藥品質(zhì)量管理與質(zhì)量控制

藥品質(zhì)量管理&質(zhì)量控制10/18/20221藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理工程程是指為了了確保藥藥品質(zhì)量量萬無一一失，綜綜合運用用藥學、工程學、管理學及相關(guān)的科學理理論和技技術(shù)手段段，對生生產(chǎn)中影影響藥品品質(zhì)量的的各種因因素進行行具體的的規(guī)范化化控制的的過程。。1/17/20202藥品的特特殊性藥品的專專屬性對癥治療療,患什么病病用什么么藥,較難互相相替代藥品的復(fù)復(fù)雜性要在種類類繁多的的藥品中中選擇對對癥藥品品非常復(fù)復(fù)雜,稍有不慎慎就會造造成嚴重重后果藥品的兩兩重性防病治病病不良反應(yīng)應(yīng)1/17/20203藥品的特特殊性藥品質(zhì)量量的隱蔽蔽性藥品質(zhì)量量的優(yōu)劣劣只能由由專業(yè)人人員采用用專業(yè)的的設(shè)備和和方法進進行鑒別別,一般人不不具備鑒鑒定能力力藥品檢驗驗的局限限性再完善的的檢驗方方案也只只是抽檢檢,無法完全全代表整整批藥品品的質(zhì)量量藥品的限限時性及時提供供過期報廢廢1/17/20204藥品質(zhì)量量管理體體系藥品質(zhì)量量管理是是一個復(fù)復(fù)雜的體體系，是是一個大大的系統(tǒng)統(tǒng)工程。。至少包包括五個個子系統(tǒng)統(tǒng)，從藥藥品的研研究(GLP/GCP)開始，經(jīng)經(jīng)過生產(chǎn)產(chǎn)(GMP/GAP)、經(jīng)營(GSP)、使用(GUP)、最后是是藥品上上市后的的再評價價(ADR)。只有這這五個階階段的質(zhì)質(zhì)量都得得到可靠靠的保證證，整個個藥品的的質(zhì)量才才可萬無無一失。。它們構(gòu)構(gòu)成了藥藥品質(zhì)量量管理的的完整鏈鏈環(huán)。1/17/20205藥品質(zhì)量量管理體體系臨床前階階段：化學藥學毒理學臨床階段段：一期(確認藥學學作用和和安全性性)二期(劑量研究究，50-100病例)三期(對照試驗驗，500--5000病例)藥政審查查(資料和工工廠)生產(chǎn)/四期臨床床商業(yè)化生生產(chǎn)經(jīng)銷商藥政檢查查醫(yī)藥/消費者GLP藥物非臨臨床研究究質(zhì)量管管理規(guī)范范GCP藥物臨床床試驗質(zhì)質(zhì)量管理理規(guī)范GMP//GCPGMP藥品生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范范GAP中藥材生產(chǎn)產(chǎn)質(zhì)量管管理規(guī)范GSP藥品經(jīng)營營質(zhì)量管理理規(guī)范GUP醫(yī)療機構(gòu)制制劑配制制管理規(guī)范范GPP優(yōu)良藥房工作規(guī)范新藥證書書生產(chǎn)許可可證批準/轉(zhuǎn)正1/17/20206質(zhì)量管理理概述1/17/20207質(zhì)量的定定義與概概念一組固有有特性滿足要求的程度((ISO9000::2000)。。特性：可可區(qū)分的的特征，，可以是是固有的的或賦予予，可以以是定性或定量量的。要求：明明示的、、通常隱隱含的或或必須履履行的需需求或期期望。1/17/20208影響質(zhì)量量的四個個方面開發(fā)設(shè)計計過程質(zhì)質(zhì)量，該該過程質(zhì)質(zhì)量是形形成產(chǎn)品品固有質(zhì)量量的先行性性和決定定性因素素。制造過程程質(zhì)量，，該過程程質(zhì)量是是指形成成的產(chǎn)品品實體符合設(shè)計質(zhì)量量要求的的程度，，其取決決于制造造過程中中每一個個環(huán)節(jié)、、每一個個步驟的的質(zhì)量。。服務(wù)過程程質(zhì)量，，提高服服務(wù)過程程質(zhì)量是是使產(chǎn)品品固有質(zhì)質(zhì)量得到到有效發(fā)發(fā)揮的重重要環(huán)節(jié)節(jié)。使用過程程質(zhì)量，，指產(chǎn)品品在使用用過程中中，其使使用價值值得以充充分發(fā)揮揮的程度度。1/17/20209質(zhì)量管理理的發(fā)展展歷程質(zhì)量檢驗驗階段事后檢驗驗(20世紀初至至30年代末)統(tǒng)計質(zhì)量量管理(SQC)階段過程控制制(20世紀40-50年代)最終檢驗驗

