抗動(dòng)脈粥樣硬化藥 hao課件

1、Review1. Which is the main way transporting across membrane for most of drugs?2.Which links are there in the physiological disposition? Which factors can affect each of links?3. What is t1/2？Are there any significance for it?4. Which law are there about drug elimination and accumulation?動(dòng)脈粥樣硬化性疾病是全球

2、死亡的首因Chronic diseases are not on the agenda. lancet 2005;366:1512-14癌癥21%心血管疾病50%糖尿病3%瘧疾2%慢性呼吸道疾病11%結(jié)核病8%中國(guó)每年有300萬人死于CVD（占總死亡的45%） Chapter 20 抗動(dòng)脈粥樣硬化藥The department of pharmacology：張芳艷2大綱要求1、掌握：調(diào)血脂藥物的分類及代表藥，HMGCoA還原酶抑制劑、考來烯胺、普羅布考的藥理作用、作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。2、熟悉：煙酸，多烯脂肪酸類，苯氧酸類，抗氧化劑抗動(dòng)脈硬化作用。3、了解：血脂及動(dòng)脈硬化的關(guān)系，保護(hù)

3、動(dòng)脈內(nèi)皮藥硫酸多糖類的藥理作用。 思考： 常用的調(diào)血脂藥物有哪些？ 他汀類藥物的藥理作用與機(jī)制。動(dòng)脈粥樣硬化（AS）一. AS（atherosclerosis）概述:1. AS是心腦血管疾病的重要病理學(xué)基礎(chǔ);其并發(fā)癥是人口死亡的主要原因之一。 AS的發(fā)生，有許多誘發(fā)因素，繼續(xù)發(fā)展，則有可能發(fā)生心、腦、腎動(dòng)脈的痙攣、栓塞； 冠心病的基本病變就是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化；已成為我國(guó)成人死亡率最高的疾病之一。 2.動(dòng)脈粥樣硬化（AS）的進(jìn)展非常緩慢；有報(bào)到認(rèn)為： AS的開始（植根）于青少年病變發(fā)展在中年病情發(fā)生在晚年； 病因： 遺傳、肥胖、糖尿病，高血壓、吸煙、高脂血癥。 高脂血癥： 主要原因之一，高脂血癥

4、對(duì)發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是關(guān)鍵性的，斑塊增長(zhǎng)可以妨礙血流，可導(dǎo)致血管阻塞及心肌梗死。3. 發(fā)病機(jī)制未明： 脂肪浸潤(rùn)學(xué)說： 脂質(zhì)代謝失常血漿中的膽固醇、甘油三脂、磷脂等脂質(zhì)沉積在動(dòng)脈內(nèi)膜上與其他成分一起形成粥樣斑塊造成動(dòng)脈管腔狹窄，同時(shí)動(dòng)脈壁增厚、硬化。損傷反應(yīng)學(xué)說：血小板聚集和血栓形成學(xué)說：血脂化驗(yàn)單中的常見術(shù)語(1)TC: 這是總膽固醇 (Total Cholesterol) 的英文縮寫, 它代表的是血中所有的膽固醇。(2)TG: 這是甘油三酯 (Triglyceride) 英文的縮寫,代表了血中所有甘油三酯的含量。(3)LDL-C: 這是低密度脂蛋白-膽固醇(Low Density Lipo

5、protein-Cholesterol)的英文縮寫。低密度脂蛋白中含有較高的膽固醇，因此是一項(xiàng)目前最受重視的血脂指標(biāo)。(4)HDL-C: 這是高密度脂蛋白-膽固醇（High Density Lipoprotein-Cholesterol）的英文縮寫，反映血中高密度脂蛋白的濃度。高密度脂蛋白是一項(xiàng)比較特殊的指標(biāo)，它升高是一件好事，而過低則會(huì)增加心血管病的危險(xiǎn)性。5.膽固醇的循環(huán): 膽固醇在肝臟合成釋放入血與載脂蛋白（apo）結(jié)合形成低密度脂蛋白（LDL）; 多余的膽固醇則由高密度脂蛋白（HDL）轉(zhuǎn)運(yùn)回肝臟;膽固醇在有病變的血管中,如缺氧、血管內(nèi)皮損傷、吸煙等刺激產(chǎn)生的氧自由基使膽固醇游離，并沉積

