臨床試驗(yàn)及常見不良反應(yīng)課件

1、萬珂三期臨床試驗(yàn)和常見不良反應(yīng)西安楊森 韓若冰萬珂三期臨床試驗(yàn)和常見不良反應(yīng)西安楊森 韓若冰萬珂 期和期CREST試驗(yàn) Slides 3萬珂期SUMMIT及其延伸試驗(yàn) Slides 8萬珂 期APEX臨床試驗(yàn) Slides 13萬珂的安全性探討 Slides 25內(nèi) 容萬珂 期和期CREST試驗(yàn) 萬珂期和期CREST試驗(yàn)萬珂期和期CREST試驗(yàn)萬珂：I 期試驗(yàn)結(jié)果中心給藥計劃II期臨床推薦劑量MDACC11X 每周 X 4 1.60 mg/m235天一周期MSKCC22X 每周 X 21.30 mg/m221 天一周期 UNC/MSKCC32X 每周 X 41.04 mg/m242 天一周期1

2、. Papandreou et al. JCO. 2004; 22:2108-2121.2. Aghajanian et al. Clin Can Research. 2002; 8:2505-2511.3. Orlowski et al. JCO. 2002; 20( 22): 4420-4427.確定1.3 mg/m2 劑量水平及每周兩次的給藥計劃做為二期臨床的推薦劑量，以獲得最大的劑量強(qiáng)度及可耐受的安全性特性萬珂：I 期試驗(yàn)結(jié)果中心給藥計劃II期臨床推薦劑量1.兩個劑量組的療效對比1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾病進(jìn)展時間）明顯優(yōu)于1.0mg/m2組CRESTJagannath

3、et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. 兩個劑量組的療效對比1.3mg/m2組的療效（緩解率和中位疾0102030405060708090100G1-2G3G4周圍神經(jīng)病變 腹瀉 惡心嘔吐1.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m21.0mg/m21.3mg/m219%58%25%65%46%62%14%38%兩個劑量組的安全性對比1.3mg/m2組的不良反應(yīng)發(fā)生率在以下方面高于1.0mg /m2組其他不良反應(yīng)的發(fā)生率相近CRESTJagannath et al. B

4、ritish Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. 0102030405060708090100G1-2G3G4 CREST更新數(shù)據(jù)和足量足量 硼替佐米 1.0 mg/m2組 （n=28）硼替佐米 1.3 mg/m2組 （n=26） CR+PR (硼替佐米單藥) 30% 38% CR + PR (硼替佐米 + 地塞米松) 37% 50% 中位 OS 26.8個月 (中位隨訪61個月) 60個月 (中位隨訪65個月) 3年生存率 43% 58% 5年生存率 32% 45% *OS: 從第1次硼替佐米給藥開始計算時間 硼替佐米 1.0 mg/m2組

5、（n=28）硼替佐米 1.3 mg/m2組 （n=26） CR+PR (硼替佐米單藥) 30% 38% CR + PR (硼替佐米 + 地塞米松) 37% 50% 中位 OS 26.8個月 (中位隨訪61個月) 60個月 (中位隨訪65個月) 1年生存率 82% 81% 2年生存率 54% 69% CREST更新數(shù)據(jù)和足量足量 兩個劑量水平1.0 mg/m2和1.3 mg/m2均顯示有效1.3 mg/m2 單藥或聯(lián)合用藥的療效顯著更佳緩解率更高中位疾病進(jìn)展時間更長1.0 mg/m2 劑量水平的周圍神經(jīng)病變，消化道不良反應(yīng)發(fā)生率更低；建議：1.3 mg/m2 作為標(biāo)準(zhǔn)起始劑量；有效患者出現(xiàn)III

6、級非血液毒性或IV級血液毒性時，可減量至1.0 mg/m2CREST試驗(yàn)結(jié)論CRESTJagannath et al. British Journal of Haematology 2004; 127, 165-172. 兩個劑量水平1.0 mg/m2和1.3 mg/m2均顯示有效萬珂期SUMMIT及其延伸試驗(yàn)萬珂期SUMMIT及其延伸試驗(yàn)SUMMIT試驗(yàn)入組的患者入組了202例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性MM患者中位既往治療方案數(shù)：6種92% 的患者接受了至少3 種所列藥物的治療 (SCT除外) 99%92%64%81%83%(N=202)1. Richardson et al. N Engl J Me

