手足綜合征機(jī)制及防治

關(guān)于手足綜合征機(jī)制及防治第1頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四第2頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四手足綜合征（HFS）：又稱為掌跖感覺(jué)喪失性紅斑（PPES），臨床主要表現(xiàn)為指/趾的熱、痛、紅斑性腫脹，嚴(yán)重者發(fā)展至脫屑、潰瘍和劇烈疼痛，影響日常生活。

1984年就由哈佛醫(yī)學(xué)院英格蘭戴肯尼斯醫(yī)院的JacobLokich和CheryMoore進(jìn)行了報(bào)道，當(dāng)時(shí)觀察到在長(zhǎng)期反復(fù)接受5-Fu或脂質(zhì)體阿霉素化療的患者中有25%發(fā)生這種特異性的皮膚綜合征。第3頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四易引起手足綜合征的藥物化療藥：卡培他濱、脂質(zhì)體阿霉素、阿糖胞苷、 多西紫杉醇、長(zhǎng)春瑞濱、持續(xù)輸注 阿霉素、吉西他濱等靶向藥物：索尼替尼（索坦）、索拉菲尼（多 吉美）、伊馬替尼（格列衛(wèi)）、厄 洛替尼（特羅凱）生物制劑：大劑量IL-2第4頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四臨床表現(xiàn)一種進(jìn)行性加重的皮膚病變，手較足更易受累手掌和足底皮膚瘙癢，手掌、指尖和足底充血指/趾末端疼痛感，手/足皮膚紅斑、緊張感，感覺(jué) 遲鈍、麻木，皮膚粗糙、皸裂可有手指皮膚切指樣皮膚破損，出現(xiàn)水泡、脫屑、 脫皮、滲出、甚至潰爛，并可能繼發(fā)感染。患者 可因劇烈疼痛而無(wú)法行走可導(dǎo)致喪失生活自理能力。自限性，但再次給藥后會(huì)再次出現(xiàn)。第5頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)加拿大國(guó)立研究所CTC常用毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)第6頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四NCI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)

第7頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)1級(jí)2級(jí)3級(jí)4級(jí)手足感覺(jué)遲鈍撼覺(jué)異常，麻刺感；可見(jiàn)紅斑，組織學(xué)可見(jiàn)表皮網(wǎng)狀組織血管擴(kuò)張。持物或行走時(shí)不適，無(wú)痛性腫脹或紅斑，還可出現(xiàn)紅腫。掌和跖部痛性紅斑和腫脹,甲周紅斑和腫脹,可見(jiàn)皮膚皸裂,組織學(xué)表皮見(jiàn)孤立壞死的角質(zhì)細(xì)胞。

脫屑,潰瘍,水皰,劇烈疼痛,可見(jiàn)水皰,組織學(xué)示表皮完全壞死。第8頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四加拿大國(guó)立癌癥研究所CTC標(biāo)準(zhǔn)

I度Ⅱ度Ⅲ度麻木、感覺(jué)遲鈍或感覺(jué)異常，無(wú)痛性腫脹和／或紅斑，不影響日常生活。痛性腫脹和／或紅斑，影響日常生活。濕性脫屑、潰瘍、水泡和／或疼痛，無(wú)法進(jìn)行日常生活。第9頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四病理特點(diǎn)（1）基底角質(zhì)細(xì)胞空泡變性、皮膚血管周?chē)馨图?xì)胞浸潤(rùn)、角質(zhì)細(xì)胞凋亡和皮膚水腫。炎性改變、血管擴(kuò)張、水腫和白細(xì)胞浸潤(rùn)。電鏡下可見(jiàn)小神經(jīng)纖維病變。第10頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四病理特點(diǎn)（2）大量或單層角化細(xì)胞壞死。表皮下、表皮內(nèi)壞死，角質(zhì)層水泡形成，并伴角化過(guò)度或角化不全的棘皮癥。少數(shù)病例可有腺體的囊性變，甚至有些腺體發(fā)生鱗狀細(xì)胞化生?？梢?jiàn)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)和毛細(xì)血管擴(kuò)張。第11頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四發(fā)病規(guī)律（1）

綜合多項(xiàng)國(guó)外大樣本Ⅱ/Ⅲ期研究，卡培他濱相關(guān)性手足綜合征的發(fā)生率多在48%～62%，最高亦有74%的報(bào)道，而3～4級(jí)的發(fā)生率在10%～24%。HFS通常是自限性的，是否具有累積性尚不明確。HFS在治療的1～4個(gè)周期(中位2個(gè)周期)中出現(xiàn)，而且藥物減量可以影響HFS的自然病程。3級(jí)HFS的中位持續(xù)時(shí)間是13天，在中斷治療后HFS是可逆的，而且減量對(duì)于2～3級(jí)的患者可以有效地預(yù)防復(fù)發(fā)。第12頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四發(fā)病規(guī)律（2）脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS率50%，20%為3-4度。在應(yīng)用化療后2-12天出現(xiàn)。與劑量及滴注時(shí)間相關(guān)。第13頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四發(fā)病規(guī)律（3）索拉菲尼：發(fā)生率33.8%，重度8.9%索尼替尼：發(fā)生率18.9%，重度5.5%一般在服用藥物2-4周出現(xiàn)。第14頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四危險(xiǎn)因素Abushullaih等研究發(fā)現(xiàn)較高的行為狀態(tài)（higherperformancestatus）與HFS的發(fā)病相關(guān)（P=0.0029）。