事前預(yù)防防全面質(zhì)量量管理(TQM)階段過程控制制(20世紀60年代至今今)最終檢驗驗1/17/202010全面質(zhì)量量管理((TQM)的特特點1、全員員性：各各部門應(yīng)應(yīng)在責任任范圍內(nèi)內(nèi)全面掌掌握質(zhì)量量管理，，變少數(shù)數(shù)人檢驗驗為全體體職工參參加。（（1）領(lǐng)領(lǐng)導確定定方針、、制定計計劃、做做出決策策；（2）技術(shù)術(shù)與管理理人員應(yīng)應(yīng)立足本本職當好好參謀；；現(xiàn)場工工人應(yīng)立立足生產(chǎn)產(chǎn)崗位，，不為下下工序添添麻煩，，開展QC小組組活動。。2、全過過程：質(zhì)質(zhì)量環(huán)包包括的各各個環(huán)節(jié)節(jié)都要涉涉及到。。3、全面面性：（（1）用用戶滿意意的質(zhì)量量，QCDS（（Quality,cost,delivery,,service））；（2）不僅僅包括產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量，也包包括服務(wù)務(wù)質(zhì)量和和工作質(zhì)質(zhì)量，其其中工作作質(zhì)量更更重要，，它是產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量的保證證，外部部質(zhì)量與與內(nèi)部質(zhì)質(zhì)量（久久米均提提出）就就是工作作質(zhì)量的的最好說說明。4、科學學多樣的的管理方方法：（（1）5W1H；（2）QC小組，，質(zhì)量月月；（3）各種種統(tǒng)計方方法。1/17/202011質(zhì)量控制制與質(zhì)量量保證質(zhì)量控制制（QC）定義：：質(zhì)量管理理的一部部分，致致力于滿滿足質(zhì)量量要求。。－ISO9000::2000質(zhì)量控制制的目標標就是確確保產(chǎn)品品的質(zhì)量量能滿足足顧客、、法律法規(guī)等方方面所提提出的質(zhì)質(zhì)量要求求（如適適用性、、可靠性性、安全性等））。1/17/202012質(zhì)量控制制與質(zhì)量量保證質(zhì)量控制制職責（（GMP）：制定和修修訂物料料、中間間產(chǎn)品和和成品的的內(nèi)控標標準和檢檢驗操作作規(guī)程，，制定取取樣和留留樣制度度制定檢驗驗用設(shè)備備、儀器器、試劑劑、試液液、標準準品（或或?qū)φ掌菲罚?、滴滴定液、、培養(yǎng)基基、實驗驗動物等等管理辦辦法對物料、、中間產(chǎn)產(chǎn)品和成成品進行行取樣、、檢驗、、留樣，，并出具具檢驗報報告檢測潔凈凈區(qū)塵粒粒數(shù)和微微生物數(shù)數(shù)評價原料料、中間間產(chǎn)品和和成品的的質(zhì)量穩(wěn)穩(wěn)定性，，為確定定藥物貯貯存期//藥品有有效期提提供數(shù)據(jù)據(jù)1/17/202013質(zhì)量控制制與質(zhì)量量保證質(zhì)量保證證（QA）定義：：質(zhì)量管理理的一部部分，致致力于提提高質(zhì)量量要求會會得到滿滿足的信信任。－ISO9000::2000隨著技術(shù)術(shù)的發(fā)展展，許多多產(chǎn)品的的質(zhì)量性性能已不不能僅僅僅通過檢檢驗來鑒鑒定。企企業(yè)必須須通過各各種質(zhì)量量活動，，對產(chǎn)品品設(shè)計、、生產(chǎn)等等各環(huán)節(jié)節(jié)進行管管理，使使客戶建建立信心心，相信信提供的的產(chǎn)品能能達到所所規(guī)定的的質(zhì)量要要求。