7、d. 2003, 348: 2609-2617SUMMIT試驗(yàn)入組的患者入組了202例復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性MMSUMMIT試驗(yàn)的緩解率總緩解率：35% 臨床受益率 (CR+PR+MR+ SD) ：59%35%SUMMIT試驗(yàn)的緩解率總緩解率：35% 35%SUMMIT延伸試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)醫(yī)生認(rèn)為可繼續(xù)治療獲益的患者進(jìn)入SUMMIT延伸試驗(yàn)，隨訪23個月 Richardson et al. Cancer 2006; 160: 1316-9SUMMIT延伸試驗(yàn)的生存數(shù)據(jù)醫(yī)生認(rèn)為可繼續(xù)治療獲益的患者進(jìn)SUMMIT及其延伸試驗(yàn)的結(jié)論萬珂治療RRMM療效顯著，基于SUMMIT試驗(yàn)單藥期試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA以加速審

8、批程序僅4個月即批準(zhǔn)了萬珂上市！緩解率（n=193）：總緩解率351 生存數(shù)據(jù)（隨訪23個月的生存分析）2中位 DOR : 12.7 個月 有效患者中位 OS : 23 個月1. Richardson et al. N Engl J Med. 2003, 348: 2609-2617 2. Richardson et al. Cancer 2006; 160: 1316-9RRMM：復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤SUMMIT及其延伸試驗(yàn)的結(jié)論1. Richardson e萬珂期APEX臨床試驗(yàn)萬珂期APEX臨床試驗(yàn)APEX: 迄今規(guī)模最大的復(fù)發(fā)MM患者臨床試驗(yàn)治療時間273 天治療時間280 天1.3

9、 mg/m2 靜脈推注第 1, 4, 8, 11 天, 3周一療程 8 療程1.3 mg/m2 靜脈推注第 1, 8, 15, 22 天, 5周一療程4 療程3 療程5 療程40 mg 口服 第14, 912, 1720天, 5周一療程 40 mg 口服 第 14天, 4周一療程 誘導(dǎo)維持隨機(jī)分組硼替佐米 地塞米松n=669Richardson et al. ASH 2004; Abstract 336.5.APEX: 迄今規(guī)模最大的復(fù)發(fā)MM患者臨床試驗(yàn)治療時間273APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)，萬珂組緩解率、TTP都顯著優(yōu)于大劑量地塞米松組（38vs.18%, 6.2個月vs.3.

10、5個月），試驗(yàn)被提前中止 62的HDD組患者交叉換組到萬珂組（最終分析時仍劃為HDD組），以接受更好的治療萬珂是目前唯一有證據(jù)證明： 顯著延長復(fù)發(fā)難治性MM患者生存的藥物（vs 傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化療） 萬珂組持續(xù)顯示生存優(yōu)勢(29.8個月vs. 23.7個月， P = 0.0002 )Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005APEX：緩解率和生存數(shù)據(jù)中期分析發(fā)現(xiàn)，萬珂組緩解率、TTP起效迅速，中位顯效時間2個療程 有效患者中86% 在4個療程之內(nèi)獲得緩解，故判斷是否繼續(xù)萬珂治療，需要至少4個療程APEX中

11、 萬珂顯效時間34 例(25%)49 例(36%)13例(10%)19例(14%)20 例(15%)Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005萬珂的顯效時間起效迅速，中位顯效時間2個療程 APEX中 萬珂顯效時間34最初的療效不一定是最大的療效56% (76/135 )的萬珂初始顯效者在其后的6周治療中，療效進(jìn)一步改善20 例從 MR /PR 到 CR56 例從 MR 到 PR 療程延長，緩解持續(xù)改善 Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547)

12、; Poster at ASH 2005療程延長，緩解持續(xù)改善 Richardson et al.療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加隨著療程延長，獲得最大M蛋白降低患者比例不斷增加，80的有效患者在8個療程內(nèi)獲得最大療效仍然有20患者在8個療程后獲得最大療效Richardson et al. Blood 2005; 106 (Abstract 2547); Poster at ASH 2005療程延長，獲得最大療效的患者比例不斷增加隨著療程延長，獲得最萬珂足療程充分治療帶來的臨床價值更多的機(jī)會獲到緩解萬珂起效迅速，中位顯效時間2個療程有效患者中，86的患者在4個療程內(nèi)顯效緩解質(zhì)量更高隨著

13、療程延長，獲得最佳療效（最大M蛋白下降）的患者比例不斷上升緩解持續(xù)時間更長緩解質(zhì)量高（CR/nCR）的患者，緩解持續(xù)時間顯著長于PR患者萬珂足療程充分治療帶來的臨床價值更多的機(jī)會獲到緩解萬珂8個療程*的充分治療帶來高的緩解率高質(zhì)量的緩解更長的緩解持續(xù)時間使患者生存更佳* 初次判定CR的患者，在6周后再次確認(rèn)CR，然后鞏固兩個療程萬珂8個療程*的充分治療帶來高的緩解率高質(zhì)量的緩解更長APEX 試驗(yàn)的亞組分析首次復(fù)發(fā)與多次復(fù)發(fā)患者的療效對比Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):146 (Abstract PO.721); IMW 2005A

