醫(yī)學(xué)免疫學(xué)第七講-超敏反應(yīng)

1、超 敏 反 應(yīng) Hypersensitivity 醫(yī)學(xué)院 1一、基本概念二、型超敏反應(yīng)三、型超敏反應(yīng)四、型超敏反應(yīng)五、型超敏反應(yīng)主 要 內(nèi) 容醫(yī)學(xué)院2病 例 一3病 例 二 醫(yī)學(xué)院4概 念超敏反應(yīng)：機(jī)體受到某些抗原刺激時(shí),出現(xiàn)生理功能紊亂或組織細(xì)胞損傷等異常的適應(yīng)性免疫應(yīng)答?？乖禺愋裕簷C(jī)體再次接觸同一抗原，造成的病理性特異性免疫應(yīng)答。根據(jù)發(fā)生機(jī)制和臨床特點(diǎn)，超敏反應(yīng)可以分為四型。醫(yī)學(xué)院5超敏反應(yīng)I 型: 速發(fā)型III 型: IC型II 型: 細(xì)胞毒型IV 型: 遲發(fā)型醫(yī)學(xué)院6過敏反應(yīng)I 型 超 敏 反 應(yīng)Type I hypersensitivity或變態(tài)反應(yīng)醫(yī)學(xué)院7一、型超敏反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)歷史

2、Charles Richet&Paul Portier發(fā)現(xiàn)用?？|角的甘油提取液能使狗致敏, 1902組胺: Dale and Laidlaw, 19111921年，Prausnitz完成了著名的P-K試驗(yàn)，P-K陽(yáng)性說明過敏患者血清內(nèi)存在致敏物質(zhì)稱為反應(yīng)素。肥大細(xì)胞: Riley and West, 1952IgE介導(dǎo): Ishizaka, 1966醫(yī)學(xué)院8初次注射?？舅?zé)o明顯反應(yīng)再次注射?？舅貙?dǎo)致狗死亡Charles Robert Richet提出了過敏反應(yīng)的概念，獲1913年諾貝爾獎(jiǎng)。醫(yī)學(xué)院91921年，Prausnitz將其好友Kustner對(duì)魚過敏的血清注入自已的前臂內(nèi)，一定時(shí)間

3、后將魚提取液注入相同位置，結(jié)果注射局部很快出現(xiàn)紅暈（陽(yáng)性反應(yīng)），即著名的P-K試驗(yàn)，是一種皮膚被動(dòng)致敏反應(yīng)。 P-K陽(yáng)性說明過敏患者血清內(nèi)存在致敏物質(zhì)稱為反應(yīng)素。P-K試驗(yàn)（reagin)目前臨床上用于診斷變態(tài)反應(yīng)的皮膚試驗(yàn)也由此衍生而來(lái)。醫(yī)學(xué)院10反應(yīng)素=IgE醫(yī)學(xué)院11IgE介導(dǎo)，參與細(xì)胞主要為肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞；通常使機(jī)體出現(xiàn)功能紊亂而不發(fā)生嚴(yán)重組織細(xì)胞損傷；發(fā)生快，消退亦快；具有明顯個(gè)體差異和遺傳背景二、主要特征醫(yī)學(xué)院12三、參與I型超敏反應(yīng)的各種成分效應(yīng)物質(zhì)：分為兩類: 儲(chǔ)備的物質(zhì)和新合成的物質(zhì) 儲(chǔ)備的物質(zhì)：組胺、激肽原酶 緩激肽 引起即刻（或速發(fā)相）反應(yīng) 新合成的物質(zhì)：白三烯、

4、PAF以及前列腺素D2等 引起遲緩相反應(yīng) 作用：平滑肌收縮、毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增加， 腺體分泌增多抗原（變應(yīng)原）：包括花粉、動(dòng)物皮屑、異種血清、藥物等抗體：IgE效應(yīng)細(xì)胞：肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞 此兩類細(xì)胞表面均具有Fc R，能與IgE結(jié)合。醫(yī)學(xué)院13抗原（變應(yīng)原）引起超敏反應(yīng)/變態(tài)反應(yīng)的抗原，包括花粉、動(dòng)物皮屑、異種血清、藥物等多種類、多途徑，誘發(fā)劑量小選擇性地活化Th2、B細(xì)胞，誘生特異性IgE（個(gè)體差異）易感基因：11q12-13，5q31-33HLA類基因（DR4，DR5等)Th1/Th2失衡（衛(wèi)生假說環(huán)境因素與過敏疾?。㏕h細(xì)胞和細(xì)胞因子: (+)IL-4、IL-13; (-):I

