慢性腎臟疾病治療思考

關于慢性腎臟疾病治療思考第1頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三遺傳因素環(huán)境因素遺傳性疾病傳染性疾病環(huán)境因素與遺傳因素的關系腎臟疾病治療的哲學問題腎臟疾病第2頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三ESRD緩解痊愈臨床表現(xiàn)病理病因微生物腫瘤糖尿病高血壓高血脂腎結石輕微病變系膜增生膜性腎病毛內膜增腎炎新月體硬化性腎炎浮腫蛋白尿血尿血壓增高生化變化未病之病將病之病已病之病上醫(yī)中醫(yī)下醫(yī)CKD干預思考腎臟疾病治療的哲學問題發(fā)展認識第3頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第4頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第5頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第6頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第7頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第8頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第9頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第10頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第11頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第12頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第13頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟的解剖結構第14頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率第15頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三慢性腎臟疾病定義標準1、腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）>/=3個月,可以有或無GFR下降,可表現(xiàn)為下面任何一條:

腎臟病理學檢查異常腎臟損傷的指標：包括血、尿成分異常或影像學檢查異常2、GFR<60ml/min/1.73m2>/=3個月,有或無腎臟損傷證據(jù)慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率第16頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三慢性腎臟疾病分期階段描述GFRml/min/1.73m2

處理方案CKD危險增加>/=90，有危險因素篩查，減少危險因素1腎臟損傷GFR正?；蛟黾?gt;/=90診斷治療，減少CVD危險，延緩進展2輕度下降60-89評估進展3中度30-59治療并發(fā)癥4重15-29替代治療準備5腎衰竭<15（透析）替代治療K/DOQI推薦計算GFR公式:Cockcroft-Gault公式:Ccr(ml/min)=[(140–年齡)х(0.85女性)]/(72хScr)慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率第17頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三CKDESRD1million20million慢性腎臟疾病定義分期及發(fā)病率慢性腎臟疾病發(fā)病率：城市10%；農(nóng)村11%；歐美稍低第18頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三2011年全國新導入患者的原發(fā)病情況54.219.49.92.72.810.9原發(fā)性腎小球疾病糖尿病腎病高血壓腎損害腎結石多囊腎病其它原發(fā)疾病2010年新導入2011年新導入原發(fā)性腎小球疾病55.7%54.2%糖尿病腎病17.3%19.4%高血壓腎損害9.6%9.9%腎結石3.0%2.8%多囊腎病2.7%2.7%其它11.7%10.9%第19頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三2012年湖南省血透患者病因分析第20頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三病因層面干預第21頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三慢性腎臟疾病原發(fā)病因原發(fā)性腎臟疾病IgA腎病繼發(fā)性腎臟疾病糖尿病腎病原發(fā)性高血壓腎損害梗阻性腎病其他病因層面干預第22頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三湖南地區(qū)IgA腎病所占ESRD病因中的比重IgA腎病其他慢性腎炎慢性腎炎

IgAN是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病，常以單純血尿和/或蛋白尿為主要表現(xiàn)，腎活檢是確診IgA腎病的主要方法。IgAN是導致慢性腎衰竭的常見原因之一。IgAN是我國最常見的原發(fā)性腎小球疾病第23頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三24概述IgA腎病的臨床特點血尿/血尿+蛋白尿大于95%純蛋白尿小于5%尿檢異常起病隱匿（半數(shù)體檢發(fā)現(xiàn)）相當部分或多或少存在上呼吸道感染尿檢多為血尿/血尿+蛋白尿部分伴有高血壓腎功能不全第24頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三25概述IgA腎病病理表現(xiàn)特點病理表現(xiàn)多樣化系膜增殖輕微病變新月體局灶節(jié)段硬化增生硬化第25頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三病因層面干預

-IgA

腎病

第26頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三位于呼吸道和消化道的入口處屬于粘膜相關淋巴組織(MALT)在粘膜局部產(chǎn)生IgA發(fā)揮免疫效應扁桃體隱窩易為細菌病毒存留繁殖，形成病灶血液供應十分豐富靜脈血匯入頸內靜脈扁桃體結構與功能Waldeyer環(huán)病因層面干預

-IgA

腎病

第27頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腭扁桃體咽扁桃體腭扁桃體舌根扁桃體腭扁桃體咽扁桃體腭扁桃體舌根扁桃體未吞咽吞咽扁桃體環(huán)安檢門扁桃體環(huán)是空氣和食物進入人體的安檢門第28頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三IgAN組生發(fā)中心CD21反應強于非腎炎組在小結間區(qū)，IgAN組CD3反應強于非腎炎組IgAN組生發(fā)中心CD68反應強于非腎炎組非腎炎組IgAN組IgAN組IgA陽性細胞多IgAN扁桃體過度免疫應答證據(jù)扁桃體免疫病理形態(tài)學改變與非腎炎組不同劉莎，彭佑銘，劉虹,劉伏友IgA腎病與慢性扁桃體炎患者腭扁桃體病理形態(tài)學對比研究中華腎臟病雜志2007；23；11，非腎炎組IgAN組非腎炎組IgAN組非腎炎組IgAN組病因層面干預

