免疫缺陷病-臨床免疫學(xué)課件

1、 免疫缺陷病掌握：.概念：免疫缺陷?。↖DD）；PIDD；SIDD (AIDD).免疫缺陷病的一般特點(diǎn)；.AIDS的特征性免疫學(xué)異常及其機(jī)制第一節(jié) 概述一、概念 免疫缺陷?。╥mmunodeficiency disease, IDD）：是免疫系統(tǒng)中任何一個(gè)成分的缺失或功能不全而導(dǎo)致免疫功能障礙所引起的疾病，其涉及免疫器官，免疫細(xì)胞，免疫分子或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的缺陷。 二、基本特征 1反復(fù)和持續(xù)的感染 免疫缺陷病最主要的特點(diǎn)是反復(fù)和持續(xù)的感染。一般來說：（1）體液免疫缺陷者常對(duì)細(xì)菌，特別是化膿菌易感，患者也對(duì)病毒易感。（2）細(xì)胞免疫缺陷患者對(duì)分枝桿菌、病毒、原蟲等病原體易感。（3）機(jī)會(huì)性感染 患者不僅對(duì)

2、所有的病原體易感，還對(duì)一些條件致病菌易感。三、分類1按其發(fā)病原因可分為（1）原發(fā)性（先天性）免疫缺陷?。╬rimary immunodeficiency disease, PIDD）：由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫系統(tǒng)功能不全引起的疾病。 （2）繼發(fā)性（獲得性）免疫缺陷?。⊿econdary (Acquired) immunodeficiency disease, SIDD, AIDD）：是后天因素造成的、繼發(fā)于某些疾病或使用藥物后產(chǎn)生的免疫缺陷性疾病。2. 按其累及的部位（1）吞噬細(xì)胞缺陷和補(bǔ)體缺陷（2）T細(xì)胞缺陷、B細(xì)胞缺陷和聯(lián)合免疫缺陷 第二節(jié) 原發(fā)性免疫缺陷病

3、T細(xì)胞/B細(xì)胞聯(lián)合缺陷 補(bǔ)體缺陷吞噬細(xì)胞缺陷 2%50%20%10% 18%抗體缺陷原發(fā)性免疫缺陷病的構(gòu)成比 T細(xì)胞缺陷一、原發(fā)性B細(xì)胞缺陷病 原發(fā)性B細(xì)胞發(fā)育不良、分化受阻或Th細(xì)胞功能異常均可導(dǎo)致體液免疫缺陷即抗體缺陷。X性聯(lián)無丙種球蛋白血癥（XLA, Bruton?。?X連鎖隱性遺傳，位于X染色體上的Bruton酪氨酸激酶基因缺陷不能傳導(dǎo)信號(hào)Btk參與的祖B細(xì)胞發(fā)育至成熟B細(xì)胞過程XLABtk基因突變淋巴干細(xì)胞前B細(xì)胞sIgMBrutons tyrosin kinase, BtkBruton 酪氨酸激酶XLA的臨床特點(diǎn)： 患兒一般在出生69個(gè)月時(shí)發(fā)病，臨床表現(xiàn)以反復(fù)持久的化膿性細(xì)菌感染為

4、多見，但對(duì)病毒、真菌等胞內(nèi)感染仍有一定抵抗力，約20患兒伴自身免疫病。 XLA的治療:主要是注射丙種球蛋白，合并細(xì)菌感染時(shí)加用抗生素。若不積極治療，約半數(shù)患兒可于10歲前死亡。2.X聯(lián)高IgM綜合征（X-linked high IgM syndrome，XHM）： 較罕見，X性聯(lián)隱性遺傳。 發(fā)病機(jī)制：X染色體上CD40L基因突變，使T細(xì)胞表達(dá)CD40L缺陷，其與B細(xì)胞CD40的相互作用受阻，導(dǎo)致B細(xì)胞活化增殖和Ig類別轉(zhuǎn)換障礙，不能產(chǎn)生除IgM以外的其他類型免疫球蛋白。（其中B細(xì)胞活化增值必須通過表面的CD40等共刺激分子與活化Th2細(xì)胞表面CD40L結(jié)合相互作用，產(chǎn)生活化第二信號(hào)誘導(dǎo)B細(xì)胞活