Heo等發(fā)現(xiàn)聯(lián)合多西紫杉醇是唯一的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早于HFS出現(xiàn)的化療相關(guān)性口腔炎與HFS的發(fā)生相關(guān)（P=0.0029）。第15頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四危險(xiǎn)因素第16頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四脂質(zhì)體阿霉素發(fā)生HFS危險(xiǎn)因素脂質(zhì)體阿霉素應(yīng)用周期黏膜炎中性粒細(xì)胞減少外周神經(jīng)病變第17頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四發(fā)病機(jī)制第18頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四卡培他濱由于皮膚的胸苷磷酸化酶（TP酶）高表達(dá)和二氫嘧啶脫氫酶（DPD酶）低表達(dá)，這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加；卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)（汗腺）排出，而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進(jìn)行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因；HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運(yùn)豐富及局部壓力、溫度較高有關(guān)；基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應(yīng)，可能和環(huán)加氧酶（COX-2）過(guò)表達(dá)有關(guān)。第19頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四DPD酶多態(tài)性與手足綜合征第20頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四手掌DPD酶活性低Ferrero等對(duì)比觀察12名健康志愿者的皮膚活檢，以手掌皮膚為觀察區(qū)、手背皮膚為對(duì)照區(qū)，DPD酶在對(duì)照組中的表達(dá)要明顯高于觀察組。TP酶在觀察組和對(duì)照組的基底層均有顯著表達(dá)。在皮膚的TP酶高表達(dá)使卡培他濱局部活化，而在掌區(qū)的低DPD酶水平可以解釋為何在掌部?jī)?yōu)先、特異地發(fā)生HFS。第21頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四脂質(zhì)體阿霉素親皮膚性、親腫瘤性鼠模型發(fā)現(xiàn)在其爪部的藥物濃度較皮膚部位高。應(yīng)用熒光定位監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)用藥3小時(shí)后在皮膚濃度高的部位：前臂屈側(cè)、手掌、腳底、腋窩和前額。主要在汗腺深部（親水性）。在角質(zhì)層底部向下滲透后形成自由基攻擊表皮細(xì)胞形成HFS。第22頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四索拉菲尼和索尼替尼表皮角化細(xì)胞可以合成PDGF-α和PDGF-β,這些因子可活化真皮毛細(xì)血管、纖維母細(xì)胞和分泌腺表面的PDGFR。外分泌腺還表達(dá)c-kit和PDGFR。索拉菲尼和索尼替尼正好抑制這些靶點(diǎn)，導(dǎo)致血管修復(fù)機(jī)制失常。第23頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四治療第24頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四一般治療第25頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四藥物劑量調(diào)整第26頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四第27頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四藥物治療COX-2抑制劑：塞來(lái)昔布（西樂(lè)葆）維生素B6300mg/d維生素E局部外用藥物：10%尿嘧啶油膏、尿素霜、 二甲亞砜地塞米松8mgpobid中醫(yī)中藥調(diào)理或外洗用藥期間局部冰敷第28頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四卡培他濱+塞來(lái)昔布vs卡培他濱觀察組對(duì)照組P值手足綜合癥12.5%34.3%0.037腹瀉3.1%28.6%0.005TTP6月3月0.002第29頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四維生素B6

美國(guó)一項(xiàng)12個(gè)門(mén)診中心198例患者的回顧性匯總分析，評(píng)估了VitB6對(duì)卡培他濱相關(guān)性HFS的預(yù)防作用。

兩組的HFS發(fā)病率無(wú)顯著差異（觀察組63%vs對(duì)照組53%）。使用VitB6治療組的治療獲益率明顯高于對(duì)照組（觀察組65%vs對(duì)照組12%），差異有顯著性（P＜0.001）?；仡櫺匝芯糠治觯嚎ㄅ嗨麨I治療同時(shí)配合口服大劑量VitB6（300mg/d)可使HFS的嚴(yán)重程度有所減輕，且對(duì)療效無(wú)明顯不利影響。第30頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四維生素EKara等使用卡培他濱聯(lián)合多西紫杉醇方案治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。

5例患者均出現(xiàn)2～3級(jí)HFS。給予VitE（300mg/d）口服治療1周后，癥狀減輕，且5例患者均無(wú)減量用藥情況。第31頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四尿素霜（角質(zhì)層分離劑）

Pendharkar等觀察13例出現(xiàn)2～3級(jí)卡培他濱相關(guān)性HFS的患者。使用尿素霜外涂局部，每天兩次，在使用2～3天后開(kāi)始起效，可明顯減輕脫屑、疼痛、不適的癥狀。所有患者均按計(jì)劃完成化療，無(wú)停藥及減量情況。第32頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四10%尿嘧啶油膏

Netikova等采用10%尿嘧啶油膏外用治療5-Fu/卡培他濱相關(guān)性HFS，局部外用，每天2～3次?？稍u(píng)價(jià)療效病例68例：

34%（23/68）無(wú)效，

66%（45/68）在治療2～4周后HFS分級(jí)下降1～2級(jí)，

1例觀察到皮膚過(guò)敏反應(yīng)（表現(xiàn)為非典型白色小丘疹），未見(jiàn)全身過(guò)敏反應(yīng)。第33頁(yè)，共35頁(yè)，2022年，5月20日，21點(diǎn)36分，星期四中醫(yī)中藥常用外洗方推薦：皮損明顯者：丹皮15克，冰片3克，苦參15克，徐長(zhǎng)卿15克，山慈菇15克，赤芍15克，野菊花15克，蒲公英15克，紫花地丁15克，紫草20克。手足麻木者：海風(fēng)藤15克，赤芍15克，路路通30克，山慈菇15克，三棱15克