免疫學 第19章 免疫缺陷病課件

1、4月30日（周五）公休4月28日結課10/14/20221免疫缺陷病10/14/20222Immunodeficiency diseaseIDD免疫系統(tǒng)先天發(fā)育不全或后天損害而使免疫細胞的發(fā)育、分化、增殖和代謝異常，并導致免疫功能障礙所出現(xiàn)的臨床綜合征。臨床特征：對各種病原體易感性增加：反復發(fā)生、難以控制腫瘤：100300倍，以白血病、淋巴系統(tǒng)腫瘤居多。自身免疫病：14%遺傳傾向：PIDD（原發(fā)性免疫缺陷?。?免疫缺陷病的類型原發(fā)性免疫缺陷病 PIDDPrimary Immunodeficiency Disease獲得性免疫缺陷病 AIDDAcquired Immunodeficiency D

2、isease4PIDDcongenital（先天性） immunodeficiency disease CIDD由于免疫系統(tǒng)遺傳基因異?；蛳忍煨悦庖呦到y(tǒng)發(fā)育障礙而致免疫功能不全引起的疾病。固有免疫缺陷適應性免疫缺陷表19-15原發(fā)性B細胞缺陷X性聯(lián)鎖無丙種球蛋白血癥（Bruton?。築tk基因缺陷，前B細胞成熟B細胞血循環(huán)和淋巴組織中B細胞數(shù)目減少或缺失血清中各類Ig水平降低或缺失T細胞數(shù)量及功能正常反復化膿性細菌感染伴自身免疫病選擇性IgA缺陷血清及分泌性IgA水平低；IgM和IgG正?；蚵愿呒毎庖吖δ苷：粑?、消化道、泌尿生殖道反復感染，少數(shù)出現(xiàn)嚴重感染伴自身免疫病和超敏反應性疾病X

3、-性聯(lián)高IgM綜合征（XHM）：CD40L基因突變，T細胞無法正常傳遞信號給B細胞，B細胞不能增殖及進行Ig類別轉(zhuǎn)換。IgG、IgA、IgE缺乏，IgM增高血清中含大量自身抗體反復感染7原發(fā)性T細胞缺陷T細胞發(fā)育、分化、功能障礙德喬治綜合征：先天性胸腺發(fā)育不全T細胞活化和功能缺陷：T細胞膜分子表達異?；蛉笔?2號染色體某區(qū)域缺失胚胎早期第III、IV對咽囊發(fā)育不全胸腺、甲狀旁腺、主動脈弓、唇、耳發(fā)育不良魚狀唇、眼間距寬、耳朵位置低T細胞數(shù)目降低、缺乏T細胞應答B(yǎng)細胞數(shù)目正常，但TD抗原反應缺如反復感染胞內(nèi)病原體；接種疫苗易出現(xiàn)嚴重不良反應；無移植排斥反應等。8常染色體隱性遺傳重癥聯(lián)合免疫缺陷病

4、腺苷脫氨酶（ADA）及嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）基因缺陷T、B細胞受損反復出現(xiàn)病毒、細菌及真菌感染MHC I類分子或II類分子缺陷MHC I類分子缺陷：CD8+T細胞介導的應答異常。MHC II類分子缺陷：CD4+T細胞介導的應答異常。10補體系統(tǒng)缺陷遺傳性血管神經(jīng)性水腫C1INH基因缺陷C2裂解失控，C2a產(chǎn)生過多，血管通透性增高。反復發(fā)作的皮膚粘膜水腫陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿編碼GPI（糖基磷脂酰肌醇）的pig-a基因翻譯后修飾缺陷補體衰變加速因子及膜反應溶解抑制物無法錨定于細胞膜紅細胞因補體介導的反應而溶血慢性溶血性貧血、全血細胞減少、靜脈血栓形成、晨尿中出現(xiàn)血紅蛋白。11吞噬細胞缺陷中性粒

5、細胞數(shù)量減少：髓樣干細胞分化發(fā)育障礙粒細胞減少癥：1500/mm3粒細胞缺乏癥嚴重咽炎，敗血癥或腦膜炎吞噬細胞功能缺陷白細胞懶惰綜合征：白細胞趨化性缺陷疾病白細胞粘附缺陷：整合素b2亞單位基因突變慢性肉芽腫?。–GD）編碼NADPH氧化酶系統(tǒng)的基因突變吞噬細胞殺菌過程受阻吞噬細胞聚集于慢性感染部位，CD4+T細胞形成肉芽腫反復化膿性感染，淋巴結、肺、脾、肝、骨髓等多個臟器中形成化膿性肉芽腫。白細胞異常色素減退綜合征12AIDSAcquired immune deficiency syndromeHIV Human immunodeficiency virus細胞免疫功能嚴重缺陷機會性感染、惡性