14、PEX 試驗(yàn)的亞組分析首次復(fù)發(fā)與多次復(fù)發(fā)患者的療效對比萬珂二線治療緩解率更高(vs 二線以上治療)1次既往治療1 次既往治療患者比例 (%)6266732232113020406080100萬珂地塞米松萬珂地塞米松45%26%P=0.003534%13%P1Sonneveld et al. Haematologica 2005;90(Suppl 1):146 (Abstract PO.721); IMW 2005萬珂二線治療OS更長(vs 二線以上治療)在美國和歐洲，萬珂均被批準(zhǔn)用于MM二線治療1009080706050403020100患者 (%)0369121518212427303336

15、39月萬珂二線治療, n=132, 32% 事件發(fā)生萬珂三線治療, n=200, 48% 事件發(fā)生中位OS在35個月時尚未達(dá)到萬珂二線治療中位OS = 23個月萬珂三線以上治療Sonneveld et al. Haematologica萬珂的安全性探討可預(yù)見、可控制、可逆轉(zhuǎn)萬珂的安全性探討可預(yù)見、可控制、可逆轉(zhuǎn)II期臨床試驗(yàn)1.3 mg/m2 劑量組按級別分類的不良反應(yīng)（N=228）*所有報告的不良事件, 與藥物有關(guān)或無關(guān)。 NCI CTC, 2.0版。 1.Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.N=2281-2級3級4級惡心58%6%0%腹瀉43%7%

16、1%食欲減退或厭食41%3%0%便秘40%2%0%嘔吐29%7%1%血小板減少13%27%3%貧血23%9%0%衰弱 （疲勞, 不適, 虛弱）46%18%1%周圍神經(jīng)病變 23%14%0%發(fā)熱水腫32%25%4%3%0%0%SUMMIT 和 CREST 試驗(yàn)安全性資料匯總*1II期臨床試驗(yàn)1.3 mg/m2 劑量組按級別分類的不良反應(yīng)主要不良事件（AE）SUMMIT 和 CREST 試驗(yàn)安全性資料匯總*1導(dǎo)致中止或退出治療的 周圍神經(jīng)病變 6血小板減少 4胃腸道事件 5衰弱 2*所有報告的不良事件, 與藥物有關(guān)或無關(guān)。 NCI CTC, 2.0版。 1.Millennium Pharmaceu

17、ticals, Inc., 2004.主要不良事件（AE）SUMMIT 和 CREST 試驗(yàn)安全性AE: 血小板減少的周期性變化時間平均血小板計數(shù) (109/L)N=255Lonial et al. ASH 2003, Abstract 1632. AE: 血小板減少的周期性變化時間平均血小板計數(shù) (109/血小板減少：發(fā)生機(jī)制獨(dú)特對巨核細(xì)胞及其祖細(xì)胞無直接細(xì)胞毒性作用與常規(guī)化療藥物不同血小板減少時，骨髓中巨核細(xì)胞形態(tài)正常對巨核細(xì)胞的功能產(chǎn)生可逆性作用很可能是由于抑制了NF-B的活化,從而抑制了巨核細(xì)胞釋放血小板的過程在治療休息期間血小板計數(shù)完全迅速恢復(fù)，無累積毒性BLOOD, 1 DECEM

18、BER 2005 VOLUME 106, NUMBER 12血小板減少：發(fā)生機(jī)制獨(dú)特對巨核細(xì)胞及其祖細(xì)胞無直接細(xì)胞毒性作血小板減少發(fā)生率SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/m2的228例患者分析總發(fā)生率* 43%3級(25-50 x 109/L) 27%4級( 70 x 109/L 1%(1/187)停藥 4%*NCI CTC, Version 2.0 Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.BLOOD, 1 DECEMBER 2005 VOLUME 106血小板減少發(fā)生率SUMMIT和CREST中劑量為1.3mg/輸注血小板支持治療的比率不需要輸