1/17/202014質(zhì)量控制制與質(zhì)量量保證質(zhì)量保證證職責（（GMP）：文件管理理決定物料料和中間間產(chǎn)品的的使用審核批生生產(chǎn)記錄錄，決定定成品的的釋放適合不合合格品處處理程序序?qū)徍?、校校對藥品品標簽、、說明書書藥品質(zhì)量量投訴處處理供應(yīng)商質(zhì)質(zhì)量審計計組織企業(yè)業(yè)內(nèi)部質(zhì)質(zhì)量體系系自檢1/17/202015目前，質(zhì)質(zhì)量管理理中廣泛泛使用各各種方法法，統(tǒng)計計方法是是重要的的組成部部分。常常用的質(zhì)質(zhì)量管理理方法有有所謂的的老七種種工具，，具體包包括因果果圖、排排列圖、、直方圖圖、控制制圖、散散布圖、、分層圖圖、調(diào)查查表；還還有新七七種工具具，具體體包括：：關(guān)聯(lián)圖圖法、KJ法、、系統(tǒng)圖圖法、矩矩陣圖法法、矩陣陣數(shù)據(jù)分分析法、、PDPC法、、矢線圖圖法。質(zhì)量管理理方法1/17/202016質(zhì)量管理理方法除了以上上方法外外，還有有很多方方法，尤尤其是一一些新方方法近年年來得到到了廣泛泛的關(guān)注注，具體體包括：：質(zhì)量功功能展開開(QFD)、、田口方方法、故故障模式式和影響響分析((FMEA)、、頭腦風風暴法((Brainstorming)、、六西格格瑪法((6σ))、水平平對比法法(Benchmarking)、、業(yè)務(wù)流流程再造造(BPR)等等。還有對分分法；0.681法；；t檢驗驗；F檢檢驗；正正交試驗驗等。日本的5S(6S)管管理：“我們沒沒有第二二次機會會再建立立第一印印象”1/17/202017質(zhì)量管理理方法過程控制制圖1/17/202018質(zhì)量管理理方法過程控制制圖判斷工序序異常的的規(guī)則點子落在在控制線線之外連續(xù)有7個點落在在中心線線一側(cè)有7個點子連連續(xù)上升升或下降降雖然點子子都在控控制界限限內(nèi)，但但其排列列有某種種周期性性的規(guī)律律1/17/202019質(zhì)量管理理方法因果圖在實際生生產(chǎn)中，，為了解解決質(zhì)量量問題，，需對影影響工作作結(jié)果的的各種原原因進行行分析，，用箭頭頭表示其其因果關(guān)關(guān)系而作作成的魚魚刺狀的的圖，稱稱為“因因果圖””，又稱稱“魚刺刺圖”。。1/17/202020沖頭防護護圈漏油油動力中斷斷將剔除品品放回產(chǎn)品品中未執(zhí)行SOP公司政策策變化空氣粉塵塵清潔PVC受受污染供戶或工工藝變更更操作方法法變更影響質(zhì)量量的因素素？？？？機器物料人員環(huán)境方法其他1/17/202021質(zhì)量管理理方法PDCA循環(huán)（（戴明環(huán)環(huán)）P(Plan)––計劃劃分析現(xiàn)狀狀PD原因分析析確定主要要問題AC制定改進進計劃D(Do)--實實施嚴格按計計劃執(zhí)行行1/17/202022質(zhì)量管理理方法PDCA循環(huán)C(Check)––檢檢查檢查執(zhí)行行情況是是否達到到預(yù)期目目標A(Action))--處理理總結(jié)確認認，將改改進的方方法形成成新的標標準程序序批準執(zhí)執(zhí)行遺留問題題轉(zhuǎn)入下下一個PDCA循環(huán)每循環(huán)一一次質(zhì)量量管理就就提高一一步，反反復(fù)循環(huán)環(huán)，螺旋旋上升，，持續(xù)改改進，永永無止境境1/17/202023質(zhì)量管理理方法1/17/202024質(zhì)量管理理方法1/17/202025質(zhì)量管理理體系((QMS)的持持續(xù)改進進顧客要求

顧客滿意管理職責責資源管理測量/分析/改進產(chǎn)品實現(xiàn)產(chǎn)品輸入輸出

增值活動

