頭孢類藥物藥理課件

1、第三十六章 內酰胺類抗生素基本內容 天然青霉素、半合成青霉素的抗菌機制和用途。影響抗菌作用因素和細菌耐藥性。 頭孢菌素類藥物的構效關系和藥物的發(fā)展。其他內酰胺類藥物。 基本要求 掌握青霉素類的抗菌作用、作用機制、臨床應用和不良反應。 了解半合成青霉素類藥物抗菌作用和臨床應用特點 掌握第1、2、3代頭孢菌素的分類、作用、用途和不良反應。 了解其他-內酰胺類藥物作用特點。第三十六章 -內酰胺類抗生素青霉素類頭孢菌素類非典型-內酰胺類第一節(jié) 青霉素類青霉素結構和水解產物青霉素發(fā)現(xiàn)的歷史1928年蘇格蘭細菌學家亞歷山大弗萊明 青霉菌（青霉菌生長過程的代謝物青霉素）葡萄球菌溶解死亡 1939年底，病理學

2、家霍華德弗洛里博士 生物化學家厄思斯特錢恩博士 二戰(zhàn)期間，青霉素是治療戰(zhàn)傷的一座里程碑開始工業(yè)化生產。提純青霉素 1945年的諾貝爾醫(yī)學獎授予了弗萊明、弗洛里和錢恩三人。 一、天然青霉素青霉素penicillin G又名（芐青霉素benzyl penicillin）基本結構：6-氨基青霉烷酸（6-APA） G+細菌、G-球菌及螺旋體感染首選藥 對G-桿菌不敏感 對阿米巴、立克次體、真菌、病毒完全無效 抗菌譜及臨床應用首選治療： 溶血性鏈球菌，敏感葡萄球菌，草綠色鏈球菌，肺炎球菌感染，格蘭陽性桿菌引起的白喉、破傷風、炭疽、氣性壞疽、鼠咬熱、螺旋體病如鉤端螺旋體病、蒼白密螺旋體（梅毒螺旋體）、回歸

3、熱螺旋體病及放線菌病等不宜用于流腦的預防（不能根除腦膜炎奈瑟球菌帶菌狀態(tài)），使用或治療，耐藥則使用利福平治療預防感染性心內膜炎 對白喉和破傷風產生的外毒素無效，合用抗毒素。（1）內酰胺類為PBP底物結構類似物，競爭性與酶活性位點共價結合，抑制PBPs，干擾細菌細胞壁合成。（2）青霉素內酰胺環(huán)中的酰胺鍵可使轉肽酶乙酰化而失活，從而阻斷細菌細胞壁黏肽合成。（3）活化細菌胞壁自溶酶菌體細胞裂解 哺乳動物和真菌，無細胞壁 繁殖期殺菌劑一、抑制細菌細胞壁合成青霉素及頭孢菌素類抑制轉肽酶 青霉素結合蛋白（PBPs）：具有酶活性，細菌生長繁 殖過程中起重要作用 青霉素：酰胺鍵+轉肽酶乙?；D肽酶（失活）萬古

4、霉素抑制線性多糖肽鏈形成破壞細胞壁形成青霉素結合蛋白的一種產生原因：（1）藥物靶位PBPs結構的差異-天然耐藥（2）藥物不能穿透到作用部位。（3）細菌產生-內酰胺酶，水解失活-內酰胺類（青霉素酶、頭孢菌素） 。耐藥性喹諾酮類磺胺類TMP青霉素細胞壁DNA回旋酶二氫葉酸還原酶二氫蝶酸合成酶A、喹諾酮類B、磺胺類C、TMP+磺胺類D、青霉素殺菌： 抑菌：青霉素優(yōu)點：殺菌力強、毒性低、價廉、方便青霉素缺點：不耐酸、不耐青霉素酶、抗菌譜窄、 易過敏反應二、半合成青霉素細菌細胞壁PBPs-內酰胺酶（主要青霉素酶）青霉素-內酰胺環(huán)可口服耐酸不耐酶甲氧西林口服吸收差苯唑西林氯唑西林雙氯西林氟氯西林可口服，耐

5、酸耐酶不耐酶二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(廣譜)抗銅綠假單胞菌廣譜藥動特點及對酶活性可口服耐酸不耐酶酶：青霉素酶氨芐西林阿莫西林耐產生青霉素酶的金黃色葡萄球菌。對耐甲氧西林金葡菌（MRSA）無效。 宜選用 萬古霉素或萬古霉素+利福平。2. 耐酶青霉素類廣譜耐藥耐酶青霉素、頭孢、氨基糖苷四環(huán)素、紅霉素、克林霉素。細菌(產生青霉素酶)細胞壁PBPs耐酶青霉素-內酰胺環(huán)-內酰胺酶（主要青霉素酶）產生PBP2完成細胞壁合成(耐甲氧西林金葡菌)小資料：英國1961年首次發(fā)現(xiàn)。在全球范圍內流行。耐藥性強，近年來感染發(fā)病率、致死率均有所增加，位居醫(yī)院內感染病原菌之首。上海1978年200株金黃色葡萄球菌中M

