所有的低分子肝素都相同嗎

關(guān)于所有的低分子肝素都相同嗎第1頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三低分子肝素抗凝機制低分子肝素不同的原因低分子肝素的循證證據(jù)總結(jié)

第2頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三低分子肝素通過與抗凝血酶結(jié)合

使凝血因子Xa和凝血因子IIa失活而起到抗凝作用低分子肝素以及超低分子肝素肝素（普通肝素）…………使凝血因子IIa失活至少需要18個糖單位,抗Xa/抗IIa比=1:1ATIIIATIIIIIaXaATIIIIIaXa使Xa失活的活性更強，而且對凝血因子IIa的作用較小,依諾肝素抗Xa/抗IIa比=3~4:1第3頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三不同的LMWHs有不同的生產(chǎn)工藝導(dǎo)致特殊的化學(xué)特征，且每種LMWH具有唯一性引起生物學(xué)/藥理學(xué)的不同臨床療效和安全性的差異*因此，每一種LMWH都應(yīng)該根據(jù)自己的臨床研究證據(jù)來使用低分子肝素不同的原因:生產(chǎn)工藝和化學(xué)結(jié)構(gòu)的差異帶來不同的臨床療效和安全性

第4頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三好的低分子肝素的特征是什么？抗Xa和抗IIa活性之外的藥理學(xué)活性具有良好的重現(xiàn)性盡管：分子結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜源自生物體不同臨床情況下應(yīng)用的可靠性在足夠多的患者中進(jìn)行了研究在特定患者中進(jìn)行了研究第5頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三依諾肝素

——獨特的1,6-脫水環(huán)“指紋結(jié)構(gòu)”[6]FareedJ,etal.SeminTrombHemost.2004;30:703-13LMWH不同……，端基結(jié)構(gòu)不同第6頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三15~25%1,6-脫水環(huán)，產(chǎn)生更好的抗炎\抗凝效能依諾肝素15-25%1,6-脫水環(huán)LMWH40-50%1,6-脫水環(huán)LMWH<7%1,6-脫水環(huán)半抑制濃度IC50（mg/kg）Http:///ohrms/DOCKETS/docket/03poo64/03p-0064-sup0002-01-vol3.pdf.LastaccessedJuly27,20071,6-脫水環(huán)出現(xiàn)頻率的差異，是依諾肝素與其他相似化合物的差異所在不僅是識別依諾肝素的標(biāo)志，也對藥理學(xué)作用有很大影響，

克賽?有效減少脂多糖（LPS）產(chǎn)生，更佳抗炎效能更佳，(vWF48h-vWF0h)vWF(%)100806040200P=0.0006NS依諾肝素1mg/kg(100IUanti-Xa/kg)

每日二次達(dá)肝素120IUanti-Xa/kg

每日二次UFH5000IUanti-Xai.v.

靜注，隨后aPTT監(jiān)測下持續(xù)靜滴

vWF血清水平是NSTE-ACS患者1月時臨床結(jié)局的獨立預(yù)測因子ARMADA研究：依諾肝素組vWF因子釋放最少，更好地抑制血小板聚集（vs.UFH和達(dá)肝素）第7頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三依諾肝素，與眾不同的LMWH——良好的藥理學(xué)特性良好的生物利用度和清除半衰期[8-11][8]JinhaxhRJ,etal.J.Med.Chem;1990;33;1630-1645[9]ColliononF,etal.ThrombHaemost1995;73(4):630-640[10]Http:///ohrms/DOCKETS/docket/03poo64/03p-0064-sup0002-01-vol3.pdf.LastaccessedJuly27,2007[11]AdaptedFareedJ,etal.ClinPharmacokinet2003;42(12):1043-1057第8頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三克賽?具有更強及更長的抗Xa抑制作用[12,13]依諾肝素，與眾不同的LMWH——良好的藥理學(xué)特性[12]AdaptedFareedJ,etal.ClinPharmacokinet2003;42(12):1043-1057.[13]AdaptedfromFareedJetal.Seminarsinthrombosisandhemostasis2004volume30,supplement1,88-104第9頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三依諾肝素，與眾不同的LMWH——最充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)抗凝領(lǐng)域超過10年的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[14-20][14]CohenM,etal.Circulation.2000;102:Ⅱ-826.[15]CohenM,etal.JThrombThrombolysis.2000;10:241-246.[16]SimoonsML,etal.EurHeartJ.2001

;22

:13.[17]MontalescotG,etal.NEngJMed2006;355(10):1006-17.[18]TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.[19]ShermanDG,etal.Lancet2007;369:1347-55.[20]TheSYNERGYTrialInvestigators.JAMA2004;292:45-54第10頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三最充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)FRAXIS(那屈肝素)n=3468FRIC(達(dá)肝素)n=1482TIMI11B(依諾肝素)n=3910ESSENCE

