抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用

關(guān)于抗腫瘤藥物的合理應(yīng)用第1頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四概述惡性腫瘤是細(xì)胞增殖和分化控制失調(diào)的一類疾病腫瘤在人類三大死因中居第二位（心臟病、癌、突發(fā)事故）據(jù)世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，世界每年原發(fā)性腫瘤患者達(dá)590萬人之多，而每年死于腫瘤的約有430萬人目前尚無理想的防治辦法第2頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四治療新進(jìn)展生物治療細(xì)胞因子腫瘤疫苗基因治療

將目的基因、抑癌基因?qū)氚屑?xì)胞傳統(tǒng)治療方法化學(xué)治療

即藥物治療手術(shù)治療放射治療中藥治療概述治療策略第3頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四抗腫瘤藥物適應(yīng)證抗腫瘤藥：凡能直接或間接地抑制或殺滅腫瘤細(xì)胞，控

制腫瘤增長(zhǎng)的藥物適應(yīng)證

1、某些全身性腫瘤的首選治療方法，如白血病、惡性淋巴瘤等

2、多數(shù)常見腫瘤輔助或鞏固治療，如骨肉瘤、消化道癌、肺癌等

3、晚期腫瘤作為姑息治療，以減輕病人的痛苦，延長(zhǎng)壽命

4、某些腫瘤輔助應(yīng)用提高放射治療的療效，如視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤等

5、某些表淺腫瘤的試行局部治療，部分可以治愈，如皮膚癌等

此外，多種抗腫瘤藥還具有免疫抑制作用，可用于治療某些自體免疫性疾病，有暫時(shí)緩解癥狀的效果，又可用于防止器官移植的排斥反應(yīng)

第4頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)作用的生化機(jī)制根據(jù)藥物作用于細(xì)胞代謝過程中不同位點(diǎn)作用的細(xì)胞周期根據(jù)藥物作用于細(xì)胞的不同周期或時(shí)相根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的特征和不同來源種屬化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源第5頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源烷化劑

氮介類、甲烷磺酸酯類等抗代謝藥葉酸、嘧啶、嘌呤類似物等抗腫瘤抗生素蒽環(huán)類抗生素、絲裂酶素、放線菌素類等抗腫瘤植物藥長(zhǎng)春堿類、喜樹堿類等激素腎上腺皮質(zhì)激素、雄激素等激素及拮抗藥雜類鉑類配合物和酶等第6頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)作用的生化機(jī)制根據(jù)藥物作用于細(xì)胞代謝過程中不同位點(diǎn)根據(jù)藥物作用于細(xì)胞的不同周期或時(shí)相根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的特征和不同來源種屬化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源作用的細(xì)胞周期第7頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四腫瘤的細(xì)胞生物學(xué)

腫瘤細(xì)胞的共同特點(diǎn)：與細(xì)胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，而與細(xì)胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為不受機(jī)體約束的無限增殖狀態(tài)從細(xì)胞生物學(xué)角度看，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖或者導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡的藥物均可發(fā)揮抗腫瘤作用第8頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四腫瘤細(xì)胞增殖周期無增殖力CS

期G1

期G2

期M

期死亡增殖細(xì)胞群

非增殖細(xì)胞群G0期C使腫瘤增殖對(duì)藥物敏感

對(duì)藥物不敏感腫瘤復(fù)發(fā)根源細(xì)胞增殖周期

DNA合成前期

G1

有絲分裂期

M

DNA合成后期

G2DNA合成期

S

腫瘤細(xì)胞群包括增殖細(xì)胞群和非增殖細(xì)胞群非增殖細(xì)胞群包括無增殖能力細(xì)胞群和靜止細(xì)胞群（G0期）第9頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四抗腫瘤藥物與細(xì)胞生物學(xué)關(guān)系周期非特異性藥物：能殺滅增殖細(xì)胞群中各期細(xì)胞，甚至包括G0期細(xì)胞。與DNA發(fā)生共價(jià)或非共價(jià)結(jié)合，阻礙其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄功能的藥物

特點(diǎn)：劑量依賴性周期特異性藥物：僅對(duì)增殖周期中的某一期有較強(qiáng)的作用，G0期細(xì)胞不敏感

特點(diǎn)：給藥時(shí)機(jī)依賴性第10頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四無增殖力CS