5、FN-主要參與成分醫(yī)學(xué)院14常見的變應(yīng)原(allergens)醫(yī)學(xué)院15主要參與成分體內(nèi)含量極低親細(xì)胞抗體IgE Fc受體（Fc R）受IL-4的調(diào)節(jié)IgEIL-4、5、6、10IL-13、GM-CSFNK1.1+ CD4+ T細(xì)胞IL-4 抗原IL-4醫(yī)學(xué)院16Th1與Th2的平衡未致敏Th0醫(yī)學(xué)院17主要參與成分IgE受體FcR：高親和力受體，胞內(nèi)段含有ITAM基序，表達(dá)于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜。變應(yīng)原可使其橋聯(lián)而引起細(xì)胞活化。 FcR/CD23：低親和力受體表達(dá)于B、活化T、M、DC等，膜表面FcR與IgE結(jié)合，并通過IgE捕獲Ag分泌型FcR，可溶性CD23 (sCD23) ：與B細(xì)

6、胞CD21結(jié)合促進(jìn)IgE生成醫(yī)學(xué)院18主要參與成分 細(xì)胞肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞肥大細(xì)胞：分布于呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道的黏膜上皮及皮 膚下的結(jié)締組織內(nèi)靠近血管處。 嗜堿粒細(xì)胞：分布于外周血中 共同特點(diǎn)及生物學(xué)活性：表面具有高親和性IgE Fc受體(FcR)胞質(zhì)中有嗜堿顆粒，被變應(yīng)原激活后可釋放出生物活性介質(zhì)(白三烯 LTs 、組胺等）靜息肥大細(xì)胞激活后 5 分鐘激活后 60 分鐘醫(yī)學(xué)院1920 分布:呼吸道、消化道和泌尿生殖道黏膜組織 被一些細(xì)胞因子作用后可表達(dá)高親和性FcR 激活后可釋放生物活性介質(zhì)一類介質(zhì)是具有毒性作用的顆粒蛋白及酶類物質(zhì)，可殺傷寄生蟲和病原微生物一類介質(zhì)與肥大細(xì)胞和嗜堿性

7、粒細(xì)胞釋放的介質(zhì)類似嗜酸粒細(xì)胞醫(yī)學(xué)院20主要參與成分活性介質(zhì)作用 血管：擴(kuò)張,通透性增加 平滑?。菏湛s 黏膜腺體：分泌增加種類 儲(chǔ)存介質(zhì) 新合成介質(zhì)醫(yī)學(xué)院21主要參與成分活性介質(zhì)儲(chǔ)存介質(zhì) 組胺（即刻相） 激肽原酶 激肽原緩激肽 類胰蛋白酶(似C3轉(zhuǎn)化酶) ECF-A吸引嗜酸性粒細(xì)胞 引起即刻（或速發(fā)相）反應(yīng)醫(yī)學(xué)院22組胺的生物學(xué)活性臟器平滑肌小血管壁黏膜腺體神經(jīng)末梢產(chǎn)生效應(yīng)引起疾病收縮擴(kuò)張，通透性增加分泌增加刺激呼吸道支氣管收縮黏膜腫脹分泌增加支氣管管腔狹窄支氣管哮喘消化道胃腸壁痙攣黏膜腫脹分泌增加惡心、嘔吐、腹痛食物過敏癥皮膚有有皮膚紅腫癢蕁麻疹血管擴(kuò)張通透性增加血漿滲出休克醫(yī)學(xué)院23新合成

8、介質(zhì) LT（白三烯）晚期相（遲發(fā)相） 強(qiáng)烈而持久收縮支氣管平滑肌 PGD2（前列腺素D2） PAF（血小板活化因子） 細(xì)胞因子：TNF，IL-1、-4、-13 引起遲發(fā)相反應(yīng)主要參與成分活性介質(zhì)醫(yī)學(xué)院24四、發(fā)生機(jī)制致敏階段： 變應(yīng)原機(jī)體CD4+Th2 IL-4 特異性B細(xì)胞IgEFc段結(jié)合肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面FcR激發(fā)階段： 再次接觸相同變應(yīng)原與IgE結(jié)合FcRI橋聯(lián)靶細(xì)胞脫顆粒、釋放及合成生物活性介質(zhì)：組胺及激肽酶原、白三烯、PGD2、PAF、嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子、IL-4等醫(yī)學(xué)院25發(fā)生機(jī)制致敏階段致敏狀態(tài)可維持?jǐn)?shù)月至數(shù)年變應(yīng)原初次刺激特異性IgE產(chǎn)生IgE - FcR- 細(xì)胞 致

