ANCA相關(guān)性血管炎的診治進展課件

1、ANCA相關(guān)性血管炎的診治進展Diagnostic and Therapeutic Progression on ANCA-associated Vasculitis概述AAV與ANCAAAV的診斷AAV的治療概述AAV與ANCAAAV的診斷AAV的治療 Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. ANCA相關(guān)性血管炎（ANCA-associated vasculitis， AAV）疾病范疇：顯微鏡下血管炎（Microscopic polyangiitis, MPA）；肉芽腫多血管炎（Granulomatosis with polyangi

2、itis, GPA）/ 韋格納肉芽腫（ Wegeners granulomatosis，WG）；嗜酸細胞肉芽腫多血管炎（Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA）/Churg-Strauss 綜合征（CSS）；單器官AVV（ Single-organ AAV）：如腎臟局限型AAV。發(fā)病情況：歐洲：發(fā)病率21.8/百萬； 平均發(fā)病年齡60.5歲； GPA （66%） MPA CSS。日本：發(fā)病率22.6/百萬； 平均發(fā)病年齡69.7歲； MPA （83%） GPA CSS。Ntatsaki E,et al. Rheum Dis Clin

3、 North Am. 2010;36:44761. Fujimoto S, et al. Rheumatology. 2011;50:191620.（1-7月）安醫(yī)大一附院收治新診AAV患者情況AAV屬少見??？自然死亡率：平均生存期5個月，1年內(nèi)死亡82%，2年內(nèi)死亡率90%。 Walton EW，et al. Br Med J. 1958;2:2659. 概述AAV與ANCAAAV的診斷AAV的治療 1951年Churg 和 Strauss首次報道13例患者臨床表現(xiàn)有：EGPA 哮喘； 嗜酸細胞增多； 肉芽腫性炎癥； 壞死性系統(tǒng)血管炎； 壞死性腎小球腎炎。命名為Churg - Strauss

4、 Syndrome (CSS)。 1982年Davies首次報道在寡免疫性壞死性腎小球腎炎和小血管炎患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)；1985年，van der Woude等報道ANCA是WG診斷和治療的有用指標，ANCA才引起人們的興趣；隨后研究發(fā)現(xiàn)，ANCA與WG、CSS及MPA密切相關(guān)。ANCA 曾長期被歸屬于結(jié)節(jié)性多動脈炎； 現(xiàn)認為結(jié)節(jié)性多動脈炎不侵犯毛細血管、小靜脈和微動脈等小血管； 且Savage等于1987年又發(fā)現(xiàn)本病與ANCA相關(guān)； 1994年Chapel Hill Consensus Conference（CHCC）視本病為一新的小血管炎，并確定了其病名和定義。MPA1994年血管炎分類命名圖示

5、 Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 1994;37:18792. 臨床研究限于因果關(guān)系（ANCA致病性）推斷；更多的研究支持ANCA是AVV致病抗體MPO-ANCA陽性孕婦，新生兒出現(xiàn)AAV的臨床表現(xiàn)：腎小球腎炎和肺出血。 Schlieben DJ, et al. Am J Kidney Dis, 2005, 45:758-61個案報道：MPO-ACNA致病性可能：細菌脂多糖（PLS）加重MPO-IgG誘導(dǎo)鼠的腎小球壞死和新月體形成； 加重作用被抗TNF-alpha 治療減輕（但不能阻止）。Huugen D等研究：提示：感染可能促發(fā)加重ANCA導(dǎo)致的AAV

6、， Anti-TNF-alpha 潛在治療作用。 Huugen D, et al. Am J Pathol, 2005; 167:4758. 經(jīng)人MPO免疫WKY鼠，產(chǎn)生與鼠MPO 交叉免疫的MPO-ANCA，誘導(dǎo)鼠AVV發(fā)病。相同的處理作用于Lewis鼠、Wistar Furth鼠或 Brown Norway鼠，未能誘導(dǎo)發(fā)病。Little MA等研究：提示：人MPO免疫鼠誘發(fā)AAV發(fā)病，且ANCA誘導(dǎo)發(fā)病需要遺傳背景。 Little MA, et al. Blood，2005; 106:20502058. Little MA, et al. Am J Pathol，2009; 174:121

7、21220.人MPO的aa447-459表位多肽免疫DR2 Tg鼠，誘導(dǎo)抗MPO-ANCA；獲得的MPO-ANCA免疫DR2 Tg鼠，導(dǎo)致AAV發(fā)病。Roth 等研究：提示：針對人MPO部分表位的ANCA，導(dǎo)致AAV發(fā)病。 Roth AJ et al. J Clin Invest, 2013; 123:177383.AVV患者與健康人MPO-ANCA識別的表位不同；臨床損害可能與不同表位的ANCA存在有關(guān)；部分AVV患者體內(nèi)ANCA檢測陰性是患者銅藍蛋白裂解產(chǎn)物與表位結(jié)合導(dǎo)致。Roth 等研究：提示：ANCA的表位特異性決定致病性，ANCA檢測陰性的可能為抗原表位被封閉。 Roth AJ et