期G1

期G2

期M

期周期非特異性藥烷化劑抗癌抗生素鉑類抗代謝藥長(zhǎng)春堿類死亡增殖細(xì)胞群非增殖細(xì)胞群G0期C使腫瘤增殖，對(duì)藥物敏感對(duì)藥物不敏感，腫瘤復(fù)發(fā)根源周期特異性藥紫杉醇第11頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四抗腫瘤藥物三種分類依據(jù)根據(jù)藥物作用于細(xì)胞代謝過程中不同位點(diǎn)作用的細(xì)胞周期根據(jù)藥物作用于細(xì)胞的不同周期或時(shí)相根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)的特征和不同來源種屬化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源作用的生化機(jī)制第12頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四抗腫瘤藥物生化機(jī)制影響激素平衡，抑制某些激素依賴性腫瘤干擾蛋白質(zhì)合成與功能直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成（DNA嵌入劑）在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的生物合成（抗代謝藥）第13頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四抗葉酸藥：二氫葉酸還原霉抑制劑，甲氨蝶呤甾體激素藥：雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素抗嘧啶藥：氟尿嘧啶核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié)博萊霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長(zhǎng)春花生物堿類等抗嘌呤藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤噴司他丁嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等第14頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四干擾核酸生物合成的藥物抗葉酸藥：二氫葉酸還原霉抑制劑，甲氨蝶呤抗嘧啶藥：氟尿嘧啶核苷酸還原酶抑制劑如羥基脲DNA多聚酶抑制劑如阿糖胞苷抗嘌呤藥：巰嘌呤、硫鳥嘌呤噴司他丁第15頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四CompanyLogo干擾核酸生物合成的藥物本類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)大多與細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖所必需的代謝物質(zhì)如葉酸、嘌呤堿、嘧啶堿等相似的化學(xué)物質(zhì)，它們能競(jìng)爭(zhēng)與酶的結(jié)合，從而以偽代謝物質(zhì)的形式干擾核酸嘌呤、嘧啶和它們前體的重要酶的反應(yīng)它們也可以與核酸結(jié)合，取代相應(yīng)的正常核苷酸，從而干擾DNA的正常生物合成，阻止瘤細(xì)胞的分裂繁殖，因此又叫抗代謝藥物這類藥物一般為周期特異性藥物，主要作用于DNA合成期（S期）第16頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四CompanyLogo干擾核酸生物合成的藥物二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤（MTX）嘧啶核苷酸合成抑制劑：氟尿嘧啶（5-FU）DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲（羥尿）嘌呤核苷酸互變抑制藥：巰嘌呤（6-MP）第17頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物.破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物，烷化劑、絲裂霉素、順鉑、丙卡巴肼等可與DNA交叉聯(lián)結(jié)博萊霉素靠產(chǎn)生自由基破壞DNA結(jié)構(gòu)第18頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（一）烷化劑分類：氮芥類、乙烯亞胺類、烷基磺酸類、亞硝基脲類、三氮烯類化學(xué)活性高，可產(chǎn)生帶正電的碳離子中間體，很快與細(xì)胞中許多具有親核作用物質(zhì)形成共價(jià)鍵，即可使細(xì)胞中核酸、蛋白質(zhì)、酶上的氨基、羥基、巰基以及嘌呤基等烷基化分裂增殖快的腫瘤細(xì)胞首先受抑制，表現(xiàn)為治療作用骨髓細(xì)胞和腸道上皮細(xì)胞增殖亦快，亦易受抑制，表現(xiàn)為毒性細(xì)胞周期非特異性藥物，能殺傷休息中和分裂中的細(xì)胞，但大多數(shù)藥物對(duì)增殖細(xì)胞的活性更強(qiáng)第19頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（二）破壞DNA的抗生素：絲裂霉素、平陽霉素絲裂霉素抑制DNA合成，可引起DNA單鏈斷裂和染色體斷裂；平陽霉素抑制DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成對(duì)細(xì)菌有抗菌作用細(xì)胞周期非特異性藥物第20頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（三）與DNA共價(jià)結(jié)合的金屬化合物：順鉑、卡鉑在體內(nèi)可被水解，形成活潑的帶正電的水化分子與鳥嘌呤的7位上的N結(jié)合，引起DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，從而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致DNA斷裂和誤碼，抑制細(xì)胞有絲分裂，作用較強(qiáng)而持久，抗癌譜較廣細(xì)胞周期性非特異性藥物第21頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物（四）拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑：喜樹堿類作用于DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I，干擾DNA結(jié)構(gòu)與功能細(xì)胞周期性非特異性藥物第22頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四嵌入DNA干擾核酸轉(zhuǎn)錄的藥物嵌入DNA中干擾轉(zhuǎn)錄DNA的藥物，如放線菌素類、柔紅霉素、阿霉素等第23頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四嵌入DNA干擾核酸轉(zhuǎn)錄的藥物代表藥物：放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、表柔比星能以其分子結(jié)構(gòu)中的平面部分,嵌入到DNA的雙鏈中形成穩(wěn)定復(fù)合物,影響DNA的功能,阻止DNA復(fù)制和RNA的轉(zhuǎn)錄,抑制腫瘤細(xì)胞的分裂繁殖有免疫抑制和抗菌作用細(xì)胞周期非特異性藥物,對(duì)Ｓ期及Ｍ期作用最強(qiáng)第24頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四干擾蛋白質(zhì)合成的藥物影響蛋白質(zhì)合成的藥物，如門冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙堿、長(zhǎng)春花生物堿類等第25頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（一）影響氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)：L-門冬酰胺酶能催化門冬酰胺分解，使腫瘤細(xì)胞缺乏門冬酰胺供應(yīng)，從而干擾蛋白質(zhì)合成，抑制細(xì)胞生長(zhǎng)第26頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（二）干擾微管蛋白形成：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、長(zhǎng)春地辛、依托泊苷、替尼泊苷通過與微管蛋白結(jié)合，阻止微管裝配，影響紡錘絲形成，從而阻斷有絲分裂，使細(xì)胞分裂停止細(xì)胞周期特異性藥物長(zhǎng)春新堿和長(zhǎng)春地辛可使細(xì)胞分裂停止于M期紫杉醇可使細(xì)胞分裂停止于M期和G2晚期