9、敏狀態(tài)醫(yī)學(xué)院26發(fā)生機(jī)制發(fā)敏階段相同變應(yīng)原再次刺激致敏機(jī)體多價(jià)變應(yīng)原-IgE-細(xì)胞IgE橋聯(lián)，細(xì)胞膜 FcR交聯(lián)細(xì)胞活化，釋放生物活性介質(zhì)醫(yī)學(xué)院27 血管活性介質(zhì) 靶器官 平滑肌 黏膜腺體 速發(fā)相 遲發(fā)相發(fā)生機(jī)制效應(yīng)階段即刻/速發(fā)相反應(yīng)： 在接觸變應(yīng)原后數(shù)秒鐘內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)小時(shí) 由儲(chǔ)存介質(zhì)引起：遲發(fā)相反應(yīng)： 在接觸變應(yīng)原后4-6小時(shí)內(nèi)發(fā)生，可持續(xù)數(shù)天 由新合成的介質(zhì)引起醫(yī)學(xué)院28醫(yī)學(xué)院29型超敏反應(yīng)的發(fā)生過程示意圖醫(yī)學(xué)院30五、臨床常見疾病全身過敏性反應(yīng)藥物過敏性休克 (抗生素或麻醉劑)血清過敏性休克 (抗毒素血清)局部過敏性反應(yīng)呼吸道過敏反應(yīng) (過敏性鼻炎、支氣管哮喘）消化道過敏反應(yīng) (異

10、種動(dòng)物蛋白)皮膚過敏反應(yīng) (蕁麻疹、特應(yīng)性皮炎、血管神經(jīng)性水腫)醫(yī)學(xué)院31呼吸道過敏反應(yīng)吸入花粉、塵螨、真菌孢子、動(dòng)物毛屑、呼吸道病原微生物等。過敏性鼻炎過敏性哮喘醫(yī)學(xué)院32初次接觸花粉針對(duì)花粉的IgE抗體結(jié)合到肥大細(xì)胞上IL-4促使B細(xì)胞產(chǎn)生針對(duì)花粉的IgE抗體第二次接觸花粉肥大細(xì)胞即刻釋放內(nèi)容物引起過敏性鼻炎（枯草熱）過敏性鼻炎發(fā)病機(jī)制過敏性鼻炎（枯草熱）：是I型超敏反應(yīng)性疾病最常見的臨床表現(xiàn)，反應(yīng)主要定位于鼻黏膜和眼結(jié)膜部，發(fā)作時(shí)的典型癥狀為大量的清水樣鼻涕、陣發(fā)性噴嚏、鼻阻塞以及鼻癢等。常見于兒童或青春期。醫(yī)學(xué)院33消化道過敏反應(yīng)食入進(jìn)食魚、蝦、蟹、蛋、乳等食物惡心、哎吐、腹痛、腹瀉等

11、過敏性胃腸炎醫(yī)學(xué)院34皮膚過敏反應(yīng)藥物食物寄生蟲冷熱蕁麻疹濕疹血管神經(jīng)性水腫醫(yī)學(xué)院35六、防治原則遠(yuǎn)離變應(yīng)原 脫敏治療藥物防治免疫新療法醫(yī)學(xué)院36變應(yīng)原檢測(cè) 詳盡的病史體內(nèi)試驗(yàn)體外試驗(yàn) 體內(nèi)診斷試驗(yàn)：皮膚試驗(yàn)：可疑變應(yīng)原，皮內(nèi)注射， 15-20min體外診斷試驗(yàn)：IgE測(cè)定等醫(yī)學(xué)院37脫敏治療 異種免疫血清脫敏 抗毒素皮試陽(yáng)性但又必須使用，小劑量、短間隔；暫時(shí)脫敏特異性變應(yīng)原脫敏 難以避免接觸，小劑量、間隔較長(zhǎng)時(shí)間、多次皮下注射醫(yī)學(xué)院38特異性變應(yīng)原脫敏療法機(jī)制誘生IgG類阻斷抗體醫(yī)學(xué)院39藥物防治抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放 穩(wěn)定細(xì)胞膜：色甘酸二鈉、腎上腺糖皮質(zhì)激素 提高細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度：兒