6、在血管內(nèi)膜細(xì)胞下層形成動(dòng)脈粥樣硬化（AS）。3. 血脂的轉(zhuǎn)運(yùn):(1).血脂與載脂蛋白（apo）結(jié)合形成脂蛋白（LP）才能溶于血漿，并進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝；(2). 脂蛋白是由蛋白質(zhì)、膽固醇、甘油三酯和磷脂等組成的復(fù)合體;(3).含膽固醇、甘油三酯多者密度低，少者密度高;(4).由于脂肪代謝或運(yùn)轉(zhuǎn)異常使血漿一種或多種脂質(zhì)高于正常，稱為高脂血癥,也稱為高脂蛋白血癥; 4. 利用超速離心法，脂蛋白可分為： (1).乳糜微粒（CM）； (2).極低密度脂蛋白（VLDL）； (3).中間密度脂蛋白（IDL）； (4).低密度脂蛋白（LDL）； (5).高密度脂蛋白（HDL）。 5. 脂蛋白的蛋白質(zhì)部分是一種特

7、殊球蛋白，基本組成分為載脂蛋白(apo)A、B、C、D、E，主要與脂質(zhì)結(jié)合形成水溶性物質(zhì)，為轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)的載體。(1). VLDL(極低密度脂蛋白)： 主要成分為甘油三酯（TG）、載脂蛋白(apo)B、apoC轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)源性TG到周圍組織（包 括血管壁）接受HDL的膽固醇酯(CE) 成為IDL最終形成LDL。(2). LDL (低密度脂蛋白)： 轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇（酯）到周圍組織細(xì)胞（包括血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞），細(xì)胞表面有LDL受體apoB為其配體。(3). HDL(高密度脂蛋白)： 含有較多的載脂蛋白（apo）A，而膽固醇較少在循環(huán)中與周圍組織細(xì)胞（包括動(dòng)脈壁）接觸而獲得膽固醇并轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟代謝,即所謂逆

8、向轉(zhuǎn)運(yùn)。6. 意義:血脂在血液中的轉(zhuǎn)運(yùn)，與載脂蛋白(apo)相結(jié)合形成脂蛋白；當(dāng)代謝發(fā)生紊亂脂蛋白比例失調(diào)則發(fā)生高脂蛋白血癥;但并非所有的脂蛋白升高都是促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化(AS)病變的發(fā)生、發(fā)展的；有的脂蛋白升高促進(jìn)、加重AS的；有的脂蛋白升高起降低血脂作用抗AS的，例：高密度脂蛋白（HDL） ；現(xiàn)在，將降血脂藥更名為調(diào)血脂藥； AS的危險(xiǎn)因子-促進(jìn)、加重AS的:(1).血漿中濃度高于正常值為高脂蛋白血癥易致動(dòng)脈粥樣硬化(AS)者； 極低密度脂蛋白（VLDL） ; 中間密度脂蛋白（IDL）; 低密度脂蛋白（LDL） ; 載脂蛋白(apo) B VLDL(極低密度脂蛋白)中含有較多載脂蛋白(apo

9、) B-; 有抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作用：(1).高密度脂蛋白HDL水平升高、載脂蛋白(apo)濃度有利于促進(jìn)外周組織移除膽固醇從而防止動(dòng)脈粥樣硬化(AS)的發(fā)生。 (2). 總之： 凡能使VLDL、LDL、apoB及TC（總膽固醇）、TG（甘油三酯）降低的藥物; 使HDL、apoA升高的藥物； 均有抗動(dòng)脈粥樣硬化（AS）作用。概述高脂血癥分型分型 脂蛋白變化 脂質(zhì)變化 CM TC TGa LDL TCb VLDL LDL TC TG IDL TC TG VLDL TG CM VLDL TC TG 常用的調(diào)血脂藥物: 一 . 主要降低血漿膽固醇:(一). 他汀類: -HMG-CoA還原酶抑制劑

10、：-羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA). (1).70年代：美伐他汀; (2).80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、氟伐他汀; (二). 膽汁酸結(jié)合樹脂（膽酸鰲合劑） 考來烯胺（消膽胺）、考來替泊（降膽寧）; 二. 主要降低TG(甘油三酯)類： (一).貝特類:苯 氧芳 酸衍生物 氯貝特（氯貝丁脂，安妥明）,吉非貝齊、苯扎貝特、非諾貝特、環(huán)丙貝特等; (二). 煙酸 nicotinic acid 抗氧化藥： -抗氧化劑. 常用藥物: 1. Vit C 、Vit E有很強(qiáng)的抗氧化作用以減少氧自由基的生成； 2.普羅布考(丙丁酚): 主要用于各型高膽固醇（Ch）血癥。第一節(jié) 調(diào)血脂