依托泊苷和替尼泊苷可使細(xì)胞分裂停止于S期和G2期第27頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四干擾蛋白質(zhì)合成的藥物（三）干擾核糖體功能：三尖杉酯堿、高三尖杉酯堿抑制蛋白質(zhì)合成的起始階段，并使核蛋白體分解，釋出新生肽鏈，抑制有絲分裂，但對(duì)mRNA或tRNA與核蛋白體的結(jié)合并無抑制作用周期非特異性藥物第28頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四影響激素功能的藥物甾體激素藥：雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素第29頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四影響激素功能的藥物糖皮質(zhì)激素類：有抑制淋巴組織的作用，如潑尼松和潑尼松龍雌激素類：通過減少雄激素分泌和直接對(duì)抗雄激素產(chǎn)生抗惡性腫瘤作用，常用藥物為己烯雌酚雄激素類：減少雌激素的分泌和對(duì)抗雌激素發(fā)揮抗癌作用，如二甲基睪丸酮、丙酸睪丸酮和氟羥甲酮他莫昔芬：抗雌激素藥物，抑制雌激素受體功能氨魯米特：特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に氐?0頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四抗腫瘤藥物兩大障礙選擇性不強(qiáng),毒性大1、骨骼抑制；2、消化道反應(yīng)；3、口腔粘膜反應(yīng)；4、脫發(fā)；

5、神經(jīng)系統(tǒng)毒性癥狀；6、出血性膀胱炎；7、影響心肌

此外，多數(shù)抗腫瘤藥物均對(duì)機(jī)體免疫功能有一定影響；有的對(duì)腎上腺皮質(zhì)機(jī)能有抑制耐藥性耐藥性產(chǎn)生的原因十分復(fù)雜，不同藥物其耐藥機(jī)制不同，同一種藥物存在著多種耐藥機(jī)制。腫瘤細(xì)胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變均可導(dǎo)致耐藥性瘤株的出現(xiàn)，分裂次數(shù)愈多，耐藥瘤株出現(xiàn)的機(jī)會(huì)愈大第31頁，共38頁，2022年，5月20日，22點(diǎn)6分，星期四抗腫瘤藥物的近期毒性

共有的毒性反應(yīng)：出現(xiàn)較早，多發(fā)生在增殖迅速組織骨髓抑制：除外激素類，博來霉素，門冬酰胺酶消化道反應(yīng)：惡心、嘔吐

特有的毒性反應(yīng)：出現(xiàn)較晚，發(fā)生在長(zhǎng)期大量用藥后，累及重要臟器心臟毒性：柔紅霉素、多柔比星、三尖杉酯堿呼吸系統(tǒng)毒性：博來霉素、白消安、CTX肝臟毒性：MTX、羥基脲、CTX、鬼臼毒素類腎和膀胱毒性：CTX、順鉑神經(jīng)毒性：長(zhǎng)春新堿、紫杉醇、門冬酰胺酶過敏反應(yīng)：博來霉素、門冬酰胺酶、紫杉醇第