-IgA

腎病

第29頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三IgAN扁桃體過度免疫應答證據(jù)

CD5+CD19+

B

細胞在IgAN扁桃體表達增強

IgAN與no-IgAN扁桃體CD5+CD19+B細胞百分率的比較（P<0.01）中南大學湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所待發(fā)表資料2009組別nCD5+CD19+B細胞百分率中位數(shù)CD5+CD19+B細胞四分位間距IgAN100.11950.113-0.123no-IgAN100.0400.024-0.058CD19+CD5+B細胞IgANCD19CD5No-IgAN病因層面干預

-IgA

腎病

第30頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三IgA1陽性細胞

在IgA腎病病人扁桃體中的表達IgA1表達在扁桃體中漿細胞的胞漿，其陽性細胞彌漫分布在上皮內、上皮下交界區(qū)、小結帽。生發(fā)中心、彌漫淋巴組織表達較少組別nIgA1陽性細胞百分率中位數(shù)IgA1陽性細胞四分位間距IgAN100.06550.0615-0.080no-IgAN100.03550.021-0.043IgAN組與非腎炎組扁桃體IgA1陽性細胞百分率的比較（P<0.01）中南大學湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所資料2009IgANNo-IgAN病因層面干預

-IgA

腎病

第31頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三IgAN組術后第3天血清IgA、IgA1水平較術前增高（n=17）

血清指標術前術后0小時術后1天術后3天術后5天IgA（g/L）2.57±0.792.52±0.882.58±1.013.19±1.22*2.64±0.82IgA1（g/L）2.29±0.872.12±0.722.31±0.842.89±1.27*2.24±0.75非腎炎組手術前后血清IgA和IgA1水平無顯著變化（n=17）

血清指標術前術后0小時術后1天術后3天術后5天IgA（g/L）2.03±0.541.90±0.471.96±0.661.96±0.561.84±0.52IgA1（g/L）1.68±0.471.55±0.431.69±0.651.62±0.521.59±0.45IgAN組發(fā)生尿檢惡化率高與血清IgA1同步分組有尿檢惡化無尿檢惡化合計發(fā)生率(﹪)IgAN組15（血尿/蛋白尿增加）2（血尿/蛋白尿未增加）1788.20﹪**非腎炎組2（僅蛋白尿微量）15（尿檢正常）1711.76﹪IgAN扁桃體過度免疫應答證據(jù)

IgAN扁桃體摘除術前后血清IgA1及尿檢變化中南大學湘雅二醫(yī)院腎臟病研究所待發(fā)表資料2009病因層面干預

-IgA

腎病

第32頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三過度免疫應答適度免疫應答適度免疫應答適度免疫應答腭扁桃體摘除并非只是清除病灶腭扁桃體摘除或非手術處理由過度免疫應答變?yōu)檫m度免疫應答IgAN扁桃體摘除降低過度的免疫應答??病因層面干預

-IgA

腎病

第33頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三34菜花型萎縮粘連型充血腫脹型火山型黃色斑點型潰瘍型粘液包裹型正常IgAN是否需要治療干預的其他標記物

IgA腎病腭扁桃體表型第34頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三35“扳機式”損傷粘膜免疫組織骨髓抗原IgA腎病治療環(huán)節(jié)思考腎臟腎臟：損傷-修復，再損傷-再修復-------硬化腎臟病理改變的多樣化抗原第35頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎活檢明確為IgA腎病腎臟IgA免疫熒光及病理改變扁桃體表觀尿液成分改變確定腭扁桃體處理指征血尿和/或蛋白尿未消失抗感染治療1個月免疫抑制治療3～6個月有蛋白尿或/和腎纖維化者合用ACEI＋ARBIgAN治療的新思路???手術或非手術？？象汽車保養(yǎng)一樣,對IgAN患者進行終身醫(yī)學維護??病因層面干預