8、 al. J Clin Invest, 2013; 123:177383. Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. 2012年修訂的分類命名：首次使用“AAV”：小血管炎（SVV）:免疫復(fù)合物SVV：ANCA相關(guān)性血管炎:MPA；EGPA（CSS）；GPA（WG）.抗GBM病2012年血管炎分類命名圖示 Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. PR3-ANCA;MPO-ANCA;ANCA-陰性。如纖維素樣壞死、寡免疫腎小球腎炎、壞死性肉芽腫。對血ANCA檢測陰性者，病理檢查更顯重

9、要。2012年修訂命名分類建議：組織活檢病理診斷仍是金標準： Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. 均主要累及小血管（小動脈、微動脈、毛細血管和小靜脈）；壞死性血管炎；炎癥局部少或無免疫復(fù)合物沉積；與ANCA相關(guān)；對相同的治療方案有效。AAV的共同特點概述AAV與ANCAAAV的診斷AAV的治療AVV漏診率高：首發(fā)癥狀A(yù)NCA檢查時間：10.8415.23月;1個月內(nèi)確診者9.9%（我院）。高漏診率原因：臨床表現(xiàn)缺少特異性；醫(yī)生對該病認識不夠；ANCA檢查開展受限；獲得病理診斷證據(jù)受限。AAV患者在我院首次診治的科室分布1990年GP

10、A（WG）分類標準（ACR）：鼻或口腔炎，口腔潰瘍，膿性或血性鼻分泌物；胸片示結(jié)節(jié)、固定性浸潤或空洞；尿沉渣示鏡下血尿（5RBC/HP）或RBC管型；活檢動脈壁、動脈周圍或血管外肉芽腫性炎癥。PR3-ANCA?符合2/4項可診斷GPA. 敏感性：88.2%；特異性：92.0%Leavitt RY, et al. Arthritis Rheum 1990;33:11017.1990年EGPA（CSS）分類標準（ACR）：哮喘史；周圍血嗜酸粒細胞10%；單神經(jīng)炎、多發(fā)性單神經(jīng)炎；游走性或一過性肺浸潤；副鼻竇炎；病理：血管壁及血管壁外嗜酸新粒細胞浸潤，甚至肉芽腫形成。MPO-ANCA?符合4/6項可

11、診斷EGPA. 敏感性：85.0%；特異性：99.7% Masi AT, et al. Arthritis Rheum 1990;33:10941001990年MPA分類標準 ?CHCC2012的GPA（WG）定義： Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. 壞死性肉芽腫炎癥，通常累及上、下呼吸道；壞死性血管炎主要累及小至中等血管（如：毛細血管、小靜脈、小動脈、微動脈和靜脈）；壞死性腎小球腎炎常見；與ANCA相關(guān)。CHCC2012的EGPA（CSS）定義：富含嗜酸性粒細胞的壞死性肉芽腫，常累及呼吸道；主要累及中和小血管的壞死性肉芽腫；與哮

12、喘及嗜酸粒細胞增多癥相關(guān)；腎小球腎炎時ANCA陽性率更常見。 Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111. 2012年CHCC的MPA定義：壞死性血管炎，少或無免疫沉積；主要累及毛細血管，微動脈、微靜脈；壞死性血管炎可累及小或中等大小 動脈；壞死性腎小球腎炎很常見；肺毛細血管炎常累及；無肉芽腫性炎癥；與ANCA相關(guān)。Jennette JC,et al. Arthritis Rheum. 2013;65:111.Watts R,et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:2227.Watts R 等建議診斷路線圖（1）：Watt

13、s R,et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:2227.Watts R 等建議診斷路線圖（2）：Watts R,et al. Ann Rheum Dis. 2007;66:2227.GPA的替代標志（Wegeners surrogate markers）：血性鼻分泌物和結(jié)痂1個月，或鼻潰瘍； 慢性鼻竇炎、中耳炎或乳突炎3月；眶后腫塊或炎癥（假性腫瘤）；聲門下狹窄；鞍鼻/鼻竇破壞。下呼吸道：X線示固定肺浸潤、結(jié)節(jié)、空洞持續(xù)1月；支氣管狹窄。上呼吸道：概述AAV與ANCAAAV的診斷AAV的治療AVV的治療誘導(dǎo)緩解；維持緩解；復(fù)發(fā)治療。 誘導(dǎo)緩解目的：迅速控制病情至盡可能完全

14、緩解；根據(jù)患者的病情，選擇維持緩解方案；如何判斷病情的輕重？ 伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（BVAS）；歐洲血管炎研究組（EUVAS）的AVV病情分類； BVAS分9大類，最高分63分，25分考慮高度活動，但積分高低不一定與病情危急一致。伯明翰系統(tǒng)性血管炎活動評分（Birmingham vasculitis activity score, BVAS）全身非特異性表現(xiàn)（3）；皮膚（6）；粘膜（6）；耳鼻喉（6）；肺（6）；心血管（6）；胃腸道（9）；腎臟（12）；神經(jīng)系統(tǒng)（9）.Luqmani RA,et al. Q J Med. 1994;87:67178. EUVAS病情分類針對AVV，強調(diào)病