5、化；同時(shí)CD40-CD40L復(fù)合物具有激活 NFB，誘導(dǎo)類別轉(zhuǎn)換的作用） XHM的免疫學(xué)特點(diǎn)：血清IgM升高（正常1.5g/L）而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血和淋巴組織中有大量分泌IgM的漿細(xì)胞。XHM的臨床特點(diǎn)：臨床上此類患兒常于12歲時(shí)發(fā)生反復(fù)感染,尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表現(xiàn)更為嚴(yán)重。約有1240可并發(fā)卡氏肺囊蟲感染。 3.選擇性IgA缺陷?。╯elective IgA deficiency）： 最常見的選擇性Ig缺陷，常染色體顯性或隱性遺傳。 發(fā)病機(jī)制：具有IgA受體的B細(xì)胞發(fā)育停滯，不能分化成為分泌IgA的漿細(xì)胞。 選擇性IgA缺陷病的免疫學(xué)特點(diǎn)：該病特征

6、是血清IgA水平異常低下50mg/L，分泌型IgA含量低，而IgG和IgM正常。臨床特點(diǎn)：患者多無明顯癥狀，或僅表現(xiàn)為呼吸道、消化道和泌尿道反復(fù)感染，少數(shù)患者可出現(xiàn)嚴(yán)重感染，常伴有自身免疫病和超敏反應(yīng)性疾病。案例 男性 ，9歲。主訴：發(fā)燒咳嗽三天。 現(xiàn)病史：3天前患兒感咽喉疼痛，全身不適，測(cè)體溫38.2，服SMZ、銀翹解毒片等，無明顯好轉(zhuǎn)，咳嗽加重，稍喘，有少許白色泡沫痰。體溫一直在3839，門診以支氣管肺炎收住院。 患兒從小體弱多病，易感冒、咳嗽，曾因肺炎先后住院5次。 父母體健。否認(rèn)肝炎、結(jié)核及遺傳病史。 查體：T 38.7 P 104次/分 R 26次/分 BP未測(cè)。一般情況欠佳，發(fā)育營(yíng)

7、養(yǎng)欠佳。面色稍白，唇無紫紺，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結(jié)不大，咽充血明顯，扁桃2度腫大，無分泌物。氣管居中，雙肺呼吸音粗，有少許干啰音，左下肺有少許濕羅音。心率104次/分，律齊，心音尚可，無雜音。腹軟，肝肋下剛及，軟、無壓痛，脾未捫及。四肢脊柱無畸形，神經(jīng)系統(tǒng)（-）。 門診化驗(yàn)：WBC 7.6109 N 78% L 22% 胸透：支氣管較粗亂，左下肺有小片狀陰影。 入院后實(shí)驗(yàn)室檢查： 血常規(guī)：Hb 94.8g/L （110150）； RBC 3.151012/L （3.551012/L）； WBC 7.5109/L （410 109/L ）； N 75%， L 25% 尿常規(guī) ：（-）； 血清

8、蛋白電泳：Alb 60.9%（5461); 1 6.2% (46); 2 9.0%(79); 12.3%(1013); 11.6%(1722)。 3.患兒發(fā)育營(yíng)養(yǎng)欠佳，淺表淋巴結(jié)不大，說明盡管存在反復(fù)細(xì)菌感染，局部淋巴組織并沒有增生表現(xiàn)，而淺表淋巴結(jié)發(fā)育不良正是X連鎖低丙種球蛋白血癥的特征性體征。4.XLA為x連鎖隱性遺傳性疾病，患兒父母正常；5.患兒血清蛋白電泳檢查結(jié)果中，丙種球蛋白遠(yuǎn)低于正常；綜上，初步診斷患兒所患疾病為X連鎖低丙種球蛋白血癥。問題Q2：根據(jù)該病的發(fā)生機(jī)制，下一步可考慮做哪些檢查明確診斷和如何處理？該病的發(fā)生機(jī)制為：B細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子酪氨酸激酶（Btk）基因缺陷，使得B細(xì)