12、茶酚氨類、前列腺素生物活性介質(zhì)拮抗藥 抗組胺藥、阿司匹林改善效應(yīng)器官反應(yīng)性 腎上腺素、葡萄糖酸鈣醫(yī)學(xué)院40消化道 皮膚 呼吸 道組胺緩激肽白三烯PAFPGE2避免接觸變應(yīng)原變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)I 型超敏反應(yīng)防治原則 皮膚注射IgEIgG脫敏療法抑制生物活性介質(zhì)合成和釋放的藥物生物活性介質(zhì)拮抗藥支氣管痙攣、黏液分泌 、平滑肌收縮改善效應(yīng)器官的藥物撲爾敏阿司匹林腎上腺素色甘酸二鈉腎上腺素葡萄糖酸鈣血管擴(kuò)張水腫醫(yī)學(xué)院41免疫新療法細(xì)胞因子佐劑IL-12變應(yīng)原基因疫苗抗IgE的人源化單抗sIL-4R醫(yī)學(xué)院42研究新進(jìn)展調(diào)節(jié)性T細(xì)胞對(duì)于過敏反應(yīng)的調(diào)節(jié)Th17參與過敏性疾病的炎癥反應(yīng)醫(yī)學(xué)院43II 型 超 敏

13、反 應(yīng)Type II hypersensitivity醫(yī)學(xué)院44一、概念 由IgG/IgM與靶細(xì)胞表面相應(yīng)抗原結(jié)合后，在補(bǔ)體、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞參與作用下，引起靶細(xì)胞（多為血細(xì)胞，少數(shù)為組織細(xì)胞）損傷。又稱細(xì)胞溶解型或細(xì)胞毒型。醫(yī)學(xué)院45二、參與II型超敏反應(yīng)的各種成分效應(yīng)機(jī)制： 補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用（CDC） 抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用（ADCC） 巨噬細(xì)胞的吞噬作用抗原：細(xì)胞膜和基底膜抗原抗體：IgM和IgG類醫(yī)學(xué)院46自身抗原吸附的外來(lái)半抗原 吸附的抗原抗體復(fù)合物 細(xì)胞膜抗原 誘導(dǎo)產(chǎn)生IgG、 IgM同種異型抗原 IgG、 IgMMF吞噬、CDC、ADCC靶細(xì)胞殺傷結(jié)合型超敏反應(yīng)發(fā)生

14、機(jī)制示意圖醫(yī)學(xué)院47醫(yī)學(xué)院48特點(diǎn)：發(fā)病無(wú)一定時(shí)間規(guī)律，常發(fā)于用藥、輸血、預(yù)防接種等臨床處理后致病Ag常為藥物、菌苗、疫苗、血型Ag臨床表現(xiàn)常為溶血性貧血、出血性貧血、紫癜、黃疸、繼發(fā)性感染等常侵害血液的有效成分，血常規(guī)常見RBC、WBC或血小板減少多種自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制醫(yī)學(xué)院49三、常見的II型超敏反應(yīng)性疾病 自身免疫性溶血性貧血 新生兒溶血癥 輸血反應(yīng) Graves 病 藥物過敏性血細(xì)胞減少癥醫(yī)學(xué)院50新生兒溶血癥發(fā)病機(jī)理及預(yù)防措施醫(yī)學(xué)院51甲亢：自身性Ab（長(zhǎng)效甲狀腺刺激素LATS）與促甲狀腺激素(TSH) 受體結(jié)合，刺激甲狀腺素分泌（刺激型超敏反應(yīng)），引起甲亢。醫(yī)學(xué)院52III

15、型 超 敏 反 應(yīng)Type III hypersensitivity醫(yī)學(xué)院53一、概念 中等大小可溶性免疫復(fù)合物沉積于局部或全身的血管基底膜或組織間隙，激活補(bǔ)體和在血小板、中性粒細(xì)胞參與作用下，引起的以充血水腫、局部壞死和中性粒浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)和組織損傷。醫(yī)學(xué)院54二、參與III型超敏反應(yīng)的各種成分抗原：可溶性抗原抗體：IgM、IgA和IgG類效應(yīng)物質(zhì)： 補(bǔ)體：產(chǎn)生過敏毒素C3a,C5a MAC造成的細(xì)胞溶解 中性粒細(xì)胞：吞噬抗原-抗體復(fù)合物，釋放多種酶， 造成血管基底膜和周圍組織細(xì)胞損傷 肥大細(xì)胞：釋放過敏介質(zhì)，增加血管通透性 血小板：釋放血管活性物質(zhì)，并聚集形成血栓 形成中等大小 免疫復(fù)