-IgA

腎病

第36頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三37IgA腎病5年重復腎活檢5年前：23個腎小球，8個腎小球球性硬化，3個腎小球節(jié)段性硬化，1個腎小球纖維性新月體形成(12/23=0.52)5年后：19個腎小球，5個腎小球球性硬化，其余腎小球系膜細胞、系膜基質節(jié)段性輕度增生（5/19=0.26），IgA(3+)5年后：7個腎小球，腎小球系膜細胞、系膜基質節(jié)段性輕度增生5年前：28個腎小球，6個腎小球球性硬化，2個腎小球節(jié)段性硬化（8/28=0.29）IgA(+)IgA(3+)IgA(-)男，45歲，第一次腎活檢時，血尿蛋白尿，血肌酐156nml/l,輕度高血壓，激素+免疫抑制，血尿蛋白尿消失，復發(fā)頻率高，第二年摘除扁桃體，繼續(xù)用藥，血尿蛋白尿消失，血肌酐正常，停藥八個月，接受第二次腎活檢，隨后驍悉1片維持3個月。女，26歲，第一次腎活檢時，血尿蛋白尿，血肌酐正常，激素+免疫抑制，半年難恢復正常，摘除扁桃體，繼續(xù)免疫抑制治療，逐漸好轉，已發(fā)，一年后，血尿蛋白尿消失，停藥一年接受第二次腎活檢第37頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三肥胖糖尿病高血壓高血脂病因層面干預–糖尿病，高血壓

第38頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三病因層面干預–糖尿病，高血壓

第39頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三糖尿病腎病發(fā)病概況全球兩億糖尿病病人其中30～40％患有糖尿病腎病病因層面干預–糖尿病，高血壓

第40頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎結石多飲水病因層面干預–梗阻性腎病

第41頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三病理層面干預第42頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三病理層面干預第43頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三免疫損傷局部血流動力學損傷網(wǎng)絡信息處理中心

腎臟結構重朔RASMMP/TIMPPA/PAI病理層面干預第44頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎臟固有細胞腎小球系膜細胞，腎小球上皮細胞，腎小球內皮細胞，腎間質成纖維細胞，腎小管上皮細胞腎臟局部侵潤細胞巨噬細胞，血小板，多形核白細胞和淋巴細胞等

在慢性進展中這些細胞不僅可以直接合成細胞外基質，而且可以產(chǎn)生蛋白酶調節(jié)細胞外基質的代謝

腎臟固有細胞及腎臟局部侵潤細胞的生物學行為變化病理層面干預第45頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三

腎臟初始損傷（炎癥免疫、高血壓、高糖，等）炎癥細胞腎臟固有細胞血液動力學改變炎癥介質細胞因子生長因子RAS纖溶系統(tǒng)，AGEs

補體，MIFIL-1,IL-6,TGF-betaAngIIPAI-1

細胞張力改變ECM合成降解腎臟結構重塑腎小球血液動力學改變（三高）腎臟硬化慢性腎臟疾病的病理機制病理層面干預第46頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三免疫因素和非免疫因素對腎小球的影響免疫因素非免疫因素時間推移病理層面干預第47頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三局部RASPA/PAIMMPs/TIMPs腎小球血流動力學紊亂信號通路，細胞因子網(wǎng)絡病理層面干預第48頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三糖皮質激素免疫抑制劑ACEI&ARB腎炎治療史上三個里程碑病理層面干預第49頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三糖皮質激素基本構型曲安西龍強的松龍強的松OHO6119166位甲基化（受體結合）；11位羥基化（不經(jīng)肝）；9位氟化（HPA軸抑制）；16位羥基化（鹽皮質活性）怎樣合理使用糖皮質激素？病理層面干預第50頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三這能否認為是標準口服糖皮質激素療程嗎？612163060標準療程要服多少強的松？病理層面干預第51頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三ACEI和ARB在RAS系統(tǒng)與KKS的地位激肽原血管緊張素原（1～12）Ang

I（1～10）Ang

II（1～8）Ang1～7激肽釋放酶腎素ACEACE緩激肽（BK）肽鏈內切酶無活性肽BKB2受體血管舒張一氧化氮前列腺素AT1受體AT2受體AT3受體AT4受體AT1－7受體無活性肽血管收縮基質增生醛固酮分泌血管舒張抗增殖淍亡？血管完整性

PAI-1血管舒張抗增殖ACEIARB病理層面干預第52頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三病理層面干預第53頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三病理層面干預第54頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三病理層面干預第55頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三病理層面干預第56頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三糖尿病腎病分期Mogensen(1984年)I期：腎小球高濾過和腎臟肥大期（部分緩解）II期：正常白蛋白尿期（運動后白蛋白尿）III期：早期糖尿病腎?。║AE20-200ug/min,30-300ug/24h,BP升高）IV期：臨床糖尿病腎病（大量蛋白尿，GFR，

KW結節(jié)）V期：終末期腎衰竭（GFR1ml/month下降）病理層面干預第57頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三希氏內科學（1997年，20版）早期糖尿病腎?。║AE20-200ug/min,30-300ug/24h,6個月內重復檢查2次）臨床期糖尿病腎病