信息流1/17/202026ＴＱＭ工工作開展展1：標準準化工作作標準化工工作是質(zhì)質(zhì)量管理理的基礎(chǔ)礎(chǔ)工作之之一，也也是企業(yè)業(yè)生產(chǎn)技技術(shù)管理理質(zhì)量管管理的依依據(jù)。狹義的標標準化是是指技術(shù)術(shù)標準本本身，而而廣義的的標準化化則包括括技術(shù)標標準；管管理標準準；工作作標準。。企業(yè)標準準是法定定體系中中的一個個重要組組成部分分，企業(yè)業(yè)標準既既是法定定標準的的基礎(chǔ)，，又是法法定標準準的補充充，企業(yè)業(yè)所有產(chǎn)產(chǎn)品都要要制訂高高于法定定標準的的內(nèi)控標標準，并并定期進進行修改改。1/17/202027ＴＱＭ工工作開展展2：計量量工作計量工作作是統(tǒng)一一國家計計量制度度和統(tǒng)一一量值的的科學技技術(shù)工作作，它同同生產(chǎn)、、建設(shè)、、科研、、國防和和人民生生活各方方面都有有密切的的關(guān)系，，計量工工作是一一項重要要的基礎(chǔ)礎(chǔ)工作，，沒有計計量工作作，量值值不能統(tǒng)統(tǒng)一，產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量就無法法保證，，勞動生生產(chǎn)率就就無法提提高，各各項經(jīng)濟濟指標就就無法核核算，專專業(yè)化協(xié)協(xié)作生產(chǎn)產(chǎn)就無法法完成。。國家規(guī)定定的檢定定方式：：入庫檢定定；入室檢定定；周期檢定定；返還檢定定；1/17/202028ＴＱＭ工工作開展展3：質(zhì)量量情報工工作認識來源源實踐，，搞好質(zhì)質(zhì)量管理理工作，，掌握質(zhì)質(zhì)量運動動發(fā)展規(guī)規(guī)律，必必須深入入實踐，，認真調(diào)調(diào)查研究究，取得得第一性性資料，，這就要要求抓好好質(zhì)量情情報工作作。⑴質(zhì)量情情報來源源a:生產(chǎn)產(chǎn)過程中中收集質(zhì)質(zhì)量情報報b:使用用過程中中收集質(zhì)質(zhì)量情報報c:留樣樣觀察工工作d:收集集國內(nèi)外外同類產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)質(zhì)量情報報1/17/202029ＴＱＭ工工作開展展⑵對質(zhì)量量情報的的要求a:準確確性：它它是質(zhì)量量情報工工作的生生命，如如情報不不準，就就會給質(zhì)質(zhì)量管理理帶來極極大影響響；b:及時時性：由由于影響響產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量各方方面的因因素是不不斷發(fā)展展變化的的，只有有及時如如實反映映出來，，便于及及時采取取措施；；c:系統(tǒng)統(tǒng)性：質(zhì)質(zhì)量情報報工作必必須做到到全面系系統(tǒng)，才才能使我我們切實實掌握產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量運動發(fā)發(fā)展的規(guī)規(guī)律，積積極進行行預(yù)防；；d:質(zhì)量量情報的的管理：：應(yīng)做好好情報的的收集、、整理、、分類、、歸納，，并要建建立檔案案，實行行科學管管理。1/17/202030ＴＱＭ工工作開展展4：質(zhì)量量責任制制建立健全全質(zhì)量責責任制是是保證生生產(chǎn)、保保證產(chǎn)品品質(zhì)量的的重要手手段。要要對企業(yè)業(yè)的每個個人都明明確地規(guī)規(guī)定他在在質(zhì)量工工作上的的具體任任務(wù)、責責任和權(quán)權(quán)力，以以便做到到質(zhì)量工工作事事事有人管管；人人人有專責責；辦事事有標準準工作有有檢查。。5：質(zhì)量量教育工工作質(zhì)量教育育工作是是質(zhì)量管管理工作作又一項項基礎(chǔ)工工作，它它一般包包括兩個個方面的的內(nèi)容：：一是技技術(shù)培訓訓；另一一是理論論培訓。。