9、胞發(fā)育過程中，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，導(dǎo)致B細(xì)胞發(fā)育停滯于前B細(xì)胞階段，成熟B細(xì)胞數(shù)量減少或缺失?？赏ㄟ^以下方法明確診斷：1.血清Ig的測(cè)定：主要采用免疫比濁法；2.特異性抗體產(chǎn)生能力測(cè)定；3.B細(xì)胞表面膜免疫球蛋白的檢測(cè)；4.CD抗原檢測(cè)。二、原發(fā)性T細(xì)胞缺陷 涉及T細(xì)胞發(fā)生、分化和功能障礙的遺傳性缺陷，細(xì)胞免疫功能低下。 胚胎三、四咽囊發(fā)育障礙先天胸腺發(fā)育不良，伴隨甲狀旁腺、主動(dòng)脈弓、唇、耳發(fā)育不良 細(xì)胞水平： T細(xì)胞不能成熟（隨年齡增長(zhǎng)T細(xì)胞能在胸腺外成熟）表現(xiàn)：血中T cell缺乏，細(xì)胞免疫缺陷癥狀：易患病毒、真菌感染，移植物抗 宿主反應(yīng)，接種減毒活疫苗可引 起嚴(yán)重不良反應(yīng)，自身免疫病， 惡性腫

10、瘤1.先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge 綜合征）胸腺發(fā)育不全甲狀旁腺發(fā)育不全-咽弓發(fā)育不良-咽弓發(fā)育不良主要表現(xiàn)（四大臨床癥狀）T細(xì)胞減少反復(fù)病毒感染低鈣血癥手足搐搦心血管異常法樂四聯(lián)征和大血管異常面顱發(fā)育異常腭裂、人中短和低位耳等胸腺發(fā)育不良伴先心病6個(gè)月以內(nèi)的嬰兒看到胸腺陰影，一般在10g以上看不到陰影，多在4g以內(nèi)預(yù)示胸腺發(fā)育不良6各月，男嬰，右心肥厚增大，肺動(dòng)脈狹窄，胸腺發(fā)育不全先天性胸腺發(fā)育不全（DiGeorge 綜合癥）面部長(zhǎng)、球形鼻尖、鼻唇溝短、魚樣嘴、小下頜、耳位低，耳廓發(fā)育不全外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（1000個(gè)/mm3）CD3+T細(xì)胞減少明顯血清Ig正?；驕p少，而IgE

11、血鈣 、血磷 、甲狀旁腺素 皮膚遲發(fā)超敏反應(yīng)（）X線胸片：胸腺影缺如免疫學(xué)特征無胸腺的裸鼠是T細(xì)胞選擇性缺陷的天然動(dòng)物模型Athymic, or nude, mouse (nu/nu: on chromosome 11 )This defect leads to absence of the thymus or a vestigial thymus and cell-mediated immunodificiency.Can not easily survive, mortality : 100% within 25 weeks; 50% within 2 weeks after birth.

12、Athymic nude mice are kept behind a barrier with HEPA filtered air; autoclaved fee, bedding, water and cages. A research assistant uses aseptic procedures to protect these mice from organisms in the environmentTumors formed by Rat1 cells expressing myr-p110. Nude mice were injected on the left flank

13、 with 1X106 Rat-1A cells expressing myr-p110 and on the right flank with an equal number of control Rat-1A cells. This picture was taken 10 days post inoculation.Practical experimental uses:Hybridomas or solid tumors from any origin may be grown in 2.T細(xì)胞活化或功能缺陷 CD3或鏈基因變異引起TCR-CD3復(fù)合物表達(dá)或功能受損；ZAP-70基因變