19、血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)= 182 x 103/L 需要輸血小板患者的基線血小板水平中位數(shù)= 65.5 x 103/L胃腸道和顱內(nèi)出血罕有報告86%14%需要血小板輸注的患者比例不需要血小板輸注的患者比例Lonial et al. EHA 2004, Abstract 371. 輸注血小板支持治療的比率不需要輸血小板患者的基線血小板水平中血小板減少的處理密切監(jiān)測血小板計數(shù)：如果第11天時低于30,000/L，第14天需再次監(jiān)測，防止低于20,000/L，必要時輸注血小板觀察病人的血小板減少指征，如出血、淤血等出現(xiàn)4 級血小板減少( 手部 感覺異常， 燒灼感， 感覺遲鈍， 麻木感1. R

20、opper AH et al. N Engl J MPN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時間San Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #3665 cycles8 cycles01020304050605 個周期8 個周期AllGrade 3/4累積劑量 (mg/m2)病人比率 (%)1020304005060708090100 期臨床試驗(yàn)中周圍神經(jīng)病變發(fā)生率為37，3級以上發(fā)生率為8周圍神經(jīng)病變與累積劑量相關(guān)，但在56個周期時達(dá)到平臺PN的發(fā)生率和出現(xiàn)的時間San Miguel J, et a密切觀察，積極采取劑量調(diào)整方案 可有效降低3級以上PN發(fā)生率 PN 期臨床（n=

21、256) 期臨床（n=331) 總發(fā)生率 35% 373* 級 13% 74* 級 1 % 80% 69% Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004. 1.3 mg/m2 dose populationRichardson et al. EHA 2004; Abstract 368.由于對周圍神經(jīng)病變的處理采用了相應(yīng)的劑量調(diào)整方案， 期臨床3級PN發(fā)生率明顯低于期臨床密切觀察，積極采取劑量調(diào)整方案 癥狀/體征的嚴(yán)重程度劑量和方案的調(diào)整1級（感覺異常和/或反射喪失，不伴有疼痛或功能喪失）不做調(diào)整1級伴有疼痛或2級 （功能受損，但不影響日常生活能力）硼替佐米劑量

22、減至 1.0 mg/m22級伴有疼痛或3級 （日常生活受影響)暫停硼替佐米治療直至毒性反應(yīng)緩解。當(dāng)毒性緩解時，將硼替佐米劑量減至0.7 mg/m2 ，改為每周給藥1次。4 級（永久性感覺喪失，功能受影響）停用硼替佐米周圍神經(jīng)病變處理的劑量調(diào)整方案1. Millennium Pharmaceuticals, Inc., 2004.癥狀/體征的嚴(yán)重程度劑量和方案的調(diào)整1級（感覺異常和/或反射PN的可逆性 ( II 期臨床）隨訪35例因3/4級外周神經(jīng)病變或神經(jīng)病變停止治療的病人根據(jù)最后一次隨訪結(jié)果，其中25例 (71%，25/35) 病人PN恢復(fù)到治療前狀態(tài)或改善1.Richardson et a

23、l. ASH 2003; Abstract 512.* 5 pts died before final assessment of peripheral neuropathy could be made.無變化 (5/35) 停止治療后復(fù)原或改善(34, 12/35)無最終評估* (5/35) 治療中復(fù)原或改善 (37, 13/35)PN的可逆性 ( II 期臨床）隨訪35例因3/4級外周神經(jīng)PN的可逆性 ( III 期臨床）PN 的可逆性PN 在大多數(shù)病人是可逆的: 64% (58/91) 出現(xiàn) 2級 PN 的患者復(fù)原或改善中位改善或復(fù)原時間為最初判定后110 天或最后一次用藥后47天San

24、 Miguel J, et al. ASH 2005, abstract #36655% (50/91)完全復(fù)原 (恢復(fù)到基線狀態(tài))9% (8/91) 改善 1 CTC分級 2級 PNPN的可逆性 ( III 期臨床）PN 的可逆性San MiAE：胃腸道不良事件發(fā)生率1/2級：433/4級：8處理：從第一次出現(xiàn)腹瀉開始應(yīng)用易蒙停胃腸道不良事件腹瀉便秘，腸麻痹腸梗阻便秘的發(fā)生率1/2級：403/4級：2有時便秘是腸麻痹的表現(xiàn)腸麻痹和腸梗阻的處理：外科干預(yù)等其他：惡心、嘔吐等AE：胃腸道不良事件發(fā)生率胃腸道不良事件腹瀉便秘，腸麻痹腸梗AE：疲乏狀態(tài)疲乏（疲勞，不適，虛弱）的發(fā)生率總發(fā)生率65%3級* 18%4級*1%因疲勞停藥 2%初發(fā)疲勞大多見于治療的第1、2療程臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)患者盡管有疲勞，但能夠堅持治療和病人溝通，做好心理準(zhǔn)備，節(jié)省體力低劑量強(qiáng)的松以及謹(jǐn)慎