11、藥物: 一 . 主要降低血漿膽固醇（Ch） : 主要降低TC、LDL的藥物; Ch (膽固醇)分為 ： 膽固醇酯和游離膽固醇，兩者相加為TC(總膽固醇);Ch (膽固醇)在動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展起很重要的作用；主要藥物：他汀類；膽汁酸結(jié)合樹脂（膽酸鰲合劑） (一). 他汀類: - HMG-CoA還原酶抑制劑： -羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA).常用藥物:70年代：美伐他汀;80年代以后：洛伐他汀、普伐他汀、 辛伐他汀、氟伐他汀; 2.作用機(jī)制: (1).HMGN(羥甲基戊二酸單酰) -CoA還原酶是肝細(xì)胞合成Ch (膽固醇)過程中的限速酶;是內(nèi)源性Ch (膽固醇)合成的

12、關(guān)鍵; (2). 他汀類競(jìng)爭(zhēng)性抑制HMG-CoA還原酶,，使內(nèi)源性Ch (膽固醇)合成減少; 競(jìng)爭(zhēng)性抑制機(jī)制： 他汀類與羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA) 的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，且和HMG-CoA還原酶的親和力高，可高達(dá)幾千倍；抑制HMGCoA還原酶的活性 HMGCoAHMGCoA還原酶MVACh合成他汀類（）血漿Ch細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量和活性 血LDL和TC升高HDL羥甲基戊二酰輔酶A甲羥戊酸 【藥理作用及機(jī)制】1. Ch 合成減少可起調(diào)(降)血脂作用： 降低血漿Ch濃度; 還通過負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致肝細(xì)胞表面LDL(低密度脂蛋白)受體代償性增加或活性增強(qiáng) 降低血漿LDL濃度；繼而導(dǎo)致極低密度脂

13、蛋白（VLDL） 代謝加快 VLDL；繼發(fā)高密度脂蛋白(HDL) ；2. 改善血管內(nèi)皮功能，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，穩(wěn)定和縮小動(dòng)粥斑塊，降低血漿C反應(yīng)蛋白使動(dòng)粥炎癥反應(yīng)減輕，抑制單核細(xì)胞和巨嗜細(xì)胞的功能，抗血小板聚集等。【臨床應(yīng)用】(1).調(diào)血脂:是臨床常用,有效的藥物之一.為目前降血漿膽固醇最強(qiáng)的他汀類藥物主要用于高膽固醇血癥;對(duì)原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子高膽固醇血癥、糖尿病或腎性高脂血癥。氟伐他汀改善胰島素抵抗糖尿病首選;他汀類降脂藥臨床應(yīng)用的三大優(yōu)點(diǎn)：積極、有效、安全積極：心血管高危險(xiǎn)人群降脂治療。有效：LDL-C達(dá)標(biāo)或有顯著幅度降低。安全：避免嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。美國(guó)心臟病學(xué)雜志主編Ro

14、berts教授對(duì)他汀類藥物評(píng)價(jià)：“他汀是一類神奇的藥物，其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的療效如同青霉素治療感染性疾病，對(duì)冠心病患者要充分應(yīng)用這類藥物?！薄九R床應(yīng)用】(2).腎病綜合征(3).血管成形術(shù)后再狹窄. (4). 預(yù)防心腦血管急性事件不良反應(yīng):輕,胃腸道、肌痛等，注意肝損害,肝病慎用;(二). 膽汁酸結(jié)合樹脂 （膽酸鰲合劑） 特點(diǎn):為堿性陰離子交換樹脂，不溶于水，不易被消化酶破壞。 主要藥物：考來烯胺（消膽胺）,考來替泊（降膽寧）;共同機(jī)制：與膽汁酸牢固結(jié)合阻滯膽汁酸的肝腸循環(huán)和反復(fù)利用，大量消耗Ch，降低血漿TC、LDL-C。藥理作用：(1).阻斷膽汁酸的肝腸循環(huán)，促進(jìn)膽固醇向膽汁酸轉(zhuǎn)化，排出。激