14、異導(dǎo)致TCR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，導(dǎo)致IL-2、IFN-分泌減少及IL-2R表達(dá)降低。三、聯(lián)合型免疫缺陷病 是指T細(xì)胞和B細(xì)胞同時(shí)受累或功能缺陷。（一）重癥聯(lián)合免疫缺陷病1.X性連鎖重癥聯(lián)合免疫缺陷病（X-linked SCID） 是SCID中最常見者，約占46%。該病發(fā)病機(jī)制是IL-2R鏈基因突變。該鏈參與多種細(xì)胞因子（IL-2,4,7,9,15,21）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)并調(diào)控T細(xì)胞、B細(xì)胞分化發(fā)育和成熟。使T細(xì)胞發(fā)育停滯于pro-T階段，B細(xì)胞和NK細(xì)胞發(fā)育受阻。 臨床表現(xiàn)為早年反復(fù)嚴(yán)重的真菌、細(xì)菌和病毒感染，可發(fā)生GVHD； 外周血T細(xì)胞缺如或明顯減少，B細(xì)胞可正?；蛟龈?；血清IgM、IgA、IgG水平

15、低下，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)極差。本病患兒多數(shù)1歲內(nèi)死于感染，極少活到2周歲以上者。 骨髓或臍血干細(xì)胞移植治療本病的成功率達(dá)90%以上。性聯(lián)重癥聯(lián)合免疫缺陷病(X-linked SCID, XSCID) Mutations in the c ( common chain) chain of the receptors for interleukins IL-2, -4,-7,-9 and -15*Signal transduction ,*lymphocyte differentiation, proliferation and maturation 2.重組激活基因（recombination a

16、ctivating gene, RAG1/RAG2）缺陷 臨床表現(xiàn)為生后23個(gè)月發(fā)生嚴(yán)重、反復(fù)感染。外周血淋巴細(xì)胞減少?？砂l(fā)生嚴(yán)重GVHD。3.酶缺陷引起的SCID：腺苷脫氨酶（adenosine deaminase, ADA）基因和嘌呤核苷磷酸化酶（purine nucleotide phosphorylase, PNP）基因缺陷 主要表現(xiàn)T、B細(xì)胞受損，反復(fù)感染。4.MHC分子缺陷（1）MHC I類分子缺陷：TAP基因突變（2）MHC II類分子缺陷（II型裸淋巴細(xì)胞綜合征）（二）其他SCID 1.伴濕疹血小板減少的免疫缺陷?。╓iskott-Aldrich syndrome,WAS）X-

17、連鎖隱性遺傳（Xp11.22)，WASP基因突變臨床表現(xiàn)：出血傾向，濕疹，反復(fù)細(xì)菌感染，易患惡性淋巴瘤、白血病。免疫缺陷合并其他重要特征 濕疹、血小板減少伴免疫缺陷(WAS)實(shí)驗(yàn)室檢查血小板減少、體積小、功能異常，但骨髓巨核細(xì)胞正常。B細(xì)胞數(shù)量增多，淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)和吞噬細(xì)胞趨化功能降低血清IgM，同族血型凝集素明顯低下或測(cè)不出，IgG正?；蛏缘?IgA和IgE升高。T細(xì)胞數(shù)量明顯減少，功能缺陷，遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)低下。2.毛細(xì)血管擴(kuò)張共濟(jì)失調(diào)綜合征（ataxia telangiectasia，ATS）臨床特點(diǎn):主要癥狀為共濟(jì)失調(diào)、舞蹈樣動(dòng)作，眼結(jié)膜和皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張，反復(fù)發(fā)生呼吸道感染，鼻竇

18、炎、肺炎。常因嚴(yán)重感染或惡性腫瘤致死。幼兒期起病，進(jìn)行性發(fā)病。遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)陰性，淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化率。Ig，抗體反應(yīng)功能。共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患兒圖片眼部球結(jié)膜毛細(xì)血管擴(kuò)張四、吞噬細(xì)胞缺陷 吞噬細(xì)胞缺陷可見于吞噬細(xì)胞數(shù)量減少和功能缺陷（移動(dòng)和黏附功能異常和殺菌活性異常）。 如：慢性肉芽腫病（chronic granulomatous disease, CGD),為編碼NADPH氧化酶系統(tǒng)的基因缺陷所致。五、補(bǔ)體缺陷病 在補(bǔ)體系統(tǒng)中幾乎所有的補(bǔ)體成分或它的調(diào)控蛋白均可發(fā)生遺傳性缺陷。 第三節(jié) 免疫缺陷病的診斷與治療是否有免疫缺陷？ 原發(fā)性或繼發(fā)性？持續(xù)性或暫時(shí)性？免疫系統(tǒng)缺陷的部位與程度？一