15、情危重程度，未強調(diào)病情活動程度。歐洲血管炎研究組的AVV病情分類European Vasculitis Study (EUVAS) disease categorisation of anti-neutrophilic cytoplasmic antibodies (ANCA)-associated vasculitis分類定 義局灶性上或/和下呼吸道病變，無其他系統(tǒng)累及或全身癥狀早期無器官威脅或威脅生命的病變系統(tǒng)性全身性威脅腎或其他臟器，血肌酐500umol/L難治性病情進展，對糖皮質(zhì)激素和CTX治療無效Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:310

16、7.誘導(dǎo)緩解治療方案方案1-首選治療方案：糖皮質(zhì)激素：（強的松）：1mg/kgd4-6周，3個月減至15mg/d。（危重者開始：甲強龍1.0/d3d）。環(huán)磷酰胺（CTX）：靜脈：15 mg/kg (max 1.2 g)/2周口服：2 mg/kg/day (max 0.2/day)+美羅華（RTX）：375 mg/m2周4 Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107. Guerry MJ, et al. Rheumatology (Oxford), 2012;51:634-43.+根據(jù)年齡減少口服CTX劑量：Mukhtyar C,et al. An

17、n Rheum Dis. 2009;68:3107.年齡（歲）血肌酐（umol/L）300300-5007010mg/kg/次7.5mg/kg/次根據(jù)腎功能和年齡減少靜脈CTX劑量年齡60歲：口服CTX劑量減少25%；年齡70歲：口服CTX劑量減少50%。 de Groot K, et al. Ann Intern Med. 2009;150:670-80. Harper L, et al.Ann Rheum Dis 2012;71:955-60.CYCLOPS結(jié)果： pulse vs Oral9個月時緩解率無差別：78.7% vs 88.1%；口服防止復(fù)發(fā)更有效；口服累及劑量大；不良反應(yīng)發(fā)生

18、率、ESRD、死亡率、血管炎損傷指數(shù)等均無差別。誘導(dǎo)緩解治療方案方案2-無器官或生命威脅的輕癥AAV：甲氨蝶呤（MTX，口服或靜脈）：15 mg/周開始，1-2月內(nèi)逐漸增加至20-25mg/周維持。+糖皮質(zhì)激素（同方案1）Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.MTX對病情重、肺累及者誘導(dǎo)緩解需時間長。 De Groot K, et al. Arthritis Rheum. 2005;52:24619.指標MTXCTXP值6個月緩解率89.8%93.5%0.40118個月復(fù)發(fā)率69.5%46.5%0.003緩解至復(fù)發(fā)時間13個月15個月0.0

19、23MTX不宜誘導(dǎo)重癥AAV緩解。療程宜長于12個月。 Jayne DR, et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18:21808. Walsh M, et al. Kidney Int. 2013;84:397402.血漿置換治療：Jayne 等隨機對照研究：口服CTX+激素為背景治療，血漿置換與大劑量甲強龍沖擊比較，血漿置換可提高嚴重腎病患者（血肌酐500umol/L）的生存率。（此療法2009年被EULAR推薦）。但MEPEX研究：長期隨訪 (平均3.5年)，ESRD及死亡發(fā)生率2組間并無顯著差異。血漿置換延遲而非阻止ESRD的發(fā)生。維持緩解治療方案糖皮質(zhì)激素（強的

20、松）: 10mg/d硫唑嘌呤 (2mg/kgd)+甲氨蝶呤(20-25mg/周)+來氟米特(20-30mg/d)+Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107.Hiemstra TF, et al. JAMA 2010; 304: 2381-8.嗎替麥考酚酯(2.0/d)？+之后，來自EUVAS 的對照試驗 (IMPROVE)：嗎替麥考酚酯維持治療的復(fù)發(fā)率高于AZA（55% vs 38%），且不良反應(yīng)更多見。BSR推薦來氟米特治療小血管炎：來氟米特2030mg/d可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤，適用于前二者療效不佳或不能耐受的AAV維持期治療。 Met

21、zler C,et al. Rheumatology 2007;46:1087-91. Lapraik C, et al. Rheumatology (Oxford).2007;46:16156.維持緩解治療的時間：EULAR：18個月；BSR (British Society for Rheumatology): 24個月。Holle JU et al. Ann Rheum Dis 2010;69:1934-9.Pagnoux C, et al. J Rheumatol. 2011;38:475-8. Mukhtyar C,et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:3107. Lapraik C, et al. Rheumatology (Oxford).2007;46:16156. 停止治療早與病情復(fù)發(fā)風險增加有關(guān)。PGA患者可服用SMZCO，每天一片，對維持緩解和防止復(fù)發(fā)有益，但不能替代免疫抑制劑治療。難治、復(fù)發(fā)、持續(xù)病情活動的AAV治療靜脈丙種球蛋白（IVIG）：2g/kgd5d；15-脫氧精胍菌素：0.5 mg/kg/day至WBC500umol/L）標準治療方案+血漿置換；RTX 4375mg/m2周（替代CTX）同時使用GC強的松/強的松龍 1mg/kg/天 口服;3個月內(nèi)逐漸減量至1