UAE持續(xù)超過20-200ug/min或尿蛋白超過0.5g/24h，腎功能進行性下降，血壓增高。除外其他腎病晚期糖尿病腎病

氮質血癥水腫高血壓加重合并其他微血管病變病理層面干預糖尿病腎病分期第58頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三Brenner(Kidney2000年)正常白蛋白尿(Normoalbuminuria)微量白蛋白尿(Microalbuminuria)腎?。∟ephropathy）病理層面干預糖尿病腎病分期第59頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三希氏內科學（2007年，23版）病理層面干預糖尿病腎病分期第60頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三希氏內科學（2007年，23版）病理層面干預第61頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三分期

GFR

UAE血壓病理病程1高濾過高于正常小于30mg/d正常肥大02微量白蛋白尿高于正常－正常30-300開始增高肥大－基質增多5-153明顯蛋白尿正常－下降300增高基質增多－K-W結節(jié)10-204進展性腎病下降增高增高K-W結節(jié)－硬化15-255ESRD小于15ml/min大量增高硬化25-30Thekidney–physiologyandpathophysiology2007（4th）病理層面干預糖尿病腎病分期第62頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三糖代謝異常細胞內葡萄糖水平增高高糖細胞膜葡萄糖轉運體功能失常多元醇代謝通路的激活NADPH+H+NADP-激活醛糖還原酶（AR）山梨醇脫氫酶（SDH）葡萄糖山梨醇果糖NAD-NADH+H-山梨醇細胞內聚集細胞內高滲細胞結構破壞NA-KATP活性降低競爭性結合肌醇載體耗竭肌醇池病理層面干預第63頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三糖代謝異常蛋白激酶C（PKC）激活PKC血小板二酰甘油（DAG）合成血高葡萄糖影響和調節(jié)血管多種生理功能細胞合成ECM增多鉀鈉ATP酶抑制

啟動增強ECM轉錄水平

PLA2活性增加NO生成降低增加PAI-1病理層面干預第64頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三糖代謝異常糖基化終末產(chǎn)物（AGE）影響AGE生成的因素：高糖、時間、蛋白半衰期（膠原）葡萄糖+氨基酸R

amadri產(chǎn)物（糖-蛋白復合物）AGESchiff緘數(shù)天數(shù)周、數(shù)月膠原降解減慢基質堆積基膜增厚腎小球肥大硬化病理層面干預第65頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三

（導致糖尿病腎病發(fā)生功能形態(tài)學改變的基礎）腎小球高濾過腎小球毛細血管壓增高（糖尿病腎損傷關鍵）入球和出球小動脈阻力下降入球小動脈阻力下降更明顯細胞因子作用糖代謝異常病理層面干預第66頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三腎小球毛細血管壓增高腎小球高濾過腎功能惡化蛋白尿細胞增生ECM增多血漿中大分子物質滯留內皮細胞系膜細胞上皮細胞張力增高病理層面干預第67頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三病理層面干預第68頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三糖尿病腎病的診斷問題糖尿?。鞍啄颍教悄虿∧I病？病理層面干預第69頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三糖尿病腎病的診斷問題糖尿病腎病的診斷應該是：排除性診斷？病理層面干預第70頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三臨床層面干預第71頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三高血壓的嚴重程度慢性腎臟疾病（CKD）進展歷程150120906030150GFRml/min/1.73m2微量白蛋白尿大量白蛋白尿高血壓和蛋白尿是慢性腎臟病進展的重要危險因素第1階段高灌注第2階段腎功能輕度第5階段ESRDESRD：終末期腎病，即需要血透或腎移植第3階段腎功能中度第4階段腎功能重度SeguraJ,etal.KidneyIntern2004;92（Suppl）:S45-S49心血管和腎臟危險臨床層面干預第72頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三控制蛋白尿控制血壓<130/80mmHg<300mg/24hr臨床層面干預第73頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三

高血壓的定義是年輕和老年成人中，連續(xù)測量血壓值≥140/9018歲及以上成人的血壓分類分類收縮壓(mmHg)舒張壓(mmHg)理想血壓＜120和＜80正常血壓＜130和＜85正常高值130-139或85-89高血壓*1期140-159或90-992期160-179或100-1093期≥180或≥110*在初次篩選后兩次或兩次以上隨訪時測量的兩次或兩次以上血壓值的均數(shù)。高血壓慢性腎臟疾病的危險因素臨床層面干預第74頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三控制血壓臨床層面干預第75頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三臨床層面干預第76頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三EffectofProteinuriaonLossofGFR24-HProteinuria

（g）GFRDecline

（mL/min/y）＜

1～

31-3～

63-7～

10＞7～

17Asthemagnitudeofproteinuriaincreases,GFRdeclinesatafasterrate.慢性腎臟疾病的危險因素蛋白尿臨床層面干預第77頁，共87頁，2022年，5月20日，19點23分，星期三血壓、蛋白尿與GFR下降速率的關系（MDRD研究）蛋白尿1～3g/dMAP98（135/80）mmHg有協(xié)同腎保護作