(依諾肝素)n=3171RRR-20%-15%-10%-5%0%5%10%15%20%0%3.9%

-14.9%-16.2%低分子肝素占優(yōu)UFH占優(yōu)相對風(fēng)險比(RRR)顯著性

NSP=0.03P=0.02NS14天的復(fù)合終點從不同的生產(chǎn)工藝到不同的臨床效果，

依諾肝素是唯一在NSTEACS隨機對照研究中被證明優(yōu)于UFH的LMWH[21-25][21]CohenM.SeminThrombHemost1999;25(suppl3):113-21.[22]TheFRAXISstudygroup.EurHeartJ1999;20:1553-62.[23]KleinW,etal.Circulation1997;96:61-8.[24]AntmanEA,etal.Circulation1999;100:1593-601.[25]CohenM,etalNEnglJMed1997;337:447-52.第11頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三TIMI11B(n=3910)23.8%P=0.02648小時即顯著減少復(fù)合終點事件發(fā)生危險死亡、MI或緊急血運重建相對風(fēng)險降低顯著降低NSTEACS患者近期臨床風(fēng)險顯著降低14天復(fù)合終點危險16.2%P=0.02ESSENCE(n=3171)死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對風(fēng)險降低14.9%P=0.029TIMI11B(n=3910)死亡/MI/緊急血運重建相對風(fēng)險降低第12頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三ESSENCE(n=2915)INTERACT(n=639)TESSMA-PCI(n=445)10%P=0.02262%P=0.00539%P=0.024短期使用，在UA/NSTEMI患者中的顯著獲益可持續(xù)1年或以上：1年時死亡/MI/再發(fā)心絞痛相對風(fēng)險降低1年時死亡或MI相對風(fēng)險降低2.5年時死亡/非致死性MI相對風(fēng)險降低顯著降低NSTEACS患者遠(yuǎn)期臨床風(fēng)險TESSMA(n=6646)10%P=0.0081年時死亡/MI/UR相對風(fēng)險降低15%P=0.0244%P=0.031ESSENCE(n=3171)INTERACT(n=746)顯著降低30天時終點事件死亡、MI或再發(fā)心絞痛相對風(fēng)險降低死亡和非致死性MI相對風(fēng)險降低第13頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三死亡/再發(fā)心梗/嚴(yán)重出血STEMI抗凝治療多項臨床研究(27,000例患者)的薈萃分析：

權(quán)衡有效性和安全性,依諾肝素優(yōu)于普通肝素P=0.018MurphySA,etal.EurHeartJ.2007Sep;28(17):2077-86.第14頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三與UFH相比，每1000例接受依諾肝素治療的STEMI患者：減少各種缺血事件28次減少非致死性MI15次減少緊急血運重建7次減少死亡6次僅增加非致死性大出血4次不增加非致死性顱內(nèi)出血轉(zhuǎn)化為實踐:依諾肝素較UFH顯著降低主要終點事件，

且優(yōu)勢在早期48小時即顯示出來相對風(fēng)險:0.83(0.77–0.90)p<0.0001

依諾肝素UFH天主要終點事件(%)相對風(fēng)險:0.90(0.80–1.01)

p=0.08相對風(fēng)險:0.77(0.71–0.85)

p<0.000148h8天RRR17%051015202530036912159.9%12.0%4.7%5.2%7.2%9.3%28僅3例失訪主要終點事件：死亡/非致死性MI第15頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三依諾肝素較UFH顯著降低死亡/MI的優(yōu)勢持續(xù)至1年時

024681012141618050100150200250300350400依諾肝素UFHHR

0.92

(0.86to0.98)

P=0.01

15.8%17.0%9.9%12.0%RR

0.83

(0.77to0.90)

P<0.0001

主要終點事件(%)天獲取99%的ITT人群1年隨訪資料

(依諾肝素N=10,153;UFH=10,122)主要研究終點：死亡/MI第16頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三VTE防治領(lǐng)域，克賽?與其他LMWH相比

更多循證，更多適應(yīng)證1-3

用于VTE預(yù)防制動的內(nèi)科急癥患者接受大型骨科、普外科及腹部手術(shù)的患者用于治療DVT/PE1.Lovenox?(enoxaparinsodiuminjection)Prescribinginformation.Bridgewater,NJ:AventisPharmaceuticalsInc;20072Fragmin?(dalteparinsodiuminjection).Prescribinginformation.Kalamazoo.Mich:Pharmacia&UpjohnCompany;20043.Fraxiparine?(nadroparincalciuminjection)ProductMonograph.GlaxoSmithklineInc;20071996PRIME 內(nèi)科住院患者1999MEOENOX 內(nèi)科急癥患者 2002Hillbom 急性缺血性腦卒中患者2004PRINCE 心肺疾病患者2006PREVAIL 急性缺血性腦卒中患者2007EXCLAIM內(nèi)科急癥患者更多高質(zhì)量循證更多適應(yīng)證第17頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三最廣泛的適應(yīng)癥第18頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三低分子肝素是不同的，只有依諾肝素?fù)碛幸韵绿卣鳎?/p>

獨特的指紋結(jié)構(gòu)，無法仿制良好的藥理學(xué)特性最廣泛的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最廣泛的適應(yīng)癥第19頁，共21頁，2022年，5月20日，17點29分，星期三權(quán)威共識美國藥品與食品管理局（FDA）[1]

“FDA提醒醫(yī)生和其他衛(wèi)生專業(yè)人員關(guān)于LMWH應(yīng)用的要點，某一特定LMWH不能與其他LMWH互換”美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會（ACCP）[2]

“LMWH是通過不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他們的藥代動力