6、腫瘤、神經(jīng)系統(tǒng)病變等。1415HIV逆轉(zhuǎn)錄病毒HIV-1 95%HIV-2外殼磷脂膜gp120gp41核心RNA反轉(zhuǎn)錄酶、整合酶、蛋白酶17HIV的分子生物學特征9.7kb結構基因：gag、pol、env調(diào)節(jié)基因：tat、rev附屬基因：vif、nef、vpr、vpu等。18gag：核心蛋白p17、p24、p9和p7pol：蛋白酶、整合酶、逆轉(zhuǎn)錄酶env：gp120、gp4119HIV CycleViral EntryHIV binds to cellgp120 with CD4Fuses with cell and injects its coreViral TransferReverse

7、transcriptase makes single-strand DNA copy of viral RNADNA polymerase makes second DNA copy.Integrates into cellular DNA (integrase)Translation of RNA into viral proteinsProtease cleaves viral enzymesProteins and RNA are assembled into new virionsViral ExitVirus buds from cell surface20HIV Cycle21N末

8、端：HIV-融合肽CD4+T細胞表達CD4的單核/巨噬細胞、DC、神經(jīng)膠質(zhì)細胞等22CD4+T細胞數(shù)量不可逆轉(zhuǎn)地下降24HIV對其他免疫細胞的損害B細胞誘導多克隆B細胞激活，產(chǎn)生多種自身抗體巨噬細胞損傷其趨化、粘附、殺菌功能，MHC II類分子表達；隨Mf游走樹突狀細胞重要靶細胞和病毒庇護所NK細胞細胞毒活性下降、分泌細胞因子能力下降25HIV 逃逸免疫攻擊的機制表位序列變異：HIV抗原表位頻繁變異，影響CTL識別，避免中和抗體對其的識別。樹突狀細胞：DC-SIGN為HIV受體，包裹保護病毒，提呈病毒給CD4+T細胞。潛伏感染：潛伏有病毒的細胞表面不表達HIV蛋白。27HIV誘導的機體免疫應答

9、28HIV感染的臨床分期及免疫學特征HIV感染急性期無明顯癥狀或流感樣癥狀有傳染性血漿中：抗gp41、gp120和p24的抗體及p24特異性CD8+CTL。潛伏期6個月5年，甚至1012年無任何臨床表現(xiàn)CD4+T細胞數(shù)量逐步減少，CD4/CD8，外周組織中免疫細胞淋巴組織結構被破壞癥狀期發(fā)熱、盜汗、消瘦、腹瀉、全身淋巴結腫大典型AIDS發(fā)病期機會感染惡性腫瘤神經(jīng)系統(tǒng)異常29AIDS免疫學診斷HIV抗原檢測： ELISA檢測核心抗原p24，急性感染早期和晚期陽性，潛伏期陰性?？笻IV抗體檢測： ELISA+WBCD4+T細胞計數(shù)：CD4+T細胞、 CD4+T細胞/ CD8+T細胞比例失調(diào)30AI

10、DS的預防與治療預防！預防！再預防！宣傳教育切斷傳播途徑防止醫(yī)院交叉感染疫苗？！治療藥物核苷類、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑蛋白酶抑制劑中醫(yī)治療（中國特色）31XXReverse Transcription InhibitorsProtease BlockersXgp120 blocker32Nature：用PD-1阻斷方法治療HIV感染Nature 458, 206-210 (12 March 2009)PD-1阻斷能提高被SIV感染的獼猴的抗病毒免疫反應，而不會產(chǎn)生副作用。這種治療方法（采用一種對人PD-1有特異性的抗體）還能延長存活時間。PD-1阻斷在沒有抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物的情況下是有效的，這說明，一種類似的治療方法對于HIV/AIDS患者可能也是有效的，也許還可結合藥物治療或疫苗治療來進行。 33抗感染：抗生素免疫重建：造血干細胞移植基因治療：對于一些原發(fā)性免疫缺陷病有良好療效。免疫制劑：補充