1/17/202031GMP與與ISO9000的比比較相同點其目的都都是保證證產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量,確確保產(chǎn)品品質(zhì)量達達到一定定要求，，兩者的的指導思思想是完完全一致致的；都都是通過過對產(chǎn)品品質(zhì)量的的影響因因素實施施控制來來達到確確保產(chǎn)品品質(zhì)量的的目的;;都強調(diào)調(diào)從事后后把關(guān)變變?yōu)轭A(yù)防防為主,,實施工工序控制制,變管管結(jié)果為為管因素素;都是是對生產(chǎn)產(chǎn)和質(zhì)量量管理的的基本要要求,而而且標準準是隨著著科學技技術(shù)和生生產(chǎn)的發(fā)發(fā)展而不不斷發(fā)展展和完善善的。1/17/202032GMP與與ISO9000的比比較不同點性質(zhì)不同同。絕大大多數(shù)國國家和地地區(qū)的GMP具具有法律律效力，，而ISO9000則則是推薦薦性技術(shù)術(shù)標準。。使用范圍圍不同。。ISO9000使用用于各行行各業(yè)，，而GMP只適適用于藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)。。側(cè)重點不不同。ISO9000系統(tǒng)性性思維管管理較強強，而GMP則則具有較較強的針針對性和和可操作作性（專專用性標標準）。。1/17/202033GMP與與TQMＧＭＰ的的中心內(nèi)內(nèi)容－－－藥品質(zhì)質(zhì)量第一一?。。?！實現(xiàn)這一一目的，，要求達達到：（1）廠廠房、環(huán)環(huán)境潔凈凈化（2）質(zhì)量量管理嚴嚴格化（3）制制藥設(shè)備備現(xiàn)代化化（4）生產(chǎn)產(chǎn)操作程程序化（5）各各種管理理標準化化（6）人員員培訓制制度化（7）驗驗證工作作科學化化（8）衛(wèi)生生工作經(jīng)經(jīng)?；?/17/202034GMP與與TQMGMP是是全面質(zhì)質(zhì)量管理理（TQＭ）在在藥品生生產(chǎn)中的的具體化化。TQＭ是一一切用數(shù)數(shù)據(jù)說話話，貴在在一個““全“字字，GMP則是是要一切切有據(jù)可可查，貴貴在一個個“嚴””字。因因此可以以說，TQＭ是是GMP的指導導思想，，GMP是TQＭ的實實施方案案。TQＭ強強調(diào)顧客客滿意，，是一種種不斷前前進，積積極的進進攻型質(zhì)質(zhì)量管理理，而藥藥品是一一種特殊殊的產(chǎn)品品，它的的顧客不不能自己己決定如如何才能能滿意，，必須按按照既定定的標準準生產(chǎn)，，它是一一種預(yù)防防出錯的的防守型型的質(zhì)量量管理1/17/202035ＱＡ與ＱＱＣQA（qualityassurance））—其主主要工作作是文件件制訂、、審查、、監(jiān)督和和成品審審核簽發(fā)發(fā)、原輔輔料包材材取樣驗驗收、供供應(yīng)商審審計、自自檢、驗驗證、現(xiàn)現(xiàn)場監(jiān)管管、偏差差處理、、ＱＭＳＳ監(jiān)控。。文件執(zhí)執(zhí)行中的的“警察察”，部部門間溝溝通的““橋梁””QC（qualitycontral））—利利用微生生物、物物理學和和化學鑒鑒定等方方面，對對質(zhì)量進進行控制制。質(zhì)量量“衛(wèi)士士”1/17/202036藥品質(zhì)量量控制藥品質(zhì)量量控制的的責任主主體：藥品生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)、、經(jīng)營企企業(yè)是藥藥品質(zhì)量量控制的的責任主主體：1、生產(chǎn)企企業(yè)應(yīng)提提供科學學、規(guī)范范、可行行的生產(chǎn)工藝、、質(zhì)量標標準和說說明書。。2、各環(huán)節(jié)節(jié)嚴格執(zhí)執(zhí)行相應(yīng)應(yīng)規(guī)范。。藥品監(jiān)督督管理部部門依法法監(jiān)督各各責任主主體落實實其責任任。1/17/202037藥品質(zhì)量量控制藥品質(zhì)量量控制的的要素：：1、如何確確保生產(chǎn)產(chǎn)企業(yè)提提供的生生產(chǎn)工藝藝、質(zhì)量量標準和和說明書書的科學學性、規(guī)規(guī)范性和和可行性性－－事事前控制制。