其他藥物，如呋喃唑酮、胃內(nèi)滯留型慶大霉素緩釋片等；痢特靈耐藥率低，療效較好，但要注意其不良反應，劑量以0.1g，tid，療程不超過14 天。 藥物分類及應用（一）抗Hp 治療結束后是否需要繼續(xù)抗?jié)冎委?臨床治療中的困惑Hp 可促進潰瘍愈合、潰瘍愈合速度與潰瘍面積大小有關，故應用療效高的根除Hp 方