19、、免疫缺陷病的診斷 1.病史和體檢 （2）體檢淋巴結(jié)和扁桃體 發(fā)育情況 皮膚：皮疹、濕疹、毛細(xì)血管擴(kuò)張扁桃體、淋巴結(jié)、肝脾腫大先天畸形：面容、先心病、神經(jīng)系統(tǒng)體征： （3） X線：胸腺 （1）病史 發(fā)病年齡 過去史：GVHR 臍帶脫落延遲 感染史 預(yù)防接種-疫苗病 傳染病史：麻疹和水痘 母孕史及出生史 家族史：家譜調(diào)查（4）相應(yīng)的輔助檢查-尤其是分子遺傳學(xué)方法2.實(shí)驗(yàn)室檢查 篩 查 * 檢 查 特殊或研究性實(shí)驗(yàn) 初篩檢查特殊檢查B細(xì)胞缺陷血清Ig測(cè)定B細(xì)胞計(jì)數(shù)B細(xì)胞標(biāo)記檢測(cè)血型抗體IgG亞類測(cè)定淋巴結(jié)活檢ASO血清特異性抗體測(cè)定(百白破)體外Ig合成基因分析T細(xì)胞缺陷外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)T細(xì)胞及

20、亞群計(jì)數(shù)T細(xì)胞標(biāo)記測(cè)定及細(xì)胞活性測(cè)定,IL及受體X線:胸腺影T細(xì)胞功能測(cè)定:增殖反應(yīng)活檢遲發(fā)型皮膚超敏反應(yīng)HLA定型、染色體分析基因突變分析吞噬細(xì)胞缺陷中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)四唑氮蘭(NBT)還原試驗(yàn)功能測(cè)定：移動(dòng)或趨化；吞噬或殺菌功能：粘附分子、酶活性測(cè)定基因突變分析補(bǔ)體缺陷、其他補(bǔ)體成分測(cè)定及其功能補(bǔ)體旁路、功能測(cè)定原發(fā)性免疫缺陷病的篩查B細(xì)胞檢測(cè)血清Ig量測(cè)定*總Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷IgA 0.05-0.1g/L為缺乏 IgM 0.05-0.1g/L為缺乏抗體檢測(cè)*天然抗體：抗A、抗B血型抗體（IgM）ASO：大于2歲的小兒抗“O”效價(jià)1：10提示抗體缺陷；嗜異凝集素（I

21、gG）：抗體反應(yīng)（白喉/破傷風(fēng)疫苗）B細(xì)胞計(jì)數(shù)（CD19、CD20）原發(fā)性免疫缺陷病-篩查IgE增高見于某些吞噬細(xì)胞功能異常，特別是趨化功能缺陷。T細(xì)胞檢測(cè)外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)*1.5X109/L提示T細(xì)胞減少，遲發(fā)皮膚超敏反應(yīng)*T細(xì)胞及其亞群數(shù)量檢測(cè)（CD3、CD4、CD8）T細(xì)胞功能檢測(cè)原發(fā)性免疫缺陷病-篩查吞噬作用檢測(cè)外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)15 anti-HIV vaccines based on gp160/gp120/gp41. we can say: All are safe! None are likely to work!This has caused a complete ret

22、hink on approaches to vaccines in the last few years.1. Live attenuated vaccines based on deletion of non-essential NEF gene in monkeys.2. Whole killed virus vaccineThe problem remainsfailure in inactivation would cause serious disease. potential to integrate into the host genome3. Recombinant subunits of the envelope and core do induce high levels of neutralizing antibody but poor cross neutralization and there are no killer T cells to attack inf