15、活7-羥化酶，肝內(nèi)Ch經(jīng)7-羥化酶的作用轉(zhuǎn)化為膽汁酸; 膽固醇減少可刺激細(xì)胞合成LDL受體，以攝取血漿LDL，使LDL；(2).減少膽固醇吸收：其吸收需膽汁酸參與; 臨床應(yīng)用： (1). 主要用于雜合子家族性和非家族性a型高脂蛋白血癥（以LDL、Ch增多為主）； (2).對(duì)純合子家族性高LDL血癥無效;不良反應(yīng)： (1).影響脂溶性維生素吸收;水溶性維生素：B族(B1、B2、B6、煙酸）、PP、C、K（K3、K4）等；脂溶性維生素：A、D、K （K1、K2）、E等;(2).由于應(yīng)用劑量較大消化道反應(yīng)： 例：考來烯胺(消膽胺)有特殊的臭味和一定的刺激性腹脹、便秘、食欲等。二. 主要降低TG類：(

16、一).貝特類: 苯 氧芳 酸衍生物.藥物：氯貝特（氯貝丁脂，安妥明）, 吉非貝齊、苯扎貝特、 非諾貝特、環(huán)丙貝特等; 【藥理作用】1. 降低血漿 TG、VLDL、升高HDL-C2. 抗凝血、抗血栓等【臨床應(yīng)用】本類藥物以降TG、VLDL及IDL為主，所以臨床應(yīng)用于b、型高血脂癥。尤其對(duì)家族性型高血脂癥效果更好?！静涣挤磻?yīng)】苯氧酸類藥物不良反應(yīng)較輕。有輕度腹痛、腹瀉、惡心等胃腸道反應(yīng)。偶有皮疹、失眠、肌痛、轉(zhuǎn)氨酶升高等。 (二). 煙酸 nicotinic acid 特點(diǎn):1. 為水溶性B族維生素;2. 機(jī)制：降低TG ：（1）抑制脂肪酶， FFA，肝臟TG 、 VLDL合成 ；（2）繼發(fā)高密度

17、脂蛋白(HDL) （3）抑制HMG-CoA還原酶，TC 【臨床應(yīng)用】廣譜調(diào)血脂藥:(1).對(duì)多種高脂血癥有效；(2).主要用于混合型高脂血癥、高TG 血癥、低HDL血癥；【不良反應(yīng)】1.大劑量時(shí)，皮膚潮紅、瘙癢，2.胃黏膜刺激重潰瘍病慎用,飯后服;3.可使血糖糖尿病慎用。4.肝功能異常 第二節(jié) 抗氧化藥：-抗氧化劑.一.氧自由基: 1.氧自由基在影響動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展中的多個(gè)過程和環(huán)節(jié)； 2.新近研究發(fā)現(xiàn): (1). VLDL(極低密度脂蛋白)也可被氧化 促AS 作用;(2). HDL(高密度脂蛋白)也可被氧化 抗AS 作用,而轉(zhuǎn)化為促AS 作用;在下列因素作用下，HDL也會(huì)

18、變“壞”Van Lenten BJ, et al. J Clin Invest. 1995; 96:27582767Van Lenten BJ, et al. Circulation 2001; 103:22832288. Ansell BJ, et al. Circulation 2003; 108:27512756. McMahon M, et al. Arthritis Rheum 2006; 54:25412549.CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE.2007;74697-705 冠脈粥樣硬化 DM 血液透析 高飽和脂肪酸飲食 感染 類風(fēng)濕 手術(shù)

19、SLE 3. 防止氧自由基脂蛋白的氧化修飾是阻止動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展的重要措施;二. 常用藥物: 1. Vit C 、Vit E有很強(qiáng)的抗氧化作用以減少氧自由基的生成； 2.普羅布考(丙丁酚): 抗氧化作用較強(qiáng)調(diào)血脂作用; (1).抗氧化作用較強(qiáng): 普羅布考(丙丁酚)被氧化為普羅布考自由基阻斷脂質(zhì)過氧化減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生減緩動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展過程;(2).調(diào)血脂作用較弱:抑制HMGCoA還原酶，使TC、LDL (3)抗動(dòng)脈粥樣硬化作用通過和脂蛋白結(jié)合抑制細(xì)胞對(duì)LDL的氧化修飾。3.與他汀類-洛伐他汀等合用可增強(qiáng)其調(diào)血脂作用(協(xié)同作用);4.主要用于各型高膽固醇（Ch）血癥;5.長(zhǎng)期使用延緩、減輕動(dòng)脈粥樣硬化（AS）病變的發(fā)生、發(fā)展降低冠心病的發(fā)病率、死亡率提高患者的生存質(zhì)量?！静涣挤磻?yīng)】少，腹瀉、腹脹、腹痛、惡心。肝功能異常、高血