2、如何保保證規(guī)范范的落實實－－監(jiān)監(jiān)督管理理－－事事后控制制。1/17/202038藥品質(zhì)量量控制藥品質(zhì)量量控制研研究的內(nèi)內(nèi)容（以化學學藥為例例）原料藥的的制備工工藝研究究原料藥的的結(jié)構(gòu)確確證的研研究劑型的選選擇和處處方工藝藝的研究究質(zhì)量控制制的方法法學研究究穩(wěn)定性研研究包材的選選擇研究究質(zhì)量標準準的建立立與修訂訂1/17/202039藥品質(zhì)量量控制原料藥制制備工藝藝的研究究－－－－－是藥物物研發(fā)的的基礎(chǔ)為藥物研研發(fā)過程程中藥理理毒理研研究、制制劑研究究、臨床床研究等等提供合合格的原原料藥。。為質(zhì)量研研究提供供詳細的的信息支支持。提供符合合工業(yè)化化生產(chǎn)的的制備工工藝。1/17/202040藥品質(zhì)量量控制原料藥制制備工藝藝的研究究主要內(nèi)容容：(1)確定目標標化合物物(2)設(shè)計合成成路線(3)制備目標標化合物物(4)結(jié)構(gòu)確證證(5)工藝優(yōu)化化(6)中試放大大研究、、工業(yè)化化生產(chǎn)1/17/202041藥品質(zhì)量量控制原料藥制制備工藝藝的研究究核心內(nèi)容容和要求求主要有有：（1）工藝路路線的選選擇（2）起始原原料、試試劑、有有機溶劑劑的要求求（3）中間體體質(zhì)量控控制的研研究（4）工藝的的優(yōu)化與與放大（5）工藝數(shù)數(shù)據(jù)的積積累和分分析（6）雜質(zhì)分分析（7）產(chǎn)品的的精制（8）工藝的的綜合分分析（9）“三廢廢”處理理方案1/17/202042藥品質(zhì)量量控制原料藥制制備工藝藝的研究究評價要素素：確定的目目標化合合物工藝選擇擇的依據(jù)據(jù)不同規(guī)模模的真實實與完整整的制備備工藝中間體的的質(zhì)量控控制有機溶劑劑的使用用情況關(guān)鍵原料料和試劑劑的來源源及標準準可能的有有機和無無機雜質(zhì)質(zhì)真實完整整系統(tǒng)的的數(shù)據(jù)積積累1/17/202043藥品質(zhì)量量控制質(zhì)量控制制的方法法學研究究目的：制訂質(zhì)量量標準指導生產(chǎn)產(chǎn)工藝的的完善研究內(nèi)容容：與質(zhì)量標標準相關(guān)關(guān)的理化化性質(zhì)研研究鑒別研究究檢查研究究含量（效效價）測測定研究究1/17/202044藥品質(zhì)量量控制質(zhì)量控制制的方法法學研究究要求：研究內(nèi)容容的全面面性（充充分考慮慮藥物的的化學特特征、劑劑型特征征、工藝藝過程、、標準要要素等））方法學研研究的科科學性與與可行性性（1）充分體體現(xiàn)方法法學研究究的規(guī)范范化過程程，包括括方法的的選擇、、方法的的驗證、、數(shù)據(jù)的的積累。。（2）充分體體現(xiàn)方法法學研究究的階段段性與系系統(tǒng)性的的統(tǒng)一。。1/17/202045藥品質(zhì)量量控制質(zhì)量標準準的建立立和修訂訂－－研制制質(zhì)量標標準的三三要素：：真?zhèn)?、、純度、、品質(zhì)。。質(zhì)量標準準的建立立和修訂訂是在質(zhì)質(zhì)量控制制方法學學研究的的基礎(chǔ)上上，充分分考慮藥藥品安全全有效性性的要求求，以及及生產(chǎn)、、流通和和使用環(huán)環(huán)節(jié)的影影響，確確定控制制藥品質(zhì)質(zhì)量的項項目和限限度，制制定出合合理、可可行，并并能反映映藥品特特征的質(zhì)質(zhì)量標準準。隨著藥物物研發(fā)進進程的深深入，方方法學研研究的完完善和技技術(shù)發(fā)展展的要求求，須對對藥品的的質(zhì)量標標準進行行修訂。。1/17/202046藥品質(zhì)量量控制質(zhì)量標準準的建立立和修訂訂評價要素素：項目設(shè)定定的針對對性和全全面性檢測方法法的科學學和可行行性限度確定定的依據(jù)據(jù)及合理理性質(zhì)量標準準的格式式和用語語起草說明明的規(guī)范范性等1/17/202047驗證◆藥品生產(chǎn)產(chǎn)驗證的的內(nèi)容應(yīng)包括廠廠房、設(shè)設(shè)施驗證證、水系系統(tǒng)驗證證、生產(chǎn)產(chǎn)工藝驗驗證、設(shè)設(shè)備驗證證、清潔潔方法驗驗證等。?！