6、RSA只占5%，1988年上升至24%，1996年激增至72%。 目前與乙型病毒性肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）被認為世界上最難解決三大感染性難題甲氧西林耐藥金葡菌抗生素前景可觀。耐甲氧西林金葡菌抗菌譜與青霉素相似?；钚圆患扒嗝顾?。對大多數(shù)金葡菌無效，不宜用于嚴重感染對青霉素敏感株抗菌活性低于青霉素產生青霉素酶的金葡菌有效二、半合成青霉素耐酸耐酶氨基(廣譜)抗銅綠假單胞菌廣譜抗菌活性臨床應用廣譜與青霉素有相同的抗菌作用對G-菌也有效對耐甲氧西林金葡菌無效羧基、磺基主要用于銅綠假單胞菌、變形桿菌等對氨基青霉素耐藥的細菌感染。脲基對銅綠假單孢菌、肺炎克雷伯菌等有較好療效。第二節(jié) 頭孢菌素類

7、抗菌譜廣殺菌力強過敏反應少與青霉素部分交叉過敏性對-內酰胺酶有不同程度的穩(wěn)定基本結構：7-氨基頭孢烯酸（7-ACA） 具有-內酰胺環(huán)抗G+、抗G-、抗銅綠假單孢菌、對-內酰胺酶穩(wěn)定性、臨床應用、腎毒性第二節(jié) 頭孢菌素類第1代頭孢噻吩頭孢唑林頭孢氨芐頭孢羥氨芐頭孢拉定頭孢孟多頭孢西丁頭孢克洛頭孢呋辛頭孢丙烯頭孢噻肟頭孢他啶頭孢曲松頭孢克肟頭孢甲肟頭孢哌酮頭孢吡肟頭孢克定第2代第3代第4代分類第1代無效第2代第3代第4代抗銅綠假單孢菌活性有效頭孢哌酮頭孢他啶無效有效第1代耐青霉素酶但可被G-菌產生的-內酰胺酶破壞第2代第3代第4代對-內酰胺酶穩(wěn)定性穩(wěn)定穩(wěn)定性高穩(wěn)定性高第1代第2代第3代第4代不良反

8、應腎毒性降低基本無腎毒性無腎毒性大劑量使用腎毒性過敏，偶有過敏性休克。與青霉素部分交叉過敏性。頭孢孟多、頭孢哌酮、拉氧頭孢 （1）出血 （2）不耐乙醇的雙硫侖樣反應二重感染二重感染氧頭孢烯類四代頭孢類的抗生素比較抗G+抗G-抗銅綠假單孢菌對酶的穩(wěn)定性腎毒性應用第一代+-+耐藥金葡菌感染第二代+-+各類敏感菌感染第三代+-嚴重感染第四代+-各種嚴重感染作用機制抑制細胞壁合成，殺菌劑與青霉素、氨基糖苷類協(xié)同抗菌與青霉素之間交叉耐藥第三節(jié) 其他-內酰胺類一、碳青霉烯類亞胺培南西司他丁 泰能（i.v.）+=無活性腎脫氫肽酶抑制劑等量混合增加亞胺培南在泌尿道濃度高效廣譜耐酶易被腎脫氫肽酶水解失活美羅培南

9、抗菌作用特點和臨床應用新型碳青霉烯類抗生素，對腎臟脫氫肽酶穩(wěn)定?？蓡为毷褂谩？咕V較亞胺培南廣，與氨基糖苷類和萬古霉素合用對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌有協(xié)同殺菌作用。主要用于敏感菌引發(fā)的中重度及難治性感染，如敗血癥、肺部、尿路、腹腔及耳鼻喉科感染。只對G-需氧菌有效，對G+菌和厭氧菌耐藥。 對G-菌產生的-內酰胺酶有耐受性?？咕V與氨基糖苷類相似。 無氨基糖苷類的腎毒性，可作為氨基糖苷類替代 藥選用。二、單環(huán)-內酰胺類氨曲南抗菌譜臨床應用三、-內酰胺酶抑制劑阿莫西林+克拉維酸=奧格門?。诜┨婵ㄎ髁?克拉維酸=替門汀（注射）氨芐西林+舒巴坦=舒他西林頭孢派酮+舒巴坦克拉維酸舒巴坦他唑巴坦與青霉素有相同的抗菌作用，對G-菌也有效。對青霉素敏感的金葡菌和鏈球菌效力不及青霉素。但對腸球菌的效力高于青霉素。目前幾乎所有的腸桿菌都耐藥，與-內酰胺酶抑制劑（克