16、合物醫(yī)學(xué)院55免疫復(fù)合物沉積的條件免疫復(fù)合物自身的因素：數(shù)量：大大?。篗W 1000kD 沉降系數(shù)：19S-22S 機(jī)體的因素： 機(jī)體的清除能力 局部組織的解剖特點(diǎn) 局部組織的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)醫(yī)學(xué)院三、III型超敏反應(yīng)發(fā)生機(jī)制56醫(yī)學(xué)院57醫(yī)學(xué)院免疫復(fù)合物沉積引起的組織損傷補(bǔ)體的作用： 產(chǎn)生過敏毒素，使肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞脫顆粒， 釋放組胺等介質(zhì)，致局部充血水腫 趨化中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞的作用： 局部聚集，釋放溶酶體酶等物質(zhì)， 損傷血管及局部組織血小板的作用 聚集形成微血栓，引起局部缺血、壞死 釋放血管活性胺類物質(zhì)，進(jìn)一步加重水腫58超敏反應(yīng)醫(yī)學(xué)院59血漿水平 時(shí)間（天）Ag-Ab復(fù)合物抗異種血

17、清蛋白抗體異種血清 發(fā)熱，血管炎， 關(guān)節(jié)炎，腎炎異種血清蛋白一過性免疫復(fù)合物介導(dǎo)綜合征的經(jīng)典代表-血清?。鹤⑷氪髣┝康漠惙N蛋白導(dǎo)致抗體應(yīng)答?？贵w與循環(huán)中抗原形成免疫復(fù)合物（IC）。IC在小血管中沉積誘發(fā)血管炎，腎炎和關(guān)節(jié)炎。這些效應(yīng)隨著異種蛋白的清除而消失。醫(yī)學(xué)院四、臨床常見疾病60IV 型 超 敏 反 應(yīng)Type IV hypersensitivity醫(yī)學(xué)院61一、概念 由效應(yīng)T細(xì)胞與相應(yīng)抗原作用后，引起的以單個(gè)核細(xì)胞（單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等）浸潤(rùn)和組織損傷為主的炎癥反應(yīng)。由于反應(yīng)發(fā)生遲緩，再次接觸抗原后18-24h后發(fā)生，48-72h達(dá)高峰，故稱為遲發(fā)型(delayed type hyper

18、sensitivity, DTH)。醫(yī)學(xué)院62發(fā)生較慢，通常在機(jī)體再次接受抗原刺激后24-72小時(shí)方出現(xiàn)炎癥反應(yīng)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)和組織細(xì)胞損傷T 細(xì)胞參與反應(yīng)，抗體、補(bǔ)體不參與二、主要特征醫(yī)學(xué)院63三、參與IV型超敏反應(yīng)的各種成分抗原：胞內(nèi)寄生菌、病毒、寄生蟲、異體組織細(xì)胞及化學(xué) 性半抗原等效應(yīng)細(xì)胞：CD4+Th1細(xì)胞(TDTH)：通過釋放趨化因子、IFN-、TNF-、IL-2、IL-3和GM-CSF等細(xì)胞因子，產(chǎn)生以單核巨噬細(xì)胞及淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的炎癥反應(yīng)和組織損傷。CD8+CTL細(xì)胞： 通過脫顆粒和Fas-FasL途徑導(dǎo)致靶細(xì)胞裂解或凋亡CD4+Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞。醫(yī)學(xué)院64四、TDT

19、H的效應(yīng)作用機(jī)制IL-2CD8+CTL炎癥反應(yīng)，組織損傷醫(yī)學(xué)院65誘導(dǎo)抗原再次接觸T細(xì)胞致敏CD8+T細(xì)胞局部組織損傷單個(gè)核細(xì)胞活化、浸潤(rùn)殺傷靶細(xì)胞CD4+T細(xì)胞趨化因子、IFN-、TNF-、IL-2、IL-3、GM-CSF超敏反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制示意圖醫(yī)學(xué)院66 胞內(nèi)微生物感染 傳染性遲發(fā)型超敏反應(yīng)結(jié)核病、麻風(fēng)病 病毒感染 某些真菌感染 某些寄生蟲感染小分子物質(zhì)與皮膚細(xì)胞蛋白結(jié)合接觸性皮炎同種異型抗原移植物排斥反應(yīng)自身抗原某些自身免疫性疾病油漆、染料、農(nóng)藥、化妝品、藥物等五、常見遲發(fā)型超敏反應(yīng)疾病醫(yī)學(xué)院67 當(dāng)胞內(nèi)感染的致病原不能被 活化的巨噬細(xì)胞完全清除時(shí) 將產(chǎn)生肉芽腫 Granulomas can form in the lung and elsewhere in a disease known as sarcoidosis（節(jié)結(jié)病, 類肉瘤?。?肉芽腫)醫(yī)學(xué)院68接觸橡膠、皮革后的皮膚炎癥醫(yī)學(xué)院69臨床上各型的關(guān)系 有些超敏反應(yīng)性疾病可由多種免疫損傷機(jī)制引起，同一Ag在不同條件下可引起不同類型反應(yīng)。典型例子：如青霉