趄炞C文件件內(nèi)容驗證方案案、驗證證報告、、驗證記記錄及驗驗證結(jié)果果?！糁扑幵O(shè)備備驗證確確認的內(nèi)內(nèi)容（1）予予確認；；（2））安裝確確認；（（3）運運行確認認；（4）性能能確認。。在完成成以上確確認程序序后，由由廠GMP認證證委員會會簽發(fā)準準予使用用的證書書?！粼衮炞C指一項工工藝、一一個系統(tǒng)統(tǒng)、一臺臺設(shè)備或或材料、、經(jīng)過驗驗證合格格后，準準予使用用，在使使用一個個階段后后進行的的再次驗驗證。其其目的在在于證實實已驗證證狀態(tài)未未發(fā)生變變化。對對關(guān)健工工序，往往往需要要定期再再驗證。。1/17/202048驗證◆廠房設(shè)施施驗證內(nèi)內(nèi)容（1）溫溫度；（（2）相相對濕度度；（3）換氣氣次數(shù)；；（4））過濾器器等級；；（5））照度；；（6））噪聲；；（7））不同潔潔凈級別別區(qū)域的的壓力差差；（8）塵埃埃粒子數(shù)數(shù)；（9）微生生物數(shù)等等?！羯a(chǎn)工藝藝驗證在水系統(tǒng)統(tǒng)、HVAC系系統(tǒng)、設(shè)設(shè)備、檢檢驗儀器器、計量量器具驗驗證之后后進行。。目的是是對有可可能影響響產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量的關(guān)關(guān)鍵工序序進行驗驗證以證證明在規(guī)規(guī)定的工工藝條件件下，能能如終如如生產(chǎn)出出合格產(chǎn)產(chǎn)品。（（1））驗證各各關(guān)鍵工工序工藝藝條件的的可控性性；（（2）物物料收率率與消耗耗的穩(wěn)定定性；（（3））中間產(chǎn)產(chǎn)品或成成品的性性能的符符合必性性。1/17/202049自檢為了保證證企業(yè)ＱＱＭＳ的的有效性性，使藥藥品生產(chǎn)產(chǎn)全過程程能得到到始終如如一的控控制，在在GMP實施過過程中，，每隔一一個周期期，組織織專人對對本企業(yè)業(yè)GMP實施情情況，作作一次全全面自查查，或?qū)ζ髽I(yè)的的重大質(zhì)質(zhì)量問題題列出來來，進行行整改，，隨后進進行抽查查或隨訪訪，并記記錄其結(jié)結(jié)果。在在下一個個周期自自查時，，先檢查查上一次次查出的的問題是是否已經(jīng)經(jīng)整改，，整改中中有什么么問題，，同時將將本次查查出的問問題一并并列出來來作為再再次整改改內(nèi)容。。每次自自查結(jié)果果和整改改方案，，均要作作詳細記記錄。1/17/202050產(chǎn)品質(zhì)量量穩(wěn)定性性考察對象：經(jīng)經(jīng)正式批批準生產(chǎn)產(chǎn)的成品品由經(jīng)授權(quán)權(quán)的人員員擔任此此項工作作穩(wěn)定性試試驗方案案：規(guī)格格、標準準、檢驗驗方法、、檢驗周周期、考考察批次次、每批批數(shù)量、、考察頻頻次與時時限，成成品質(zhì)量量標準，，取樣方方法與數(shù)數(shù)量，考考察項目目、考察察方式等等。方案案經(jīng)批準準后執(zhí)行行。考察方式式：①①影響因因素試驗驗②加加速試驗驗③室室溫留樣樣考察1/17/202051產(chǎn)品質(zhì)量量穩(wěn)定性性考察穩(wěn)定性考考察、記記錄與報報告①嚴格按按穩(wěn)定性性試驗方方案進行行試驗并并做好考考察記錄錄。②每年做做一次考考察小結(jié)結(jié)③總結(jié)：：試驗結(jié)結(jié)束后，，對試驗驗進行分分析（數(shù)數(shù)理統(tǒng)計計學處理理）、評評定、作作出結(jié)論論。④穩(wěn)定性性試驗報報告。⑤所有資資料歸檔檔保存。。1/17/202052產(chǎn)品質(zhì)量量檔案凡正式生生產(chǎn)的產(chǎn)產(chǎn)品（包包括試產(chǎn)產(chǎn)品種在在內(nèi)）都都應(yīng)建立立產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量檔案案，產(chǎn)品品質(zhì)量檔檔案主要要內(nèi)容：：產(chǎn)品概況況與特點點藥品的申申請和審審批文件件批準文號號及標準準依據(jù)物料質(zhì)量量標準工藝路線線和質(zhì)量量標準的的變革檢驗方法法的改進進質(zhì)量指標標完成情情況及與與國內(nèi)外外先進水水平和實實物質(zhì)量量水平對對比的差差距穩(wěn)定性考考察結(jié)果果和質(zhì)量量惡性循循環(huán)分析析報告重大質(zhì)量量事故、、返工退退貨收回回情況用戶意見見、用戶戶訪問記記錄提高質(zhì)量量的試驗驗總結(jié)、、創(chuàng)優(yōu)、、創(chuàng)名牌牌資料其他1/17/202053生產(chǎn)過程程監(jiān)控監(jiān)控主要要內(nèi)容a生產(chǎn)指指令與現(xiàn)現(xiàn)場生產(chǎn)產(chǎn)一致；；b物料料外觀、、標志、、放置；；c稱量量復(fù)核（（抽查））；d批批號管理理；e質(zhì)質(zhì)量監(jiān)控控點的檢檢查和文文件執(zhí)行行情況；；f物料料平衡；；g加工工時間控控制符合合工藝規(guī)規(guī)定；h生產(chǎn)衛(wèi)衛(wèi)生（個個人，環(huán)環(huán)境，設(shè)設(shè)備，工工房，工工藝衛(wèi)生生）；i計量器器具的校校正，核核對合格格證；j狀態(tài)標標記正確確；k水水質(zhì)監(jiān)控控（取樣樣點，時時間間隔隔）；l生產(chǎn)條條件（溫溫濕度、、靜壓差差，真空空度，壓壓縮空氣氣等）；；m重新新加工；；n偏差差分析；；o清場場檢查；；1/17/202054偏差處理理偏差處理理范圍－－－適用于生生產(chǎn)過程程中一切切偏差。。包括：：物料平衡衡超出收收率的合合格范圍圍生產(chǎn)過程程時間控控制超出出工藝規(guī)規(guī)定范圍圍生產(chǎn)過程程條件發(fā)發(fā)生偏移移、變化化生產(chǎn)過程程中設(shè)備備突然異異常，可可能影響響產(chǎn)品質(zhì)質(zhì)量產(chǎn)品質(zhì)量量（含量量、外觀觀、工序序加工））發(fā)生偏偏移跑料標簽實用用數(shù)、剩剩數(shù)、殘殘損數(shù)之之和與領(lǐng)領(lǐng)用數(shù)發(fā)發(fā)生差額額生產(chǎn)中一一切異常常1/17/202055偏差處理理偏差處理理原則－－－確認不影影響最終終產(chǎn)品的的質(zhì)量，，符合偏偏差允許許范圍之之內(nèi)。偏差處理理程序（１）凡凡發(fā)生偏偏差時，，必須由由發(fā)放人人填寫偏偏差通知知單，寫寫明品名名、批號號、規(guī)格格、批量量、工序序、偏差差內(nèi)容、、發(fā)生的的過程及及原因、、地點，，填表人人簽字、、日期。。將偏差差通知單單交給車車間管理理人員，，并通知知車間技技術(shù)主任任及質(zhì)監(jiān)監(jiān)員。（２）車車間主任任及車間間管理員員會同有有關(guān)人員員進行調(diào)調(diào)查，根根據(jù)調(diào)查查結(jié)果提提出處理理建議：：確認不影影響產(chǎn)品品最終質(zhì)質(zhì)量情況況下繼續(xù)續(xù)加工／／進行重重新加工工／采取取再回收收，或采采取補救救措施。。確認可能能影響產(chǎn)產(chǎn)品質(zhì)量量，應(yīng)報報廢或銷銷毀。（３）車車間技術(shù)術(shù)人員將將上述處處理建議議（必要要時應(yīng)驗驗證），，寫出書書面報告告，一式式兩份，，經(jīng)車間間文件主主任簽字字后附于于偏差通通知單之之后，報報質(zhì)管部部，經(jīng)該該部門負負責人審審核、批批準、簽簽字（必必要時需需經(jīng)廠技技術(shù)負責責人批準準、簽字字）一份份留質(zhì)管管部，一一份送回回車間。。（４）車車間按批批準的建建議組織織實施。。措施實實施過程程要在車車間技術(shù)